Neurocognición y resultado funcional en el trastorno bipolar con síntomas psicóticos

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(1)TESIS DOCTORAL. Departamento de Enfermería, Fisioterapia y Terapia Ocupacional Facultad de Enfermería de Cuenca. NEUROCOGNICIÓN Y RESULTADO FUNCIONAL EN EL TRASTORNO BIPOLAR CON SÍNTOMAS PSICÓTICOS. Dirigida por Dr. José Luis Santos y Dra. Eva María Sánchez Morla ESTELA JIMÉNEZ LÓPEZ 2019.

(2) DOCTORAL THESIS. Department of Nursing, Physiotherapy and Occupational Therapy Faculty of Nursing of Cuenca. NEUROCOGNITION AND FUNCTIONAL OUTCOME IN BIPOLAR DISORDER WITH PSYCHOTIC SYMPTOMS. Supervised by Dr. José Luis Santos y Dra. Eva María Sánchez Morla ESTELA JIMÉNEZ LÓPEZ 2019.

(3) Contenido ABREVIATURAS EN ESPAÑOL ................................................................................................................. 3 ABREVIATURAS EN INGLÉS ..................................................................................................................... 4 ÍNDICE DE TABLAS ................................................................................................................................... 5 ÍNDICE DE FIGURAS ................................................................................................................................. 6 RESUMEN ................................................................................................................................................ 8 1. INTRODUCCIÓN................................................................................................................................. 11 1.1. TRASTORNO BIPOLAR ......................................................................................................... 11 1.1.1. Heterogeneidad clínica en el Trastorno Bipolar. ................................................................. 12 1.1.2. Trastorno Bipolar: Neurocognición y funcionamiento psicosocial. .................................... 15 1.1.3. Neuroprogresión y Trastorno Bipolar ................................................................................. 19 1.2. TRASTORNO BIPOLAR y ESQUIZOFRENIA ............................................................................ 20 1.3. TRASTORNO BIPOLAR CON Y SIN HISTORIA DE PSICOSIS. .................................................... 22 2. PLANTEAMIENTO Y OBJETIVOS ........................................................................................................ 31 2.1. PLANTEAMIENTO ................................................................................................................ 31 2.2. OBJETIVOS .......................................................................................................................... 32 3. RESÚMENES DE LOS MANUSCRITOS ................................................................................................ 35 3.1. RESUMEN MANUSCRITO 1 .................................................................................................. 35 3.2. RESUMEN MANUSCRITO 2. ................................................................................................. 35 3.3. RESUMEN MANUSCRITO 3. ................................................................................................. 36 4. MANUSCRITOS TRADUCIDOS ........................................................................................................... 39 4.1. MANUSCRITO 1. Neurocognición en pacientes con trastorno bipolar tipo I psicótico y no psicótico. Estudio comparativo con individuos con esquizofrenia. ............................................. 39 4.1.1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 39 4.1.2. METODOLOGÍA .................................................................................................................... 41 4.1.3. RESULTADOS........................................................................................................................ 44 4.1.4. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 49 4.2. MANUSCRITO 2. Funcionamiento psicosocial en pacientes con trastorno bipolar tipo I. Un estudio comparativo con individuos con esquizofrenia. ............................................................. 52 4.2.1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 52 4.2.2. METODOLOGÍA .................................................................................................................... 54 4.2.3. RESULTADOS........................................................................................................................ 57 4.2.4. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 64. 1.

(4) 4.3. MANUSCRITO 3. Neurocognición y resultado funcional en pacientes con trastorno bipolar tipo I psicótico, no psicótico y esquizofrenia. Un seguimiento de cinco años. ............................. 68 4.3.1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 68 4.3.2. MATERIAL Y MÉTODOS........................................................................................................ 69 4.3.3. RESULTADOS........................................................................................................................ 72 4.3.4. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 81 5. MANUSCRITOS ORIGINALES. ............................................................................................................ 85 5.1. MANUSCRITO 1. Neurocognition in patients with psychotic and non‐psychotic bipolar I disorder. A comparative study with individuals with schizophrenia. .......................................... 85 5.2. MANUSCRITO 2: Psychosocial functioning in patients with psychotic and non‐psychotic bipolar I disorder. A comparative study with individuals with schizophrenia. ............................ 94 5.3. MANUSCRITO 3: Neurocognition and functional outcome in patients with psychotic, non‐ psychotic bipolar I disorder, and schizophrenia. A five‐year follow‐up. .................................... 104 6. CONCLUSIONES ............................................................................................................................... 115 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................................................... 118 8. ANEXO ............................................................................................................................................. 153 8.1. MATERIAL SUPLEMENTARIO MANUSCRITO 3 ...................................................................... 154 9. OTRAS APORTACIONES CIENTÍFICAS RELACIONADAS CON ESTA TESIS DOCTORAL. ................... 157 9.1. PUBLICACIONES ................................................................................................................ 157 9.2. COMUNICACIONES Y PONENCIAS A CONGRESOS .............................................................. 167 9.3. PREMIOS........................................................................................................................... 177. 2.

(5) ABREVIATURAS EN ESPAÑOL ANOVA: Análisis de la varianza. APA: Asociación de Psiquiatría Americana. CI: Cociente intelectual CNV: Variantes en el número de copias. CS: Controles sanos. DC+: Pacientes con deterioro cognitivo DC‐: Pacientes sin deterioro cognitivo ESQ: Esquizofrenia. ESQA: Trastorno esquizoafectivo. INC: Índice neurocognitivo compuesto MANOVA: Análisis multivariante de la varianza mEq‐CPZ: Miligramos equivalentes de clorpromazina OMS: Organización Mundial de la Salud. PRS: Puntuación de riesgo poligénico. TB: Trastorno bipolar. TB‐NPs: Trastorno bipolar sin historia de síntomas psicóticos. TB‐Ps: Trastorno bipolar con historia de síntomas psicóticos. T1: Basal T2: Cinco años de seguimiento TB‐PsMI: Trastorno bipolar con historia de síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo.. 3.

(6) ABREVIATURAS EN INGLÉS CPT: Degraded Stimulus Continuous Performance Test, Version 8.12 CVLT: California Verbal Learning Test SD: Standard deviation FAST: Functioning Assessment Short Test GAF: Global Assessment of Functioning Scale GWAS: Genome‐Wide Association Studies. HAM‐D: Hamilton Depression Rating Scale PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale ROCFT: Rey‐Osterrieth Complex Figure Test (ROCFT) SCID‐I: Structured Clinical Interview for DSM‐IV TMT‐A: Trail‐making Test‐Part A TMT‐B: Trail Making Test‐Part B YMRS: Young Mania Rating Scale WAIS‐III: Wechsler Adult Intelligence Scale‐Third Edition WCST: Wisconsin Card Sorting Test WMS‐III: Wechsler Memory Scale. 4.

