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M01A. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS NO ESTEROÍDICOS

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M01A. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS NO ESTEROÍDICOS

l grupo de los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) ofrece una gama muy extensa de productos equiparables en eficacia y en incidencia de efectos adversos*, y con grandes diferencias en la respuesta individual incluso en- tre miembros de una misma familia química. Se han hecho varios intentos infructuosos de correlacionar ensayos clínicos con vistas a ordenar los AINE según su eficacia terapéutica. Tampoco son satisfactorias las clasificaciones orientadas a ordenarlos según la incidencia de efectos adversos: las diferencias existentes pueden fácilmente deberse a la metodología empleada en la detección, y en cualquier caso no hay valores fiables para medicamentos muy antiguos, muy modernos o poco usados.

Durante muchos años, el uso de antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) de forma generalizada ha provocado mul- titud de problemas relacionados con su administración, sobre todo en lo referente a reacciones adversas de tipo gastroin- testinal. La introducción de un nuevo grupo de antiinflamatorios como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa- 2 (COX-2), ofreció en su momento una esperanzadora perspectiva en este campo de la farmacoterapéutica.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 o coxib constituyen un tipo de AINE que tiene una alta selectividad por los receptores de esta isoforma del enzima, no inhibiendo la ciclooxigenasa-1 (COX-1) a dosis terapéuticas. Teóricamente, la ventaja de estos fármacos se propone a partir de su selectividad en el mecanismo de acción, ya que se presume que la acción antiinflamatoria de los AINE dependería fundamentalmente de la inhibición de la COX-2, mientras que sus efec- tos secundarios sobre la mucosa gastrointestinal estarían relacionados con la inhibición de la COX-1.

Como consecuencia, se plantea la hipótesis de que los fármacos que inhiban selectivamente la COX-2 podrían man- tener la eficacia antiinflamatoria sin presentar efectos secundarios gastrointestinales. Los primeros estudios clínicos de estos inhibidores selectivos de la COX-2 indicaron que la incidencia de úlceras gástricas era claramente inferior que con los antiinflamatorios convencionales, manteniendo la actividad de estos últimos. En este sentido, la eficacia en cuadros crónicos de osteoartritis o artritis reumatoide fue equiparable a la de naproxeno o diclofenaco.

SEGURIDAD DE LOS AINE

Los antiinflamatorios no esteroídicos son un grupo de medicamentos ampliamente utilizados en clínica cuya seguri- dad ha sido puesta en cuestión en ocasiones. Con el fin de delimitar adecuadamente el perfil óptimo de utilización de es- tos medicamentos, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en coordinación con la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), ha ido publicando una serie de notas de alerta sobre esta cuestión.

Seguridad de los COXIB

Desde su introducción se advertía por parte de los investigadores que se debía ser precavido en cuanto a la posible aparición de efectos adversos o demás complicaciones de los coxib, en especial en lo referente a la seguridad cardiovas- cular, para poder establecer su papel real en la terapéutica.

Los datos publicados en el caso de rofecoxib, han dado lugar a que la Agencia Española de Medicamentos y Produc- tos Sanitarios, a solicitud del laboratorio titular a fecha de 30 de septiembre de 2004, y en coordinación con el resto de agencias de la Unión Europea, procediera a suspender la comercialización de las especialidades farmacéuticas cuyo principio activo es rofecoxib. Esta decisión vino precipitada por los resultados de un ensayo clínico en el que se de- muestra que rofecoxib, en tratamientos prolongados, incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares graves (espe- cialmente infarto agudo de miocardio e ictus) en comparación con placebo.

Igualmente, durante 2004, aparecieron datos referentes a la seguridad de celecoxib, otro de los principios activos del grupo, lo que ha dado lugar a nuevas recomendaciones por parte de la AEMPS en las que se recuerda la necesidad de no sobrepasar las dosis de 400 mg/día, desaconsejando la utilización del fármacos en pacientes con algún tipo de riesgo cardiovascular.

