PATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
51 Int. Cl.:
A61K 9/12(2006.01) A61K 31/573(2006.01) A61P 11/00(2006.01)
12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86 Número de solicitud europea:99955895 .0
86 Fecha de presentación :28.10.1999
87 Número de publicación de la solicitud:1126823
87 Fecha de publicación de la solicitud:29.08.2001
54 Título:Procedimiento de preparación de dipropionato de beclometasona estéril farmacéuticamente acepta- ble.
30 Prioridad:03.11.1998 IT MI98A2364
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
16.09.2007
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
16.09.2007
73 Titular/es:CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.
Via Palermo, 26/A I-43100 Parma, IT
72 Inventor/es:Bernini, Eva;
Malvolti, Chiara;
Garzia, Raffaella;
Brambilla, Gaetano y Chiesi, Paolo
74 Agente:Carpintero López, Francisco
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
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DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de dipropionato de beclometasona estéril farmacéuticamente aceptable.
Se ha usado durante muchos años la administración de fármacos mediante inhalación como el tratamiento principal de enfermedades con flujo limitado de aire, tales como asma y bronquitis crónica.
Además, se han comercializado durante muchos años numerosas formulaciones inhalatorias para la administración de agentes esteroideos antiinflamatorios, descongestionantes y antialergicos para el tratamiento crónico de rinitis y/o sinusitis.
Una de las ventajas de la ruta inhalatoria sobre la sistémica es la posibilidad de administrar el fármaco directa- mente en el emplazamiento de actuación, evitando de esta forma cualquier efecto secundario sistémico. Dicha vía de administración permite conseguir una respuesta clínica mucho más rápida, y un índice terapéutico más elevado.
Entre las diferentes clases de fármacos que se administran normalmente por inhalación para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los de mayor importancia son los glucocorticosteroides tales como dipropionato de beclo- metasona (BDP), dexametasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona. Se pueden administrar en forma de un polvo finamente dividido, es decir, micronizado, formulado en forma de suspensión en una fase acuosa que contiene cualquier tensioactivo y/o cosolvente necesario; cuando se desea administrar en la forma de dosis medidas de un pulverizador en aerosol, debe también contener un propelente de bajo punto de fusión.
La eficacia de la forma de administración depende de la deposición de una cantidad adecuada de partículas en el emplazamiento de actuación. Uno de los parámetros más críticos que determina la proporción de fármaco que se puede inhalar que alcanza el tracto respiratorio inferior del paciente es el tamaño de las partículas que salen del dispositivo.
Con el fin de asegurar una penetración efectiva en los bronquiolos y alvéolos, y por tanto asegurar una elevada fracción respirable, el diámetro hidrodinámico promedio (MMAD) de las partículas debe ser inferior a 5-6 micrómetros (µm).
Para la administración nasal se necesitan partículas con MMAD más grande.
Otra característica importante para una correcta administración, y por tanto para la eficacia terapéutica, es la dis- tribución por tamaño y la dispersión homogénea de las partículas en la suspensión.
Un mal control de dichos parámetros podría favorecer la formación de aglomerados esponjosos (cuajada) o, si la cuajada se compacta y fusiona, tortas de partículas en suspensión que, a su vez, pueden impedir la posibilidad de resuspender el producto fácilmente y proporcionando una dosificación uniforme tanto durante el relleno de los recipientes como durante el uso.
El objetivo de la presente invención es el procedimiento para la preparación de un dipropionato de beclometasona estéril terapéuticamente aceptable en forma de un polvo micronizado, cuyas partículas tienen un diámetro aerodinámi- co promedio en masa (MMAD) de menos de 10 micrómetros, dicho procedimiento comprende someter dicho polvo micronizado a irradiación gamma a una dosis comprendida entre 0,2 y 0,9 Mrad (2-9 KGy).
Se ha informado ya en la bibliografía acerca del uso de la irradiación gamma para esterilizar esteroides. Sin em- bargo, los datos siempre se refieren a fármacos en forma de polvo, soluciones, suspensiones, cremas o pomadas; sin embargo, incluso en el caso más favorable, se observó a menudo una disminución en el contenido, que no está confor- me con los actuales requerimientos de la ICH (International Conference Harmonisation) acerca de las formulaciones farmacéuticas, o los productos previstos para las anteriores.
Hayes R y col., en J Pharm Pharmacol 32 (Supl.), 48P, 1980 comparan la estabilidad del BDP en polvo respecto de la de su solución en metanol o propilén glicol, solventes actualmente usados para la preparación de cremas. Se usó cobalto 60 (60Co), en dosis de entre 1 y 4 Mrad como fuente de irradiación gamma. Las conclusiones son que el BDP en forma de polvo es estable inmediatamente después de la irradiación, mientras que sus soluciones experimentan una rápida degradación.