(7) ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Variables sociodemográficas y clínicas en pacientes con trastorno bipolar con y sin historia de síntomas psicóticos, pacientes con esquizofrenia y controles sanos. (Manuscrito 1). Tabla 2. Tratamiento farmacológico en pacientes con trastorno bipolar con y sin historia de síntomas psicóticos y pacientes con esquizofrenia. (Manuscrito 1). Tabla 3. Neurocognición. Resultados de pacientes y controles sanos, después de controlar por puntuaciones de HAM‐D y YMRS. (Manuscrito 1). Tabla 4. Variables sociodemográficas, clínicas, neurocognitivas y tratamiento farmacológico en pacientes con trastorno bipolar con y sin historia de síntomas psicóticos, pacientes con esquizofrenia y controles sanos. (Manuscrito 2). Tabla 5. Funcionamiento psicosocial en pacientes y controles sanos. (Manuscrito 2). Tabla 6. Funcionamiento psicosocial. Tamaños del efecto (d de Cohen). (Manuscrito 2). Tabla 7: Correlaciones de Pearson entre escalas clínicas, neurocognitivas y de funcionamiento psicosocial. (Manuscrito 2). Tabla 8. Análisis de regresión por pasos. Pacientes con trastorno bipolar. (Manuscrito 2). Tabla 9. Variables sociodemográficas y clínicas en pacientes con trastorno bipolar con y sin historia de síntomas psicóticos, pacientes con esquizofrenia y controles sanos al inicio y tras un seguimiento de cinco años. (Manuscrito 3). Tabla 10. Tratamiento farmacológico en pacientes con trastorno bipolar y pacientes con esquizofrenia. (Manuscrito 3). Tabla 11. Medidas neurocognitivas (puntuaciones z). Análisis de la varianza de medidas repetidas de pacientes y controles sanos (Covariables: Hamilton Depression Rating Scale en T1 y T2, Young Mania Rating Scale en T1). (Manuscrito 3). Tabla 12. Análisis de la varianza de medidas repetidas de pacientes y controles sanos para variables neurocognitivas y funcionales. Significación de test post‐hoc (test Bonferroni). (Manuscrito 3). Tabla 13. Medidas de resultado funcional. Análisis de la varianza de medidas repetidas de pacientes y controles sanos (Covariables: Hamilton Depression Rating Scale en T1 y T2, Young Mania Rating Scale en T1). (Manuscrito 3).. 5.

(8) ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Curso del resultado neurocognitivo y funcional de pacientes con trastorno bipolar, con y sin historia de psicosis, pacientes con esquizofrenia y controles sanos. (Manuscrito 3) Figura 2. Puntuaciones z de dominios neurocognitivos basales, y a los cinco años de seguimiento (Figura suplementaria. Manuscrito 3). Figura 3. Puntuaciones de las diferentes áreas de funcionamiento medidas por la Functioning Assessment Short Test, basal y en un seguimiento de cinco años. (Figura suplementaria. Manuscrito 3).. 6.

(9) RESUMEN. 7.

(10) RESUMEN El trastorno bipolar (TB) es considerado un trastorno mental grave que se caracteriza por la presencia de alteraciones del estado de ánimo que siguen un curso recurrente, y puede estar asociado a un déficit neurocognitivo y funcional que está presente incluso durante los períodos de remisión sintomática. Más del 50% de los pacientes con TB no consiguen alcanzar la recuperación funcional, de forma que constituye una de las cinco causas principales de discapacidad dentro del grupo de las enfermedades relacionadas con los trastornos mentales y el consumo de sustancias. Además, el TB se caracteriza por su heterogeneidad, tanto desde una perspectiva clínica, neurocognitiva y funcional, como desde un punto de vista neurobiológico. Así, encontramos pacientes cuyo funcionamiento neurocognitivo y psicosocial es similar al de los controles sanos (CS), mientras que otros presentan un severo deterioro neurocognitivo y funcional. Las causas del deterioro neurocognitivo y funcional de los pacientes con TB no están claras. Se ha sugerido que variables clínicas, como la duración de la enfermedad, la edad de inicio, el número de ingresos, el número de episodios, especialmente el número de episodios maníacos o la presencia de una historia de síntomas psicóticos podrían estar relacionadas con el grado de deterioro. La esquizofrenia (ESQ), por otra parte, también se caracteriza por una marcada heterogeneidad y por un deterioro neurocognitivo y funcional. Se ha sugerido que los pacientes con TB que tienen una historia de síntomas psicóticos (TB‐Ps) podrían constituir un subtipo fenotípicamente homogéneo caracterizado por un grave deterioro neurocognitivo y funcional, de forma que este grupo de pacientes estaría más próximo a los pacientes con ESQ que a los de los pacientes con TB sin síntomas psicóticos (TB‐NPs). Sin embargo, hasta el momento actual no hay resultados concluyentes que permitan sustentar esta hipótesis. Por otra parte, numerosos estudios han señalado que el curso del deterioro neurocognitivo y funcional de los pacientes con TB tiene un carácter estable. Sin embargo, no se puede descartar la existencia de un subgrupo de pacientes con características clínicas específicas, como la presencia de síntomas psicóticos, que presente un deterioro progresivo. Sin embargo, no se han llevado a cabo estudios longitudinales específicamente diseñados para examinar esta hipótesis. El objetivo de esta tesis doctoral es analizar la trayectoria del funcionamiento neurocognitivo y psicosocial de pacientes con TB‐Ps, en comparación con pacientes con TB‐NPs, pacientes con ESQ y CS. En última instancia pretendemos aumentar nuestros conocimientos sobre ambos trastornos, contribuyendo a definir de una manera más precisa sus límites. Asimismo, esperamos que nuestros resultados contribuyan a aclarar si pacientes con TB, y pacientes con ESQ pueden compartir estrategias de rehabilitación cognitiva y psicosocial o si, por el. 8.

(11) contrario, son necesarios programas de rehabilitación específicos para cada uno de estos grupos, en base a un distinto patrón de déficits neurocognitivos y funcionales. Para ello, fueron evaluados clínica, cognitiva y funcionalmente 100 pacientes diagnosticados de TB tipo I (DSM‐IV/SCID‐I), que cumplieron rigurosos criterios de eutimia, divididos en dos subgrupos dependiendo de la presencia o ausencia de psicosis a lo largo de la vida, 50 pacientes con ESQ y 51 CS. Los cuatro grupos fueron evaluados durante un periodo de seguimiento de 5 años. Los resultados indicaron que: 1) los pacientes con TB‐Ps, TB‐NPs y ESQ mostraron un marcado deterioro neurocognitivo, que fue similar desde el punto de vista cualitativo. Las diferencias fueron sólo cuantitativas, principalmente circunscritas a la memoria de trabajo; 2) los pacientes con TB tuvieron un deterioro psicosocial clínicamente significativo, que es independiente de la presencia de una historia de síntomas psicóticos. La disfunción neurocognitiva y la sintomatología depresiva subumbral fueron las variables que explicaron un mayor porcentaje de la varianza del resultado funcional; 3) El curso del funcionamiento neurocognitivo y psicosocial en pacientes con ESQ y TB, incluyendo los que tienen una historia de síntomas psicóticos, fue estable. Estos resultados indican que los pacientes TB, con y sin síntomas psicóticos, y los pacientes con ESQ, tienen un perfil de deterioro neurocognitivo similar y podrían beneficiarse de las mismas estrategias de rehabilitación cognitiva y funcional. Estos resultados permiten resaltar la importancia de las actividades dirigidas a mejorar la función neurocognitiva en el TB, así como la necesidad de llevar a cabo intervenciones dirigidas a reducir la sintomatología depresiva. Esta tesis doctoral fue diseñada por José Luis Santos, Eva María Sánchez Morla y Estela Jiménez López en el Hospital Virgen de la Luz de Cuenca, España. El análisis de los datos fue coordinado por José Luis Santos, con la colaboración de Vicente Martínez Vizcaíno, del Centro de Estudios Sociosanitarios ‐CESS‐ de Cuenca, España.. 9.

(12) 1. INTRODUCCIÓN. 10.