Tras el proceso de revisión (arbitraje) abierto, la AEMPS ha ido dando una serie de recomendaciones sobre los dife- rentes fármacos del grupo. Así, se hicieron una serie de recomendaciones generales para todos ellos, que son las si- guientes:

- Se contraindica su uso en pacientes con isquemia cardiaca, que hayan presentado un accidente isquémico cere- bral, que tengan insuficiencia cardiaca tipo II-IV o enfermedad arterial periférica.

- Se deberá tener una especial precaución cuando el paciente presente algún factor de riesgo cardiovascular co- mo hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, o bien, son fumadores. Así mismo, se deberá tener precaución en pacientes con enfermedad arterial periférica.

- Se recomienda la utilización de las dosis más bajas posibles, dado que parece demostrado que los efectos ad- versos cardiovasculares aumentan con la dosis.

* Dado el gran número de antiinflamatorios comercializados y el alto ritmo de introducción de novedades, se ha convertido en habitual retirar o res-

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- Advertir sobre el riesgo de asociación con ácido acetilsalicílico, que puede incrementar el riesgo de úlcera gas- troduodenal y de sus complicaciones.

Además, etoricoxib, dado que presenta un mayor riesgo de hipertensión severa, está sujeto a unas medidas regula- doras específicas por las que se contraindica su utilización en pacientes hipertensos no controlados y siempre con una monitorización de la presión arterial durante el tratamiento para que, en caso de que se produzcan aumentos considerables, se considere su sustitución por otro tratamiento.

Posteriormente, se ha suspendido también la comercialización por parte del laboratorio fabricante del principio acti- vo valdecoxib (que no estaba comercializado en España), a instancias de la Agencia Europea del Medicamento.

Por tanto, el futuro de los COXIB es un tanto incierto y, sin duda, estamos ante un grupo de medicamentos en el que el potencial de efectos adversos va a limitar su potencial papel en la terapéutica.

Además a lo largo del año 2007 la AEMPS, a través de tres nuevas comunicaciones (referencias, 2007/02 de 7 de febrero de 2007, 2007/10 de 26 de junio de 2007 y 2007/12 de 20 de julio de 2007), ha dado a conocer las medidas específicas que se llevarán a cabo con Ketorolaco y Piroxicam tras la reevaluación del balance beneficio/riesgo de los AINE tal y como se indicó en la nota informativa de 27 de septiembre de 2006. Así las conclusiones y medidas adoptadas por la AEMPS son las siguientes

:

 KETOROLACO

- Existe evidencia de que el riesgo de desarrollar complicaciones graves de úlcera péptica (en particular, hemo- rragia digestiva alta) es consistentemente mayor con el uso de ketorolaco que con otros anti-inflamatorios no esteroideos, y que el incremento de riesgo puede ser especialmente importante cuando se utiliza fuera de las condiciones de uso actualmente autorizadas (práctica muy extendida en España). De todas formas, el balance beneficio-riesgo de ketorolaco se considera favorable siempre que se cumplan estrictamente las condiciones de uso autorizadas.

- Por ello la AEMPS ha decidido restringir la dispensación del ketorolaco al ámbito hospitalario, delimitando así su uso a sus indicaciones autorizadas.

Asimismo la duración máxima del tratamiento con ketorolaco inyectable no debe superar los 2 días. En el caso de pasarse posteriormente a tratamiento oral, la duración total del tratamiento con ketorolaco no podrá superar los 7 días.

En aquellos pacientes que hayan recibido ketorolaco por vía parenteral y se les pase a tratamiento oral, la dosis diaria total combinada de las dos presentaciones oral y parenteral, no superará los 90 mg en el adultos y los 60 mg en el anciano.