Bussey DM y col., en J Parent Sci Technol 37, 51-54,1983 y Kane MP y col., en J Pharm Sci 72,30-35,1983, informan de datos acerca de la degradación de corticosteroides en polvo esterilizados usando60Co como fuente de irradiación. El porcentaje de degradación varía entre un mínimo de 0,2%/Mrad para la prednisona hasta un máximo de 1,4%/Mrad para el succinato sódico de hidrocortisona. La degradación tras la irradiación origina la pérdida de la cadena lateral C17 y la oxidación del grupo alcohol en la posición C11. La esterilización de esteroides micronizados se recoge en Illum L y col., en Arch Pharm Chemi Sci Ed. 2,167-74,1974. Los ingredientes activos sometidos a dos dosis de radiación diferentes (4,5 y 15 Mrad) mostraron diferentes grados de degradación, más exactamente por debajo del 1% para el acetato de hidrocortisona y la prednisona y aproximadamente un 2,4% para hidrocortisona, prednisolona e hidrato de prednisolona.
El Documento WO 99/25359 reivindica un procedimiento para la esterilización de una forma de un glucocor- ticosteroide en polvo, preferiblemente budesonida, empleando temperaturas (entre 100 y 130ºC) significativamente inferiores a las consideradas como necesarias para la esterilización térmica de otras sustancias.
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El Documento PT-A-69652 describe la esterilización en frío de glucocorticosteroides micronizados usando una mezcla de óxido de etileno y dióxido de carbono. Son ejemplos específicos prednacinolona, dexametasona, predni- solona y sales, ésteres y fluoro derivados de los mismos. No se informa de BDP estéril. Más aún, la técnica requiere la eliminación del óxido de etileno residual, lo que necesita tiempo y es difícil. A la luz de los estrictos requisitos de regulación actuales, el procedimiento no sería adecuado para producir glucocorticosteroides terapéuticamente acepta- bles.
En resumen, los procedimientos de irradiación, en particular la irradiación con rayos gamma, no se habían aplicado nunca al dipropionato de beclometasona (BDP) micronizado. Más aún, la estabilidad en almacenamiento de las sus- pensiones correspondientes del producto irradiado micronizado nunca ha sido verificada. Los procesos de degradación pueden por tanto comenzar con un lapso de tiempo importante debido a la energía almacenada en el fármaco tras la irradiación.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la sustancia BDP micronizada, cuando se somete a irradiación gamma a entre 0,2 Mrad y 0,9 Mrad (2 y 9 KGy) en condiciones concretas, permanece químicamente estable. Contra- riamente a lo que aparece en el Documento WO 99/25359 para la budesonida, no se observó una degradación química significativa con respecto al producto no irradiado. La sustancia BDP micronizada estéril de acuerdo con el procedi- miento de la invención no experimentó cambio alguno en sus propiedades cristalinas, tal como se demuestra mediante DSC (calorimetría diferencial de barrido), TGA (análisis termogravimétrico), XRD (difractometría de rayos X), IR (espectro infrarrojo), ni en su tamaño de partícula como se demuestra mediante el análisis de Malvern. Igualmente, las correspondientes suspensiones resultaron ser física y químicamente estables en condiciones de almacenamiento a largo plazo y aceleradas.
El procedimiento se lleva a cabo sobre el producto envasado en recipientes fabricados con materiales adecuados, preferiblemente polietileno, tras haber sustituido el aire con nitrógeno, u opcionalmente bajo vacío; los recipientes, a su vez, se sellaron en bolsas fabricadas de materiales estancos al oxígeno, tales como Polikem®o Co-pack®.
Se ha encontrado de esta manera que la presencia de oxígeno durante la irradiación afecta fuertemente a la esta- bilidad del producto, ya que este se vuelve más sensible a los procesos oxidativos. La relación entre el volumen del recipiente y la cantidad de polvo micronizado debe mantenerse también tan baja como sea posible, y necesariamente igual o inferior a 7:1 p/v.
El procedimiento presente se validó de acuerdo al International Standard Organization Procedure ISO-11137-2B con el fin de asegurar un Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (SAL) de al menos 10−6(preferiblemente 10−7), y proporciona un material estéril de acuerdo con los criterios de la European Pharmacopoeia (Ph. Eur).