(13) 1. INTRODUCCIÓN 1.1. TRASTORNO BIPOLAR El trastorno bipolar (TB) es considerado un trastorno mental grave, definido por la presencia de alteraciones recurrentes del estado de ánimo que con frecuencia están asociadas a un curso caracterizado por el desarrollo de elevados niveles de cronicidad y discapacidad. Se estima que la prevalencia a lo largo de la vida se encuentra alrededor del 2.4%: el 0.6% se corresponde con el TB tipo I, el 0.4% con el TB tipo II y el 1.4% con formas no especificadas (Merikangas et al., 2011). Pero, si se tienen en cuenta formas de presentación que incluyen la presencia de sintomatología maniaca subumbral, el nivel de prevalencia estaría por encima del 6% (Angst et al., 2018), aunque otros autores han encontrado niveles de prevalencia mucho más elevados, superiores al 10% (Angst et al., 2003). El concepto de TB tuvo su origen en la psiquiatría francesa cuando, en 1854, por un lado, Falret, y por otro Baillarger, describieron la “locura circular” y la “locura de doble forma”. Ambos autores consideraron que se trataba de un único proceso que incluía la manía y la depresión como manifestaciones más relevantes. Sin embargo, Falret y Baillarger identificaron formas diferentes del trastorno. Mientras que en la descripción de Falret se contempla la existencia de periodos libres de síntomas, en la de Baillarger no hay recuperación interepisódica (Azorin et al., 2011). Casi 30 años más tarde, Kahlbaum (1882) denominó ciclotimia a la alternancia de episodios de depresión y excitación, sin evolución hacia la demencia (Kahlbaum, 1882). En 1899, Kraepelin, en la sexta edición de su Compendio de Psiquiatría, formuló la conocida síntesis kraepeliniana, diferenciando dos procesos: por una parte, la demencia precoz, que englobó la catatonía, la hebefrenia y la demencia paranoide, y por otro la psicosis maniaco‐depresiva, que agrupaba las psicosis circulares y la manía (Kraepelin, 1899). Poco después, en la octava edición de su obra, Kraepelin incluyó en la psicosis maniaco‐depresiva a la mayor parte de los cuadros melancólicos y estableció como sus principales características la presencia de antecedentes familiares, el curso episódico y un pronóstico benigno (Kraepelin, 1989). La separación actual entre el TB y los cuadros depresivos unipolares es relativamente reciente ya que se consolidó a partir de la década de los cincuenta del pasado siglo (Goodwin y Jamison, 1990). Sin embargo, desde su formulación, la concepción kraepeliniana de la psicosis maniaco‐ depresiva como un trastorno de pronóstico benigno claramente diferenciado de la demencia precoz, fue objeto de críticas. En su obra, “El significado de los complejos sintomáticos en psiquiatría”, Alfred Hoche, en 1912, defendió la inespecificidad de las psicosis endógenas (Hoche, 1912). Poco después, en 1916, Eugene Bleuler conceptualizó la relación entre la esquizofrenia (ESQ) y la psicosis maniaco‐depresiva como un contínuum, de forma que no existiría una clara línea de separación. Los pacientes se distribuirían a lo largo de este 11.

(14) contínuum, de manera que existirían formas predominantemente esquizofrénicas y formas en las que dominarían las manifestaciones afectivas (Bleuler, 1916). El propio Kraepelin tomó en consideración las críticas recibidas y, rectificando parcialmente sus propuestas iniciales, llegó a afirmar que la demencia precoz y la psicosis maniaco‐depresiva constituían “formas de enfermar”. El cambio de criterio de Kraepelin estuvo especialmente influido por el concepto de reacción exógena de Karl Bonhoeffer, que sostenía que un mismo agente o factor puede producir cuadros clínicos distintos y, a la inversa, agentes dispares pueden provocar cuadros clínicos análogos (Trede et al., 2005). Sin embargo, a pesar de todas las críticas recibidas, la distinción entre la ESQ y la psicosis maniaco‐depresiva se ha mantenido vigente hasta nuestros días. Como afirmó Colodrón (1983), la dicotomía kraepeliniana supuso un punto de inflexión que permitió el desarrollo y consolidación de la psiquiatría como una especialidad médica. Su influencia sigue presente y, sin duda, ha permitido los recientes éxitos de la biología molecular aplicada a la psiquiatría y ha sustentado las actuales clasificaciones, como las de la Asociación de Psiquiatría Americana (APA) (American Psychiatric Association, 2013, 2000, 1994, 1987, 1980) y la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (World Health Organization, 1992). Los primeros estudios longitudinales sobre la psicosis maniaco‐depresiva realizados siguiendo una metodología actual sólo sustentaron en parte los conceptos de Kraepelin. Entre ellos, hay que destacar el estudio de Rennie (1942). Se trata de un estudio longitudinal en el que se incluyeron 209 pacientes maniaco‐depresivos. El 93% se recuperó después del primer episodio maniaco. Sin embargo, también en línea con las descripciones de Kraepelin, el autor observó que cuando se producen nuevas reagudizaciones, la duración de los episodios sucesivos tiende a aumentar y la duración de los periodos interepisódicos a disminuir. Además, Rennie señaló la existencia de un grupo de pacientes (menos del 10%) que evolucionó hacia la cronicidad, aunque la recuperación sintomática fue el curso más habitual del trastorno. Sin embargo, como veremos más adelante, los estudios más recientes aportan una visión menos optimista, resaltando que el TB está asociado a un alto grado de discapacidad (Ferrari et al., 2016) y a elevados niveles de cronicidad (Judd et al., 2005; Kupfer et al., 2002).. 1.1.1. Heterogeneidad clínica en el Trastorno Bipolar. El curso del TB es muy variable, de forma que, a lo largo de su vida, un paciente puede tener episodios depresivos, maniacos e hipomaniacos, estados emocionales mixtos, síntomas psicóticos o presentar períodos de ciclación rápida. Además, existe una gran variabilidad en la gravedad de los episodios, en su duración, en su número, en el grado de recuperación clínica y en el nivel de deterioro funcional (Bauer et al., 2018). Asimismo, la respuesta a los tratamientos biológicos y psicosociales es también muy variable (Tundo et al., 2018). Por 12.

(15) tanto, nos encontramos ante un trastorno caracterizado, al menos desde la perspectiva clínica, por una marcada heterogeneidad, tanto nivel a nivel individual, como cuando se comparan las manifestaciones clínicas y su trayectoria en diferentes pacientes. La variabilidad que caracteriza al TB explica que se trate de un trastorno difícil de diagnosticar; se estima que el retraso en el diagnóstico oscila entre los 8 y los 10 años (Bauer et al., 2018). En un reciente estudio se encontró que la duración media del periodo no tratado fue de 9.6 años (Drancourt et al., 2013). Este periodo es más prolongado en los pacientes más jóvenes, cuando predominan los cuadros hipomaniacos, en los pacientes diagnosticados de un TB tipo II y cuando el primer episodio es depresivo (Drancourt et al., 2013; Post et al., 2010). La mayor duración del periodo de enfermedad no tratado ha sido relacionada con peores resultados clínicos y funcionales y con un mayor riesgo de presentar periodos de ciclación rápida (Medeiros et al., 2016). La cuestión de si el TB es un trastorno heterogéneo es de gran relevancia para la investigación biológica (posibilidad de establecer subtipos con mecanismos patogénicos diferentes) y para la investigación dirigida a establecer tratamientos biológicos y psicosociales más específicos, que permitan alcanzar mejores resultados terapéuticos; es decir, para acercarnos a una medicina más precisa y personalizada. Se ha señalado la existencia de tres niveles de heterogeneidad en el TB (Wolfers et al., 2018): 1) Nivel clínico. Realmente, lo que hoy denominamos TB es una combinación de síndromes psiquiátricos (síndrome depresivo y síndrome maniaco) que por lo general se presentan de una forma alternante, aunque pueden llegar manifestarse a la vez (episodios mixtos), que pueden coexistir con síntomas psicóticos. De esta forma, siguiendo la escuela de Kleist y Leonhard, la psicosis maniaco‐depresiva sería una combinación de dos formas monopolares, admitiendo la existencia de formas mixtas. En línea con este punto de vista, desde hace más de 40 años Angst contempla diferentes variantes clínicas dentro del espectro bipolar, proponiendo tres dimensiones (Angst, 2015): a) Dimensión afectiva, donde se distinguirían distintas variantes del espectro bipolar: la combinación de manía y depresión (MD), que se correspondería con la forma bipolar tipo I, recogida en diferentes criterios diagnósticos como los de la APA o de la OMS. El predominio de los episodios depresivos con presencia de sintomatología hipertímica de intensidad ligera‐moderada (Dm), que se correspondería con el TB tipo II, también contemplado en los actuales criterios diagnósticos. Por último, propone otras dos variantes; el predominio de episodios maníacos que alternan con cuadros depresivos ligeros (forma Md), y la presencia de episodios de manía pura (M). Asimismo, dentro del espectro bipolar, Angst incluye la presencia de episodios depresivos mayores asociados a un síndrome maniaco que no llegaría a cumplir completamente los criterios de manía (D+mSY), y la presencia de episodios depresivos mayores que se acompañan de sintomatología maníaca aislada (D+mSX) (Angst, 2015; Angst et al., 2018); b) Dimensión psicótica, donde se. 13.