 PIROXICAM

- Debido a que el piroxicam presenta mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales y de reacciones cutá- neas graves respecto a otros antiinflamatorios esteroideos, la relación beneficio-riesgo sólo es favorable en condiciones de uso muy restringidos, así:

o No debe ser utilizado para el tratamiento de procesos inflamatorios o dolorosos agudos.

o Puede ser prescrito para el alivio sintomático de la artrosis, de la artritis reumatoide y de la espondilitis anquilosante.

o No será una opción de primera línea en la indicación de un antiinflamatorio no esteroideo, debiéndose basar su prescripción en una evaluación del riesgo global en cada paciente individual.

o La dosis máxima recomendada es de 20 mg/día

o Debido a que el piroxicam se ha asociado a un incremento del riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales, se debe considerar cuidadosamente la necesidad de su posible combinación con agentes gastroprotectores, especialmente en pacientes de edad avanzada.

o El tratamiento con piroxicam debe iniciarse por un médico con experiencia en la evaluación diagnósti- ca de las enfermedades reumáticas inflamatorias y degenerativas.

o Los medicamentos con piroxicam tendrán en España la categoría de DH (Diagnóstico Hospitalario), lo cual implicará que sólo podrá ser prescrito por especialistas en reumatología, medicina interna o geria- tría y que estará sometido a visado de inspección en el ámbito del Sistema Nacional de Salud.

Por su parte, en la nota informativa de octubre de 2012, la AEMPS publicó lo siguiente sobre seguridad cardiovas- cular de los AINE tradicionales: Conclusiones de la revisión de los últimos estudios publicados.

Tras la revisión de los últimos estudios publicados, el balance beneficio-riesgo de los AINE-t se mantiene favorable.

o Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas y durante el menor tiempo posible, teniendo en cuenta los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente.

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o La evidencia científica procedente de los estudios recientes, confirma las conclusiones establecidas en 2006, las cuales indicaban un ligero incremento de riesgo cardiovascular de tipo aterotrombótico para AINE-t, en particular cuando se utilizan a dosis elevadas durante periodos de tiempo prolongados(3,4).

o Para ibuprofeno y naproxeno, los datos recientemente publicados son acordes con la información que proporciona su ficha técnica.

o Para diclofenaco, se ha considerado que el Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia eu- ropeo (PRAC: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) debe evaluar toda la información dis- ponible sobre diclofenaco, procedente de datos publicados y no publicados, con objeto de valorar si son necesarias medidas reguladoras o de prevención de riesgos adicionales a las establecidas actual- mente.

Recomendaciones

• El balance beneficio/riesgo de los AINE continúa siendo positivo, siempre y cuando se utilicen en las con- diciones de uso autorizadas.

• Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido.

• La prescripción y selección de un AINE debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en sus fichas técnicas (disponibles en www.aemps.gob.es), y en función de los factores de riesgo cardiovascular y gas- trointestinal de cada paciente.

En términos reales, la selección de un antiinflamatorio depende fundamentalmente de la familiaridad del prescriptor con un determinado fármaco y sobre todo de la respuesta del paciente. Se estima que un 60% de los pacientes responderán al primer tratamiento con casi cualquier AINE. El resto puede requerir uno o varios cambios de medicación hasta en- contrar el adecuado. En general se recomienda un período de prueba de una semana si se pretende efecto analgésico y de tres si se busca acción antiinflamatoria. Muchos autores recomiendan seleccionar el siguiente fármaco de distinta familia química, pero probablemente no sea necesario.

Hay que tener presente también que los AINE no son la única alternativa en el tratamiento de las enfermedades reumáticas. Los analgésicos puros como el paracetamol tienen mejor tolerancia gastrointestinal y puede ser de utilidad en casos donde la sintomatología predominante es el dolor y no la inflamación, como es muchas veces el caso en os- teoartritis. Otro tanto puede decirse de indicaciones como la lumbalgia aguda, en la que la evidencia clínica encontrada indica que no parece haber diferencias significativas entre los AINE y el paracetamol, como tampoco parecen existir en- tre los diversos tipos de AINE.

Algunos datos preliminares sugieren que los AINE pueden prevenir el deterioro pulmonar en pacientes con enfer- medad pulmonar leve producida por fibrosis quística. Sin embargo, no es recomendable su uso indiscriminado en este tipo de pacientes.