El procedimiento de la invención permite resolver el problema técnico de preparar suspensiones micronizadas es- tériles de BDP para uso en nebulización. Los procedimientos de esterilización de la técnica anterior llevados a cabo directamente sobre la formulación final no son por tanto adecuados; no se puede usar la filtración aséptica debido a que las partículas en suspensión no se pueden filtrar, mientras que el calor húmedo (autoclavado) implica un grado de calor que solo pueden tolerar los esteroides termoestables. Por ejemplo, las suspensiones de BDP sometidas a pro- cedimientos de calor húmedo en condiciones a las que se describen en la Patente de los Estados Unidos 3.962.420 (121ºC durante 15 minutos), experimentan una disminución remarcable en el contenido de ingrediente activo (apro- ximadamente 8-9%) con un incremento significativo correspondiente de productos de degradación (aproximadamente 10-11%).
El material de partida de BDP para el proceso tiene un biobalance de menos de 100 UFC (unidades formadoras de colonias) por gramo, preferiblemente menos de 10 UFC por gramo, y se usa en forma de polvo micronizado, particularmente en forma de partículas que tienen un MMAD de menos de 10 µm, más preferiblemente menos de 5 µm.
La formulación correspondiente para inhalación puede usarse de forma ventajosa en el tratamiento de cualquier enfermedad alérgica y/o enfermedad inflamatoria de la nariz o los pulmones, tales como asma así como displasia broncopulmonar con tratamiento tanto hospitalario como domiciliario.
La invención se ilustra de forma adicional mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Esterilización de BDP micronizado mediante irradiación gamma
Aproximadamente 600 g de BDP micronizado se almacenaron en un recipiente de 20 l de polietileno, tras haber sustituido el aire por nitrógeno. A su vez, el contenedor se selló en dos bolsas de Polikem. Se sometió el producto a irradiación gamma a 0,2 Mrad y 0,9 Mrad (2 y 9 KGy). Tras la exposición, se determinaron la pureza del BDP y la cantidad de sustancias relacionadas mediante HPLC. En el lote sometido a 0,2 Mrad (2 KGy), se determinaron también el tamaño de partícula así como la pérdida de peso mediante análisis de Malvern y TGA respectivamente, en comparación con el producto no irradiado.
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Todos los lotes se sometieron al test de esterilidad de acuerdo con el procedimiento de inoculación directa reseñado en Ph. Eur. Las muestras de 0,5 g de polvo irradiado se inocularon con los siguientes microorganismos ATCC viables:
360 UFC de Staphylococcus aureus, 400 UFC de Bacillus subtilis, 350 UFC de Clostridium sporogens, 330 UFC de Candida Albicans. Tras adición de polysorbate 80 al 1%, el medio de cultivo se incubó durante 14 días- Se midió la población de microorganismos en comparación con el producto no irradiado.
Los resultados se recogen en la Tabla 1.
TABLA 1
Los resultados demuestran que el BDP es estable tras exposición a irradiación gamma. Se observó únicamente un ligero aumento en la degradación química tras exposición a 0,98 Mrad (9,08 KGy). Sin embargo, el lote correspon- diente cumplía las especificaciones de pureza.
El tamaño de partícula del lote expuesto a 0,2 Mrad (2 KGy) no resultó afectada. No se observó captación de agua.
Todos los lotes cumplieron los requisitos de esterilidad de Ph. Eur.
Ejemplo 2
Preparación de una suspensión estéril mediante el turboemulsionante partiendo de BDP micronizado esterilizado con irradiación gamma a la dosis de 0,2 Mrad (2 KGy) (ejemplo 1)
La preparación de la suspensión estéril comprende una primera etapa en la que la base acuosa se prepara en el inte- rior del turboemulsionante Tecninox 100 L colocado en una cabina de flujo laminar, en un entorno de contaminación controlada. Tras cargar el equipo con agua estéril para inyección, se añadieron el cloruro de sodio y los tensioactivos, y la preparación se mezcló con agitador magnético y de turbina de alta potencia para dispersar homogéneamente los tensioactivos.
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La preparación se esterilizó a continuación en el interior del turboemulsionante, equipado con una camisa de vapor de calefacción a 121ºC durante aproximadamente 20 minutos.
Tras enfriar la preparación hasta una temperatura de 35ºC, se añadió el ingrediente activo estéril a la base acuosa estéril, aún en la cabina de flujo laminar: el ingrediente activo se dispersó en principio sólo con agitación magnética, a continuación con la ayuda del sistema de turbina a 2600 r. p. m durante 15-20 minutos.