(16) consideraría la presencia o no de historia de síntomas psicóticos, que será examinada más adelante; c) La tercera dimensión estaría relacionada con los rasgos de personalidad, distinguiéndose pacientes con personalidades predepresivas en el sentido de Tellenbach, personalidades hipertímicas, en el sentido de Kurt Schneider, o la presencia de otros rasgos de personalidad como los rasgos de personalidad límite (Angst, 2013). Otros autores han intentado establecer otros subtipos de pacientes con un TB. Así, Zeh, en 1956, distinguió seis modalidades, en función de las características de los cuadros maníacos (para revisión, ver Alonso Fernández, 1979): la manía alegre, la manía iracunda o irritable, la manía furiosa (se trataría de cuadros maníacos en los que predominarían conductas disruptivas), la ideofugitiva (predominio de la desorganización del pensamiento), la manía expansiva (caracterizada por una alteración de la capacidad de juicio) y la manía confusa (cursa con trastornos de conciencia, presencia de ilusiones y alucinaciones y alteraciones de la psicomotricidad; exige realizar un diagnóstico diferencial con un cuadro de delirium). La manía iracunda, especialmente en sus formas atenuadas, es especialmente difícil de diagnosticar y puede dar lugar a conductas antisociales que, con frecuencia, son confundidas con una personalidad psicopática. 2) Nivel biológico. Se ha descrito un amplio número de candidatos a biomarcadores del TB, entre los que destacan los marcadores inflamatorios (García‐Álvarez et al., 2018; Hashimoto, 2018; Modabbernia et al., 2013; Munkholm et al., 2013; Nierenberg et al., 2018), de estrés oxidativo (Andreazza et al., 2008; Ceylan et al., 2018; Kapczinski et al., 2017; Reininghaus et al., 2016), neurotrofinas (Chiou y Huang, 2019; Munkholm et al., 2018), marcadores neurofisiológicos (Sánchez‐Morla et al., 2016, 2008; Santos et al., 2014), neuroendocrinos (Belvederi Murri et al., 2016; Lee et al., 2018), o de neuroimagen (Nunes et al., 2018; Schwarz et al., 2019). Sin embargo, hasta el momento actual no disponemos de ningún marcador biológico que permita diferenciar, con una mínima precisión, pacientes con TB de los CS, o de pacientes con otros trastornos neuropsiquiátricos. Por otra parte, tampoco disponemos de marcadores que hayan validado los diferentes subtipos de TB basados en observaciones clínicas (TB tipo I y TB tipo II; TB con y sin historia de psicosis; clasificaciones basadas en polaridad dominante; divisiones basadas en la presencia de ciclación rápida etc.), o marcadores que permitan predecir el curso del TB desde la perspectiva clínica, funcional, o de respuesta al tratamiento. Una posible explicación es que los subgrupos basados en observaciones clínicas son también heterogéneos, de forma que constituyen la vía final común de procesos con distintos mecanismos fisiopatológicos. Teniendo en cuenta las limitaciones de las clasificaciones sustentadas en criterios y observaciones clínicas, la utilización de procedimientos basados exclusivamente en el análisis de los datos, evitando cualquier tipo de posicionamiento teórico a priori, podrían tener claras ventajas. El desarrollo de procedimientos de análisis de datos mediante algoritmos basados en el aprendizaje automático (machine learning) ha permitido obtener algunos resultados prometedores. 14.

(17) (Librenza‐Garcia et al., 2017), tanto a la hora de mejorar el diagnóstico del TB (Besga et al., 2015; Wu et al., 2016), como de establecer posibles subgrupos (Belizario et al., 2019; Wu et al., 2017). 3) También se ha observado heterogeneidad en los factores de riesgo ambientales que facilitan (o previenen) la aparición del TB (heterogeneidad ambiental). Marangoni et al. (2016), distinguen tres tipos factores ambientales que se han asociado, con mayor o menor evidencia, con el TB: a) factores que influyen sobre el neurodesarrollo, como la exposición prenatal a infecciones (distintos virus, toxoplasma…) que, a través de las vías proinflamatorias, aumentan el riesgo de padecer un TB u otro tipo de trastorno neuropsiquiátrico como la ESQ. Por otra parte, condiciones ambientales desfavorables durante el período fetal (prematuridad, patofisiología de la placenta…) o sucesos que tienen lugar durante el periodo perinatal, como las situaciones de hipoxia, pueden producir efectos negativos en el desarrollo cerebral, o cambios epigenéticos que podrían facilitar la expresión genes implicados en determinados trastornos mentales (Aas et al., 2014; Alam et al., 2017; Hsiao y Patterson, 2012; Hussain, 2012; Jaworska‐Andryszewska y Rybakowski, 2019). b) Abuso de sustancias, especialmente el cannabis, la anfetamina y sustancias afines, han sido relacionados tanto con el inicio del trastorno, como con el número de episodios y con la aceleración de los ciclos (Lucatch et al., 2018; Valvassori et al., 2019). c) Estrés. El alto nivel de estrés psicosocial, especialmente las situaciones de abuso y otras adversidades sociales que hayan tenido lugar durante la infancia, está relacionado de forma consistente con el TB, y especialmente con su curso. Así, ha sido asociado específicamente con la presencia de periodos de ciclación rápida, con los síntomas psicóticos y con el riesgo de suicidio (Aldinger y Schulze, 2017; Marangoni et al., 2016; Martins et al., 2019). Cabe añadir también el soporte social, la estación del año, el clima y horas de luz como posibles determinantes del inicio o del curso del TB (Aldinger y Schulze, 2017). Sin embargo, hay que señalar la limitada evidencia existente respecto a los factores ambientales asociados con el TB, así como su falta de especificidad (Marangoni et al., 2016; Uher, 2014).. 1.1.2. Trastorno Bipolar: Neurocognición y funcionamiento psicosocial. Múltiples estudios (Altshuler et al., 2008, 2004; Best et al., 2017; Burdick et al., 2014; Depp et al., 2008, 2007; Eric et al., 2013; Ferrier et al., 1999; Krabbendam et al., 2000; Martínez‐Arán et al., 2004a, 2004b, 2008; Martino et al., 2014, 2009, 2008; Mur et al., 2009, 2008; Reichenberg et al., 2009; Savitz et al., 2009; Soni et al., 2017; van Gorp et al., 1999, 1998; Zubieta et al., 2001), incluidos los de nuestro grupo (Ancín et al., 2013, 2010; Aparicio et al., 2017; Sánchez‐Morla et al., 2018, 2009; Santos et al., 2014), así como varias revisiones y metaanálisis (Arts et al., 2011; Bora et al., 2009a, 2011, 2013; Bora, 2018; Bourne et al., 2013; Cullen et al., 2016; Latalova et al., 2011; Mann‐Wrobel et al., 2011; Quraishi y Frangou, 2002; 15.