NOTA DE LA AEMPS SOBRE INZITAN

La AEMPS, en nota publicada el 30 de noviembre de 2017, informa sobre la suspensión de comercialización del medicamento Inzitan desde el 30 de diciembre de 2017, fecha a partir de la cual no se podrá prescribir ni dispensar este medicamento, tras la recomendación del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de la AEMPS, y a solicitud del titular de la autorización de comercialización. La medida se ha tomado debido a que se ha ob- servado un incremento en el número de notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves de tipo alérgico (fun- damentalmente shock anafiláctico, angioedema y dificultad respiratoria) asociadas a su administración. Asimismo se ha concluido que la evidencia científica actual no apoya su uso para las indicaciones recogidas en la ficha técnica.

ANTIINFLAMATORIOS Y PRESIÓN ARTERIAL

El empleo de antiinflamatorios no esteroides y medicamentos antihipertensivos se incrementa notablemente con la edad (en un 26 y un 50%, respectivamente, entre los ancianos). Más del 10% de los ancianos toman al menos un antiin- flamatorio no esteroide y un antihipertensivo conjuntamente.

Hay estudios de tipo caso-control que han demostrado que los usuarios recientes de antiinflamatorios no esteroides tienen un riesgo un 70% mayor de iniciar un tratamiento antihipertensivo que los individuos que no los utilizan. Estu- dios epidemiológicos han revelado que el uso de antiinflamatorios no esteroides predice de forma significativa la pre- sencia de hipertensión en el anciano. Además, entre los pacientes sometidos a tratamiento antihipertensivo, aquellos que toman a la vez AINE, presentaban una presión arterial sistólica media superior a la de los que no los toman.

El efecto hipertensivo de los AINE varía dependiendo del fármaco concreto y del tipo de agente antihipertensivo (si

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gún metaanálisis realizado sobre estudios con individuos más jóvenes revela que el uso de AINE produce un incremento clínicamente significativo de la media de presión arterial, que es más marcado en pacientes con hipertensión controlada.

La clasificación en función de este efecto muestra que piroxicam e indometacina son los que más alteran los valores de presión.

El mecanismo de este efecto presor sigue siendo especulativo, la retención de agua y sales provocada por varios factores que actúan en paralelo, acoplados al incremento de la resistencia vascular periférica total al aumentar la síntesis de en- dotelina-1 renal son potencialmente importantes. Un incremento de la presión sanguínea de 5-6 mm de Hg mantenido a lo largo de unos años puede estar asociado a un incremento del 67% en el riesgo de padecer un tromboembolismo y de un 15% en la aparición de fenómenos asociados a enfermedades coronarias.

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PRINCIPALES ANTIINFLAMATORIOS

GRUPO QUÍMICO COMENTARIOS

SALICILATOS Acido acetilsalicílico (Ver grupo N02B1A) Acetilsalicilato de lisina

El ácido acetilsalicílico sigue teniendo acción antiinflamatoria equiparable a los medicamentos más poten- tes del grupo y, por tanto, es el medicamento de elección bajo un criterio estricto de coste/eficacia. Debe te- nerse presente, sin embargo, que a las dosis utilizadas en enfermedades reumáticas (más de 3,5 g/día), un porcentaje alto de los pacientes no puede tolerar los efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos.

El gran número de comprimidos de la toma diaria constituye también un obstáculo al cumplimiento de la prescripción.

Los preparados micronizados solubles o tamponados de AAS, como el acetilsalicilato de lisina, pueden mejorar la tolerancia gástrica.

DERIVADOS INDOLACÉTICOS Indometacina

Indometacina sigue siendo uno de los antiinflamatorios más eficaces, pero tiene una incidencia elevada de efectos gastrointestinales y sobre el SNC (cefaleas, vértigo, etc).

DERIVADOS ARILACÉTICOS Aceclofenaco Diclofenaco Nabumetona Ketorolaco

Los fármacos de este grupo son parecidos a los del anterior. De hecho desde una perspectiva puramente quí- mica los derivados indolacéticos son un subconjunto de este grupo de los arilacéticos. Se han clasificado en grupo aparte por la importancia que tiene la indometacina en la terapia antiinflamatoria. De todas formas diclo- fenaco, en sus formas normal y retardada, es el AINE más prescrito en España, y, en la medida en que sean fiables las tablas comparativas de incidencia de efectos adversos, no puede decirse que sea mala elección.