Tras lo anterior, se conectó el turboemulsionante a través de un tubo estéril al depósito del equipo de distribución y se colocó en una cabina de flujo laminar, en un entorno de contaminación controlada; finalmente, se distribuyeron 2,15 ml de la suspensión en cada dispensador de polipropileno pre-esterilizado mediante irradiación beta.
Ejemplo 3
Análisis del tamaño de partícula de la preparación obtenida de acuerdo con el Ejemplo 2
Se evaluó la distribución de las partículas suspendidas obtenidas mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 según el análisis de Malvern de dispersión de luz. El parámetro monitorizado es el diámetro promedio en volumen (mm) del 10%, 50% y 90% de las partículas, expresado como d (0,1), d (0,5) y d (0,9), respectivamente, y se determinó asumiendo que las propias partículas tienen una forma geométrica equivalente a una esfera.
Las muestras se analizaron tras 6 meses de almacenamiento en condiciones a largo plazo (40 C, 75% de humedad relativa) y tras 6 y 12 meses de almacenamiento en condiciones a largo plazo (25ºC, 60% de humedad relativa). Los resultados se recogen en la Tabla 2.
TABLA 2
HR = humedad relativa.
Los resultados confirman que las partículas de BDP micronizadas en suspensión sometidas a radiación con rayos gamma mantiene invariable su tamaño de partícula tras el almacenamiento.
Ejemplo 4
Análisis mediante impactor líquido multietapa
Se evaluaron los rendimientos de nebulizador de las suspensiones estériles obtenidas con el procedimiento del ejemplo 2 mediante análisis de impactor líquido multietapa (M. S. L. I.) de acuerdo con el equipo y procedimiento descrito en la USP/NF. Se llevó a cabo la nebulización usando un nebulizador comercial (Micron-Medel) durante 5 minutos. Dicho test permite evaluar la dosis respirable del a formulación, que corresponde a la suma de dosis de partículas finas (cantidad de partículas que tienen un tamaño inferior a 6,8 µm) y la dosis de partículas extra finas (cantidad de partículas que tienen un tamaño inferior a 3 µm).
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Los resultados se recogen en la Tabla 3 como media de dos determinaciones. Se compararon dos preparaciones diferentes obtenidas de acuerdo con el ejemplo 2 con una formulación comercial.
TABLA 3
Los resultados muestran una dramática mejora de las dosis fina y extrafina para las preparaciones obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 2, confirmando que el tratamiento con el turboemulsionante mejora el tamaño de partícula y las propiedades de dispersión de las partículas. Además, los resultados demuestran que la irradiación gamma no afecta de forma negativa a los rendimientos de nebulización.
Ejemplo 5
Estabilidad química de las suspensiones estériles preparadas a partir de BDP micronizado irradiado con rayos gam- ma
Las formulaciones obtenidas usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 se distribuyeron en recipientes de polipropileno de dosis única esterilizados previamente mediante irradiación beta, y se ensayaron tras almacenamiento en condiciones a largo plazo y a largo plazo de acuerdo con las directrices ICH. Los resultados, en términos de estabi- lidad química del ingrediente activo se recogen en las Tablas 4 y 5. El ensayo del BDP y sus principales productos de degradación (beclometasona-17-propionato, beclometasona-21-propionato y beclometasona) se llevó a cabo mediante HPLC.
TABLA 4
Estabilidad química de la formulación almacenada bajo condiciones a largo plazo (40ºC, 75% HR)
(*) degradado: 1) Beclometasona-17-propionato; 2) Beclometasona.-21-propionato; 3) Beclometasona LOD: limite de detección; n. d.: no detectado.
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TABLA 5
Estabilidad química de la formulación almacenada bajo condiciones a largo plazo (25ºC, 60% HR)
(*) degradado: 1) Beclometasona-17-propionato; 2) Beclometasona.-21-propionato; 3) Beclometasona LOD: limite de detección; n. d.: no detectado.
Los resultados de las Tablas 4 y 5 confirman que las propiedades de las formulaciones preparadas con el proce- dimiento de la invención permanecen inalteradas tras almacenamiento en ambas condiciones. No se observó ni una disminución en el contenido ni un incremento en los productos de degradación. La ligera disminución en los valores del pH se puede atribuir a la falta de tampones en la formulación.
La formulación resultó también estéril de acuerdo con Ph. Eur.