(18) Torres et al., 2007) han demostrado que los pacientes con TB presentan un deterioro neurocognitivo difuso, que afecta a múltiples dominios, incluida la cognición social (Aparicio et al., 2017; Russo et al., 2017; Van Rheenen et al., 2014; Van Rheenen y Rossell, 2016), que está presente no sólo durante los períodos de reagudización afectiva (Martínez‐Arán et al., 2004b; Mora et al., 2019), sino también en los períodos de eutimia. El estudio del déficit neurocognitivo de los pacientes con TB tiene un gran interés por tres razones fundamentales. En primer lugar, al igual que sucede en la ESQ (Green et al., 2000), el déficit neurocognitivo desempeña un papel central, dada la relación existente entre el rendimiento en las diferentes tareas neurocognitivas y el funcionamiento social. Numerosos estudios sugieren que el deterioro neurocognitivo impacta negativamente sobre el nivel de funcionamiento social (Baune y Malhi, 2015; Depp et al., 2012; Duarte et al., 2016; Levy y Manove, 2012). Además, algunos dominios han sido asociados específicamente con el grado de discapacidad, como la memoria verbal (Altshuler et al., 2008; Bonnín et al., 2010), la función ejecutiva (Altshuler et al., 2007, 2008; O’Donnell et al., 2017; Soni et al., 2017), la atención (Bearden et al., 2011; Martino et al., 2009), la memoria de trabajo (Bearden et al., 2011; Martínez‐Arán et al., 2007), o la velocidad de procesamiento (Mur et al., 2009). La segunda razón tiene ver con la heterogeneidad del TB. Varios estudios (Kremen et al., 2000; Reichenberg et al., 2009), incluidos los de nuestro grupo (Sánchez‐Morla et al., 2009), han puesto de manifiesto que el rendimiento obtenido por pacientes con TB en las tareas neurocognitivas es heterogéneo, de forma que mientras un subgrupo de pacientes sufre graves déficits, en otro la función cognitiva es similar a la del grupo control. Estudios más recientes, en los que se ha recurrido a procedimientos estadísticos más específicos como el análisis de clúster o el análisis de clases latentes, han descrito 3 subgrupos de pacientes. El primero se caracteriza por una función neurocognitiva conservada, similar a la del grupo control; entre el 31% y el 46% de los pacientes se incluyen en este grupo. Un segundo grupo estaría integrado por pacientes con un marcado deterioro neurocognitivo que afecta a todos o a la mayor parte de los dominios; en este grupo se incluyen entre el 21% y el 39% de los pacientes. El tercer grupo se caracteriza por un rendimiento intermedio, con una afectación selectiva de algunos dominios; incluye al 28 – 32% de los pacientes (Burdick et al., 2014; Jensen et al., 2016; Lima et al., 2019; Solé et al., 2016). La posibilidad de que estos subgrupos estén relacionados con mecanismos patogénicos diferenciados tiene un gran interés y debe ser tenida en cuenta. Sin embargo, estos hallazgos también deben ser interpretados con cautela, ya que no se han llevado a cabo estudios longitudinales que validen estos subgrupos. En tercer lugar, hay que destacar el gran interés que tienen, no sólo desde el punto de vista clínico, los estudios longitudinales que examinan la trayectoria del funcionamiento cognitivo. Algunos estudios transversales han reportado la existencia de una relación entre el número de episodios y la severidad de la disfunción neurocognitiva (Cardoso et al., 2015; Martínez‐. 16.

(19) Arán et al., 2004a; Passos et al., 2016). Una especial repercusión tuvo un estudio transversal de López‐Jaramillo et al. (2010), en el que se llegó a la conclusión de que los pacientes con más de tres episodios maníacos presentaban un mayor deterioro de la función cognitiva, lo que sustentaría que, en al menos un subgrupo de pacientes con TB la enfermedad tiene un curso progresivo, como han propuesto algunos autores (Berk et al., 2017; Kapczinski et al., 2017; Passos et al., 2016). En esta línea, nosotros hemos encontrado una correlación negativa entre los años de evolución de la enfermedad y el rendimiento en tareas relacionadas con el procesamiento de emociones (Aparicio et al., 2017). Sin embargo, en principio, los estudios longitudinales han puesto de manifiesto que el deterioro neurocognitivo tiene un carácter estable; es decir, los déficits no son progresivos (Balanzá‐Martínez et al., 2005; Demmo et al., 2017; Engelsmann et al., 1988; Gildengers et al., 2013, 2009, Mora et al., 2016, 2013; Mur et al., 2008; Ryan et al., 2016; Santos et al., 2014; Schouws et al., 2016, 2012; Tabarés‐ Seisdedos et al., 2008; Torrent et al., 2012). En un reciente metaanálisis se confirmaron estos resultados (Bora y Özerdem, 2017), si bien se señaló que no puede descartarse la existencia de un subgrupo de pacientes con TB en el cual el deterioro neurocognitivo tenga un curso progresivo. Cuando se examina el curso del deterioro neurocognitivo teniendo en cuenta los distintos dominios no se ha podido observar progresión del déficit en la mayor parte de los dominios, como la función ejecutiva, la atención o la velocidad de procesamiento (Mur et al., 2008). Sin embargo, en la revisión de Robinson y Ferrier (2006) se afirma que el déficit en la memoria verbal puede ser progresivo y estaría relacionado con el número de episodios previos o con el uso de polifarmacia (Balanzá‐Martínez et al., 2010). Un metaanálisis, ha mostrado que el número de episodios maniacos, pero no el número de episodios depresivos, repercute negativamente sobre el rendimiento en tareas relacionadas con la memoria verbal y con la función ejecutiva (Bourne et al., 2013). En esta línea, hay que señalar que en dos estudios longitudinales llevados a cabo por nuestro grupo se observaron resultados compatibles con la hipótesis de neuroprogresión del TB. Santos et al. (2014), encontraron datos consistentes con la idea de una progresión del deterioro circunscrita al subdominio memoria verbal. Más recientemente, Sánchez‐Morla et al. (2018), encontraron una correlación negativa entre número de episodios maniacos e hipomaniacos (pero no de episodios depresivos) y el número de hospitalizaciones debidas a episodios maniacos, y el cambio neurocognitivo (evaluado mediante un índice neurocognitivo global) observado a lo largo de un periodo de seguimiento de 5 años. El número de episodios maniacos durante el seguimiento fue la variable que explicó un mayor porcentaje de la varianza del cambio neurocognitivo. Estos resultados serían compatibles con la existencia de un componente neuroprogresivo en al menos un subgrupo de pacientes con un TB tipo I. El efecto deletéreo de los episodios maniacos/hipomaniacos ha sido relacionado con un aumento de la actividad inflamatoria y oxidativa, que sería más marcado en los episodios. 17.