Nabumetona es un profármaco que tras la absorción intestinal se transforma en un metabolito activo muy pa- recido al naproxeno (el radical ácido es acético, no propiónico, por ello se clasifica en este grupo y no en el si- guiente). La administración es en dosis única diaria. En teoría es menos lesivo para la mucosa gástrica por ser un profármaco. Hasta que no haya más experiencia no puede decirse si esto se traduce en menor potencial ul- cerógeno, pero la tolerancia gastrointestinal parece bastante buena.

DERIVADOS ARILPROPIONICOS Dexibuprofeno Dexketoprofeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Ketoprofeno Naproxeno

Los derivados arilpropiónicos son generalmente menos potentes que los antiinflamatorios clásicos (AAS, indo- metacina), pero son mejor tolerados. Dentro de los AINE, ibuprofeno tiene un excelente historial de seguridad, pero tal vez sea demasiado débil para ser útil en cuadros donde la inflamación sea muy predominante. Suele recomendarse de elección, como los analgésicos, en cuadros iniciales o predominantemente dolorosos. Na- proxeno es más potente, está en un lugar intermedio en las clasificaciones de tolerancia y tiene la ventaja de la toma cada 12 horas. Lo mismo ocurre con ketoprofeno. En el caso de naproxeno también han aparecido datos que advierten de los posibles riesgos acerca de su seguridad cardiovascular.

Por su parte, dexketoprofeno es el enantiómero activo del anterior y cabe esperar que tenga las mismas pro- piedades, aunque se administre a la mitad de dosis. Algo similar puede decirse de dexibuprofeno, enantióme- ro S(+) del ibuprofeno.

OXICAMAS Y ANALOGOS Lornoxicam Meloxicam Piroxicam Tenoxicam

Piroxicam presenta una incidencia mayor de efectos adversos gastrointestinales y cutáneos graves que otros AINE lo que ha dado lugar a restricciones en su utilización. Meloxicam tiene selectividad alta hacia la ciclooxi- genasa tipo 2 (inducible), pero no está claro que ello represente mayor seguridad en uso clínico. Parece equi- valente en eficacia e incidencia de efectos adversos. Tenoxicam tiene una semivida aún más larga que el pi- roxicam (lo que significa que es el AINE de semivida más larga) pero es dudoso que esto suponga ya alguna ventaja frente al inconveniente teórico de que los efectos secundarios duran más tiempo. Lornoxicam es el más potente del grupo (entre 10 y 100 veces más que tenoxicam, 10 y 50 veces más que piroxicam y 20 veces más que diclofenaco), y no presenta selectividad hacia la COX-2.

FENAMATOS Ácido mefenámico Ácido niflúmico

Tienen acción analgésica significativa pero efecto antiinflamatorio relativamente débil. El ácido meclofenámi- co es el antiinflamatorio más potente del grupo. Un inconveniente general es una incidencia relativamente alta de diarrea como efecto secundario.

COXIB (inhibidores selectivos de la COX-2)

Celecoxib Parecoxib Etoricoxib

Tienen una eficacia antiinflamatoria similar a los AINE convencionales. Su aportación parece centrarse más en la seguridad, especialmente en la incidencia reacciones digestivas graves (hemorragia y/o perforación en el tracto digestivo superior, úlcera gastroduodenal), un 30% inferior a la de los AINE convencionales. Por el con- trario, el resto de efectos secundarios, de tipo dispéptico, parece ser igualmente frecuente para los COXIB y para los otros AINE. Su principal problema son sus efectos negativos sobre la seguridad cardiovascular de los pacientes, lo que ha dado lugar a la retirada de alguno de ellos y a las limitaciones de utilización del resto.