Ejemplo de referencia 6
Caracterización de las suspensiones obtenidas a partir de BDP micronizado no estéril, y sometido además a homoge- nización de alta presión
Una suspensión de BDP de la formula recogida en el ejemplo 2 se preparó en un turboemulsionante partiendo del ingrediente activo micronizado no estéril. El producto resultante se transfirió a continuación a la cámara principal de interacción del homogenizador de alta presión y se sometió a un ciclo de tratamiento a temperaturas crecientes. Se de- terminaron el tamaño de partícula y el rendimiento de nebulización mediante análisis de dispersión de luz de Malvern y de impactor líquido multietapa, respectivamente. Los resultados se recogen en las Tablas 6 y 7 en comparación con una suspensión no sometida a homogenización de alta presión.
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TABLA 6
Análisis de Malvern de una suspensión de BDP preparada en un turboemulsionante de 100 l
El análisis de los datos muestra una reducción en los parámetros de tamaño de partícula, así como del intervalo de distribución de partícula a partir de una presión de operación de 500 bar (50 x 106N/m2).
TABLA 7
Análisis de Malvern y M. S. L. I. de una suspensión de BDP preparada en un turboemulsionante de 10 l
Las suspensiones tratadas con el homogenizador evidencian un reducción significativa del tamaño de partícula y del intervalo de distribución por tamaños.
Además, las suspensiones tratadas con el homogenizador de alta presión se caracterizan por rendimientos de ne- bulización remarcadamente mejorados, tal como se demuestra mediante las dosis fina y extrafina.
Ejemplo de referencia 7
Estabilización de las suspensiones obtenidas a partir de BDP micronizado no estéril, y sometido a tratamiento de homogenización a 600 bar (60 x 106N/m2)
Se preparó una suspensión de BDP de la siguiente fórmula como se informa en el ejemplo 2 a partir de ingrediente activo micronizado no estéril.
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La suspensión se transfirió a la cámara principal de interacción del homogenizador de alta presión, y se sometió a un ciclo de tratamiento a 600 bar (60 x 106N/m2) Se equipó el homogenizador también con una cámara de interacción adicional dispuesta en serie con respecto a la primera. El producto resultante se distribuyó en recipientes de polipro- pileno de dosis única esterilizados previamente mediante irradiación beta, y se almacenaron en condiciones a largo plazo (25ºC, 60 HR). Se determinó el tamaño de partícula suspendida tras 1 año de almacenamiento mediante análisis de dispersión de luz de Malvern. Los resultados se recogen en la Tabla 8.
TABLA 8
El tamaño de particular no varía durante el almacenamiento, confirmando la estabilidad física de la formulación.
Además, la suspensión se resuspende con facilidad tras agitación manual, y no se observa tampoco la formación de agregados esponjosos.
Ejemplo de referencia 8
Caracterización del tamaño de partícula de las suspensiones obtenidas a partir de BDP no micronizado no estéril, y sometido a tratamiento de homogenización a alta presión
Se preparó una suspensión de BDP de la fórmula recogida en el ejemplo 2 en un turboemulsionador a partir de ingrediente activo no micronizado no estéril, y se sometió al mismo tratamiento que se describe en el ejemplo 6. Se determinaron los tamaños de partícula y los rendimientos de nebulización tal como se ha informado anteriormente.
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Los resultados se recogen en la Tabla 9.
TABLA 9
Los resultados recogidos en la Tabla 8 demuestran también que el tratamiento de homogenización a alta presión de la suspensión preparada usando el producto no micronizado reduce de forma notable el tamaño de partícula y estrecha el intervalo de distribución de partículas.
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REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de un dipropionato de beclometasona estéril terapéuticamente aceptable en forma de un polvo micronizado, cuyas partículas tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD) de menos de 10 micrómetros, dicho procedimiento comprende someter dicho polvo micronizado a irradiación gamma a una dosis comprendida entre 0,2 y 0,9 Mrad (2-9 KGy).
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado en que las partículas del polvo micronizado de dipropionato de beclometasona tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa de menos de 5 micrómetros.
3. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado en que las partículas del polvo micronizado de dipropionato de beclometasona se empaquetan en un recipiente adecuado y se somete después a irradiación gamma.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 caracterizado en que se lleva a cabo bajo atmósfera de nitrógeno gas.
5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado en que se lleva a cabo bajo vacío.
6. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3-5 caracterizado en que la relación entre el volumen del recipiente y la cantidad de dipropionato de beclometasona micronizado es igual o inferior a 7:1 p/p.
7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 caracterizado en que el dipropionato de beclome- tasona estéril tiene un Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (SAL) de al menos 10−6 determinado de acuerdo al Procedimiento ISO-11137-2B de la International Standard Organization.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 caracterizado en que el Nivel de Aseguramiento de Esterilidad es de al menos 10−7.