(20) maniacos que en los depresivos (Kapczinski et al., 2017). Sin embargo, en otro reciente estudio de Martino et al. (2018), los resultados mostraron que, aunque hubo una asociación entre el rendimiento en ciertos dominios neurocognitivos (como la memoria verbal y la función ejecutiva) con el número y duración de los episodios maníacos/hipomaníacos, estas medidas no se relacionaron con un cambio en el funcionamiento neurocognitivo a lo largo del período de seguimiento. Estos resultados podrían plantear la posibilidad de que un mayor deterioro neurocognitivo sea la causa (no la consecuencia) de la presencia de un mayor número de episodios maníacos/hipomaníacos (Martino et al., 2018), debido a factores como una peor adherencia al tratamiento (Martinez‐Aran et al., 2009), o una mayor dificultad para obtener beneficios de programas de psicoeducación (Martino et al., 2018).. Funcionamiento psicosocial en el trastorno bipolar. Como ha sido mencionado anteriormente, el TB se caracteriza por la presencia de un deterioro del funcionamiento psicosocial (Huxley y Baldessarini, 2007). Tohen et al. (1990) encontraron que más del 60% de los pacientes con TB no alcanzaron una completa recuperación funcional, incluso después de lograr la recuperación sindrómica. Este dato sería posteriormente replicado por el mismo grupo (Tohen et al., 2000) y por otros autores. Kupfer et al. (2002), en una amplia muestra de más de 2800 individuos con TB, encontraron que un 65% estaban en situación de desempleo. En la misma línea, Rosa et al. (2009), en un estudio transversal en el que se valoró la funcionalidad de un grupo de pacientes eutímicos mediante la Functioning Assessment Short Test (FAST), encontraron que un 60% de los pacientes presentaban un deterioro funcional, tanto general como en todos los subdominios examinados por la escala. Por tanto, más de la mitad de los pacientes con TB no llegan a recuperar un adecuado funcionamiento social y ocupacional. Este deterioro oscila entre moderado y severo (Coryell et al., 1993; Judd et al., 2008; Keck, 2006; MacQueen et al., 2001; Sanchez‐Moreno et al., 2009; Wingo et al., 2009) y llega a ser relevante hasta el punto de que el TB es considerado una de las 20 principales causas de discapacidad en todo el mundo, y la quinta causa de años vividos con discapacidad en el grupo de los trastornos mentales y de uso de sustancias (Ferrari et al., 2016). Los factores que determinan el curso y severidad del deterioro funcional en los pacientes con TB no están claros, de forma que el déficit ha sido relacionado con distintas variables; 1) variables clínicas o del curso de la enfermedad, como un mayor número de episodios (Di Marzo et al., 2006; MacQueen et al., 2001), un mayor número de hospitalizaciones previas (Comes et al., 2017), el número de episodios depresivos (Soni et al., 2017), sintomatología depresiva residual (Altshuler et al., 2006; MacQueen et al., 2001; Murru et al., 2018; Sanchez‐ Moreno et al., 2018), el número de episodios maníacos (Goodwin y Jamison, 1990; Levy y Manove, 2012), o los años de duración del trastorno (Murru et al., 2018); 2) Variables 18.

(21) sociodemográficas, como el género, la edad o el nivel educativo alcanzado (MacQueen et al., 2001); 3) Variables neurocognitivas: Estudios transversales (Dickerson et al., 2004; Laes y Sponheim, 2006; Martínez‐Arán et al., 2004a; Zubieta et al., 2001) y longitudinales (Bonnín et al., 2010; Jaeger et al., 2007; Martino et al., 2009; Tabarés‐Seisdedos et al., 2008), han mostrado la existencia de una asociación entre el deterioro neurocognitivo y funcional. Sin embargo, no existe consistencia en los resultados sobre qué dominios específicos explican un mayor porcentaje de la variabilidad del resultado funcional, o si cada dominio afecta de forma distinta a las diferentes áreas de la funcionalidad. Además, este efecto podría estar mediado por otro tipo de medidas como la cognición social (Depp et al., 2010). Asimismo, no está clara la contribución que cada dominio neurocognitivo puede ejercer sobre la funcionalidad en los diferentes subgrupos pacientes (por ejemplo, TB tipo I, TB tipo II, TB con o sin historia de síntomas psicóticos) (Martino et al., 2008; Solé et al., 2012). Por otra parte, también existe una alta variabilidad en el grado del deterioro funcional. Así, Solé et al. (2018), utilizando el análisis de clúster, hallaron que los pacientes con TB podían ser clasificados en tres grupos en función del resultado funcional determinado según la FAST. En el 30.8% de los pacientes se consideró que su nivel de funcionamiento era bueno y equiparable al del grupo control. Por el contrario, el 23.8% tenía un severo deterioro funcional que afectaba prácticamente a todas las áreas de la funcionalidad. Por último, el 45.4% de los pacientes tenían un deterioro moderado, especialmente circunscrito al área ocupacional. Estos resultados confirmaron los encontrados en los trabajos que señalaron que alrededor del 60% de los pacientes con TB tiene algún tipo de déficit funcional (MacQueen et al., 2001; Rosa et al., 2009). Además, existiría un subgrupo de pacientes con TB cuyo resultado funcional sería similar al de los pacientes con ESQ.. 1.1.3. Neuroprogresión y Trastorno Bipolar La hipótesis de la neuroprogresión establece que, al menos, un subgrupo de pacientes puede sufrir un empeoramiento en su situación a lo largo del tiempo. Este empeoramiento puede estar relacionado con una reducción del intervalo libre de síntomas, con el desarrollo de refractariedad, con un agravamiento de la severidad de los episodios, con un progresivo deterioro de la calidad de vida o del nivel de funcionamiento o con un aumento progresivo del déficit neurocognitivo (Passos et al., 2016). La idea de que múltiples episodios conllevan una mayor gravedad no es nueva; fue formulada hace más de 150 años por Griesinger y forma parte de la definición de la psicosis maniaco‐depresiva propuesta por Kraepelin. El término neuroprogresión aplicado al TB ha sido formulado desde una perspectiva neurobiológica como “un recableado patológico del cerebro que tiene lugar en paralelo con un deterioro clínico y neurocognitivo a lo largo del curso del TB (Berk et al., 2011). Algunos estudios de neuroimagen han contribuido a sustentar esta hipótesis. Así el número total de episodios, de episodios. 19.

(22) maniacos o de hospitalizaciones ha sido relacionado con la pérdida de volumen del vermis (Monkul et al., 2008), del cuerpo calloso (Lavagnino et al., 2015), o del hipocampo (Cao et al., 2016). En un estudio longitudinal (6 años) realizado con pacientes con TB tipo I se observó una pérdida de volumen en el córtex prefrontal dorsolateral que dependía del número de episodios maniacos (Abé et al., 2015). Como se ha comentado en un apartado anterior, en estudios clínicos que tuvieron como objetivo examinar la trayectoria de la función neurocognitiva y del resultado funcional, también se encontraron datos compatibles con la existencia, en un subgrupo de pacientes, de un componente neuroprogresivo (Sánchez‐Morla et al., 2018; Santos et al., 2014). López‐ Villarreal et al. (en prensa), encontraron que, en un subgrupo de pacientes con TB el déficit del funcionamiento psicosocial fue progresivo, aunque estos resultados tienen un carácter preliminar y deben de ser replicados. Como veremos más adelante, existe un cierto consenso acerca de que los pacientes con trastorno bipolar con historia de síntomas psicóticos (TB‐Ps) constituyen un subgrupo caracterizado por una mayor gravedad (van Bergen et al., 2018). La posibilidad de que los déficits funcionales y neurocognitivos tuvieran un curso progresivo en este subgrupo de pacientes debe ser contemplada.. 1.2. TRASTORNO BIPOLAR y ESQUIZOFRENIA Como hemos señalado en el inicio de esta introducción, desde que Kraepelin distinguiera la psicosis maniaco‐depresiva de la demencia precoz, la polémica acerca de esta dicotomía ha estado presente. De cualquier forma, aunque las modernas clasificaciones diagnósticas siguen considerando a la ESQ y al TB como trastornos bien diferenciados, hay una evidente superposición entre ambos, no sólo desde una perspectiva clínica, también a nivel de: 1. Superposición de factores de riesgo: Como se ha mencionado, existen distintos factores de riesgo, tanto de carácter extrínseco, como intrínseco, compartidos por ambos trastornos, por ejemplo, el consumo de cannabis y experiencias adversas en la infancia (Misiak et al., 2018). Mientras que otros, como la urbanicidad y la migración, podrían ser específicos de la ESQ (March et al., 2008; Swinnen y Selten, 2007). A nivel intrínseco, algunas variantes genéticas pueden estar presentes tanto en la ESQ, como en el TB. Así, los GWAS (Genome‐Wide Association Studies) han puesto de manifiesto que existe una superposición genética entre el TB y la ESQ, de forma que ambos trastornos comparten entre el 60% y el 70% de riesgo genético (Neale y Sklar, 2015). Además, en un reciente GWAS en el que se incluyeron más de 100.000 individuos (20.129 pacientes con TB, 33.426 con ESQ y 54.065 controles), fueron identificados 114 loci compartidos por ambos trastornos. Por otra parte, a pesar de la. 20.