OTROS

Isonixina Se caracterizan por una acción antiinflamatoria poco potente. Su uso ha decaído notablemente, en beneficio de otros grupos.

PREVENCIÓN DE ÚLCERAS GASTRODUODENALES

Los tratamientos con AINE resultan en elevación de la incidencia de úlcera gastroduodenal y otros efectos adversos derivados de la lesión de la mucosa. El riesgo aumenta con la edad, y con la dosis y duración del tratamiento.

Estos efectos se producen en dos fases: inmediata, por el contacto del AINE con la mucosa, y prolongada, derivada de la administración crónica.

No existe gran correlación entre las dos fases, de tal forma que no puede deducirse mayor seguridad en uso crónico del hecho de que un determinado medicamento produzca menos lesiones inmediatas, o que un tratamiento preventivo sea eficaz a corto plazo.

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En la prevención de úlceras derivadas del uso crónico de AINE, han mostrado ser eficaces los inhibidores de la bomba de protones (GRUPO A02BC), el misoprostol (GRUPO A02BB) y la ranitidina (GRUPO A02BA). Todos son efectivos en la prevención de úlceras endoscópicas duodenales y las gástricas crónicas relacionadas con AINE., aunque se ha demostrado que solamente el misoprostol en dosis de 800 mcg/día reduce el riesgo de complicaciones en las úlce- ras como perforación, hemorragia u obstrucción.

La contrapartida es la complicación del tratamiento y el aumento de los efectos adversos. El principal es diarrea que suele remitir espontáneamente a la semana. La incidencia (10-20%) es un 5-8% superior a las que cabe esperar del AINE sólo.

El posible atractivo del perfil terapéutico de los COXIB se ha situado en este campo. Estos fármacos han sido aso- ciados con una incidencia significativamente menor de efectos adversos gastrointestinales graves del tipo de hemorragia o perforación digestiva superior y úlcera gastroduodenal, en relación a los AINE convencionales. Así, en estudios lleva- dos a cabo a lo largo de un año, la incidencia acumulada de este tipo de efectos ha sido descrita en un 1,3% para el rofe- coxib (ya retirado) y en un 1,8% para los antiinflamatorios convencionales, lo que supone una reducción del 28% en el riesgo. En algunos estudios, se ha indicado que la incidencia de alteraciones digestivas graves asociadas con rofecoxib era similar a la observada en los grupos tratados con placebo.

Por el contrario, en lo que se refiere a los síntomas de tipo dispéptico, la incidencia acumulada es muy similar a la de los AINE clásicos, habiéndose descrito un 23,5% en seis meses para los tratados con rofecoxib y del 25,5% con los otros antiinflamatorios, diferencia mínima que incluso desaparece en períodos de tratamiento mayores a seis meses.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que los COXIB no suponen una garantía estricta de ausencia de ulcero- genicidad y tampoco debe olvidarse que no son ninguna alternativa necesariamente segura para los pacientes con úlcera péptica activa. De hecho, aunque los COXIB parecen no afectar a la producción de prostaglandinas, en especial PGE, en la mucosa digestiva intacta, no parece ocurrir lo mismo en áreas ulcerosas. Es más, tanto COX-1 como COX-2 pare- cen contribuir igualmente a la producción de PGE en el proceso de curación de las lesiones inducidas experimentalmen- te en la mucosa gástrica.

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AINE EN METRORRAGIA Y DISMENORREA

La metrorragia constituye una importante causa de malestar y de complicaciones sanitarias para las mujeres preme- nopáusicas. La forma idónea de tratamiento es a través de la cirugía, sin embargo existen opciones farmacológicas. El bloqueo de la síntesis de prostaglandinas por los AINE produce una reducción de los niveles de prostaglandinas, nor- malmente elevados en este tipo de pacientes, por lo que se ha planteado su uso terapéutico en esta indicación. En este sentido, se ha comprobado en ensayos clínicos controlados que los AINE son más eficaces que el placebo, iguales que los progestágenos o los anticonceptivos orales, aunque menos que el ácido tranexámico o el danazol.

Referencias

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