(23) superposición genética encontrada, se hallaron también dos loci que contribuirían a explicar las diferencias fenotípicas existentes entre la ESQ y el TB (Ruderfer et al., 2018). Además, determinadas variantes en el número de copias (CNV) localizadas en 22q11.21, que afectarían al gen COMT, en 11p15.4 y en 15q13.2, son probablemente específicas de la ESQ, mientras que CNV que afectan a 17q21.2, 9p21.3 y 9q21.13 sólo han sido observadas en el TB. Además, CNV situadas en regiones donde se localizan genes que regulan para diferentes inmunoglobulinas y para receptores de las células T están asociadas tanto a la ESQ, como al TB, si bien el papel desempeñado en la ESQ es mucho más relevante (Chen et al., 2016). 2. Superposición en mecanismos patológicos. Estudios llevados a cabo con distintas técnicas de neuroimagen han contribuido a respaldar la existencia de alteraciones neurobiológicas comunes en pacientes con TB y ESQ. Por una parte, ambos grupos muestran una reducción del volumen cerebral global y un aumento del tamaño ventricular (Arnone et al., 2009; Ellison‐ Wright y Bullmore, 2010), así como déficits volumétricos que afectan a distintas zonas cerebrales, como áreas fronto‐temporo‐occipitales y paralímbicas, como la ínsula o la corteza cingulada anterior (Chang et al., 2018; Ellison‐Wright y Bullmore, 2010; Maggioni et al., 2017b). En la sustancia blanca, se han descrito reducciones volumétricas compartidas en la rodilla del cuerpo calloso (Dong et al., 2017), y alteraciones a nivel de la vía cortico‐talámica que podrían justificar las similitudes encontradas en el perfil del déficit neurocognitivo. Sin embargo, también se han encontrado diferencias entre ambos trastornos. Las alteraciones son más generalizadas y severas en los pacientes con ESQ (Arnone et al., 2009; Maggioni et al., 2017b). Sin embargo, las alteraciones que afectan a la conectividad interhemisférica y límbica son más marcadas en el TB. Estas diferencias son, posiblemente, el resultado diferentes mecanismos patofisiológicos (O’Donoghue et al., 2017). Tiene interés señalar que tanto los pacientes con TB como los pacientes con ESQ comparten alteraciones neurofisiológicas. Así, ambos trastornos presentan anormalidades compatibles con un fracaso de los mecanismos inhibitorios que darían lugar a un déficit de inhibición de la onda P50 (Sánchez‐Morla et al., 2008; Santos et al., 2010) o a un déficit de la inhibición prepulso (Sánchez‐Morla et al., 2016; Swerdlow et al., 2018). Como ocurre en el TB, los pacientes con ESQ muestran un deterioro neurocognitivo (Brissos et al., 2011; Green et al., 2017, 2000, Hill et al., 2013, 2009; Jabben et al., 2010; Sánchez‐Morla et al., 2009; Zanelli et al., 2010) y funcional (Chen et al., 2017; Green et al., 2015; Schennach et al., 2012; Spellmann et al., 2012) generalizado y estable. Por regla general se considera que este deterioro es más acusado en los pacientes con ESQ que en los pacientes con TB (Krabbendam et al., 2005; Laes y Sponheim, 2006; Mancuso et al., 2015; Velthorst et al., 2016). Sin embargo, también hay resultados divergentes. Bellack et al. (1989), comparando medidas de cognición social en 58 pacientes con ESQ, 29 pacientes con TB y 16 pacientes con trastorno esquizoafectivo (ESQA), sólo observaron diferencias entre TB y ESQ cuando se. 21.

(24) trataba de ESQ con síntomas negativos prominentes. Dickerson et al. (2001), que compararon el funcionamiento cognitivo y social de pacientes con ESQ (n=74) y pacientes con TB tipo I (n=26), no observaron diferencias en la mayoría de las medidas de funcionamiento psicosocial y de calidad de vida, llegando a la conclusión de que los déficits en el funcionamiento neurocognitivo y social no son diagnóstico‐específicos. En un estudio más reciente, Yasuyama et al., (2016) compararon el funcionamiento psicosocial de 80 pacientes con ESQ, 27 pacientes con TB y 29 pacientes con trastorno de depresión mayor. Los autores no encontraron diferencias en el funcionamiento social. Además, en relación con los siete subdominios de funcionamiento social medidos en este estudio, sólo hubo diferencias entre los grupos en el subdominio comunicación interpersonal. Todo lo expuesto anteriormente pone de manifiesto que los límites entre la ESQ y el TB no están claros (van Os y Reininghaus, 2016), e incluso, podría sustentar la idea de que conformen distintas dimensiones de un mismo contínuum (Raymond Lake, 2008). La comparación del rendimiento neurocognitivo y funcional entre pacientes con TB‐P, TB‐NP y ESQ es, por tanto, de gran relevancia, no solo de cara a establecer sus límites de manera más precisa, y los posibles mecanismos fisiopatológicos compartidos y específicos de cada uno. También con el objetivo de determinar si es posible la utilización de estrategias de rehabilitación cognitiva y psicosocial comunes en estos tres grupos de pacientes.. 1.3. TRASTORNO BIPOLAR CON Y SIN HISTORIA DE PSICOSIS. La psicosis es un fenotipo especialmente prevalente en el TB, de forma que más de la mitad de los pacientes tienen al menos un episodio afectivo con presencia de síntomas psicóticos. Goodwin and Jamison, (1990), en una revisión en la que fueron examinados 26 artículos, estimaron que el 58% de los pacientes con TB tienen antecedentes de síntomas psicóticos. En un reciente estudio (van Bergen et al., 2018), en el que fueron incluidos 1342 pacientes diagnosticados de TB tipo I, el 73.8% había presentado en alguna ocasión síntomas psicóticos. Más del 90% de los TB‐Ps presentaron ideas delirantes (61.7% tuvieron ideas de grandiosidad, el 61.5% ideas de autorreferencia y el 38.5% contenidos delirantes persecutorios) y el 58.0% presentaron alucinaciones (33.4% tuvieron alucinaciones auditivas y un 39% alucinaciones visuales). Además, los pacientes con TB‐Ps tuvieron algunas características que los diferenciaba de los pacientes con un TB‐NPs: 1) menor edad de comienzo; 2) nivel educativo más elevado; 3) mayor número de episodios, con predominio de los episodios maniacos; 4) mayor número de hospitalizaciones; 5) mayor frecuencia en mujeres (van Bergen et al., 2018). Tradicionalmente, sobre todo a partir de Eugen Bleuler y Kurt Schneider, el diagnóstico de ESQ se ha llevado a cabo en base a la presencia de “síntomas esquizofrénicos”, y especialmente de los denominados síntomas schneiderianos. De esta forma, la presencia de un solo síntoma. 22.

(25) schneideriano o de un clúster de síntomas esquizofrénicos permitía descartar el diagnóstico de trastorno del estado de ánimo. Es decir, el diagnóstico de la psicosis maniaco‐depresiva estaba basado en la ausencia de síntomas esquizofrénicos. En 1978 Pope y Lipinski, publicaron un trabajo en el que concluyeron que los síntomas esquizofrénicos, incluidos los síntomas schneiderianos, son inespecíficos; es decir, no existe ningún síntoma o clúster de síntomas que permitan validar el diagnóstico de ESQ. Por el contrario, observaron que entre el 20 y el 50% de los pacientes con una psicosis maniaco‐depresiva tenían síntomas schneiderianos, concluyendo que los diagnósticos basados en la presencia de determinadas manifestaciones psicóticas carecen de precisión y conllevan un sobrediagnóstico de ESQ. En el trabajo de van Bergen et al. (2018), el 21.2% de los pacientes presentaron síntomas schneiderianos, mientras que el 30.1% tuvieron síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo (TB‐PsMI). Es interesante destacar que no hubo diferencias ni en el nivel educativo alcanzado, ni en la edad de inicio, ni en el curso de la enfermedad, entre este grupo de pacientes y los que presentaron síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo. Además, sorprendentemente, los pacientes con TB‐PsMI tuvieron un cociente intelectual premórbido más elevado. Se ha propuesto que los pacientes con TB‐PsMI pueden constituir un subgrupo de pacientes bien diferenciados (Kendler, 1991). Algunos marcadores biológicos, por ejemplo, los relacionados con una hiperactividad del eje hipotálamo‐pituitario‐adrenal, podrían sustentar esta posibilidad (Ayuso‐Gutierrez et al., 1985). Sin embargo, los resultados del trabajo de van Bergen et al. (2018) no sustentan que los pacientes con TB‐PsMI puedan ser considerados como un subgrupo homogéneo de pacientes. Sin embargo, los TB‐Ps en conjunto sí podrían constituir un subgrupo homogéneo, que tendría algunos rasgos diferenciales con relación a los pacientes sin antecedentes de síntomas psicóticos: curso clínico más desfavorable, mayor deterioro del nivel de funcionamiento psicosocial y mayor grado de disfunción cognitiva (Aminoff et al., 2013). En general se admite, como proponen van Bergen et al. (2018) que los TB‐Ps constituyen una forma más grave de TB. Esta idea subyace en las distintas ediciones del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM por sus siglas en inglés), donde la presencia de síntomas psicóticos obliga a cambiar la consideración de episodio hipomaníaco a episodio maníaco y, por tanto, modifica el diagnóstico de forma que un paciente diagnosticado de TB tipo II pasaría a ser considerado como un TB tipo I. Por tanto, el tema de si la presencia de psicosis constituye una forma más severa de TB es importante no sólo desde la perspectiva clínica, sino también por sus implicaciones nosológicas y, probablemente, fisiopatológicas. Recientemente Pignon et al. (2019) han recomendado examinar de forma separada a los TB‐Ps, a los que considera como un fenotipo intermedio entre los pacientes con TB‐NPs y los pacientes con ESQ. Estudios recientes sustentan que el TB‐Ps y el TB‐NPs presentan diferencias relevantes. Por ejemplo, en una revisión de estudios de neuroimagen estructural realizados mediante resonancia magnética se encontró que en el TB‐NPs se observan menos alteraciones. 23.

(26) volumétricas que afectan a la sustancia gris, en contraste con lo que sucede en el TB‐Ps y los trastornos psicóticos no afectivos (Maggioni et al., 2017a). Por otra parte, la ESQ y el TB‐Ps comparten déficits cognitivos premórbidos, que no se observan en el TB‐NPs (Reichenberg et al., 2002; Trotta et al., 2015). Estos déficits podrían implicar que la exposición a adversidades sociales condujese un aumento de la reactividad al estrés y, por tanto, a una facilitación de los síntomas psicóticos (Bentall et al., 2014). Aunque estos resultados necesitan ser replicados, se podría pensar que las personas que desarrollan TB‐NPs pueden no presentar los déficits cognitivos premórbidos encontrados en los TB‐Ps. Como ya se ha comentado, se han descrito diversos factores ambientales de riesgo para el TB (Bortolato et al., 2017; Marangoni et al., 2016), entre los que se encuentra la migración. Recientemente, Dykxhoorn et al. (2018), utilizando el sistema nacional de registro de pacientes suecos, encontraron que la incidencia de todos los trastornos psicóticos, incluidos los TB‐Ps, se encontraba elevada entre los emigrantes de primera generación. Sin embargo, la incidencia del TB‐NPs no estuvo aumentada entre la población emigrante. Los autores concluyeron que los trastornos psicóticos y los afectivos no psicóticos podrían tener determinantes diferentes y sugirieron que el estrés ligado a emigración podría actuar específicamente sobre “vías psicóticas” y no sobre las afectivas. Por otra parte, los pacientes con TB‐Ps y TB‐NPs podrían tener diferencias genéticas. Charney et al. (2017), en un trabajo en el que se incluyeron 6447 pacientes con TB y 12639 controles, concluyeron que el TB también es heterogéneo desde el punto de vista genético. Esta heterogeneidad estuvo en función de la presencia de alelos de riesgo para la ESQ. En los últimos años, numerosos estudios han examinado las puntuaciones de riesgo poligénico (por sus siglas en inglés, PRS) de diferentes trastornos neuropsiquiátricos. La PRS representa la carga de alelos de riesgo para un determinado trastorno que está presente en el genoma de un individuo. Aunque cada alelo tiene un pequeño efecto sobre el riesgo genético, el efecto total es resumido en una puntuación para cada individuo. Hay que destacar que la PRS no constituye un marcador de un determinado trastorno, sino que expresa el riesgo o la predisposición hacia una determinada enfermedad. En un reciente estudio (Allardyce et al., 2018), se calculó la PRS en 4436 pacientes con TB, a partir de una muestra de 4976 pacientes con ESQ. Los autores demostraron la existencia de un gradiente de PRS, de forma que las puntuaciones más elevadas fueron obtenidas en pacientes con un TB tipo I con síntomas psicóticos, mientras que los pacientes con un TB bipolar tipo II obtuvieron las puntuaciones más bajas; los pacientes bipolares tipo I sin síntomas psicóticos ocuparon una posición intermedia. Además, los pacientes con TB que presentaron sintomatología psicótica incongruente con el estado de ánimo tuvieron PRS más elevadas que los pacientes con síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo. Es decir, el riesgo genético para la ESQ en los pacientes con TB no está distribuido de una forma homogénea, sino que es más elevado en los pacientes que presentan los síntomas más característicos de la ESQ. Estos. 24.

(27) resultados también sustentan que los pacientes con TB‐Ps integran un subgrupo homogéneo que ocuparía un lugar intermedio entre la ESQ y los pacientes con TB‐NPs. No obstante, hay que tener en cuenta que los estudios que calculan las PRS tienen algunas limitaciones relevantes. En primer lugar, los marcadores genéticos disponibles posiblemente sólo reflejan una fracción del riesgo genético total. Además, los estudios genéticos no nos proporcionan un mapa de las alteraciones neurobiológicas (alteraciones en los circuitos cerebrales, epigenética, u otros factores neurobiológicos, como los marcadores inflamatorios), lo que evidentemente tiene sus implicaciones de cara a establecer diferentes mecanismos fisiopatológicos (Wille y McMahon, 2018). El impacto de los síntomas psicóticos sobre el curso y el resultado funcional de los pacientes con un TB es controvertido. En un estudio longitudinal llevado a cabo hace más de 70 años, en el que se incluyeron 77 pacientes con una psicosis maniaco‐depresiva, se concluyó que la presencia de síntomas psicóticos no tiene repercusión sobre el curso de la enfermedad (Lundquist y Grove, 1945). En esta línea, varios estudios más recientes tampoco encontraron relación entre la presencia de síntomas psicóticos y un curso desfavorable del TB. Rosenthal et al. (1979), llevaron a cabo un estudio longitudinal (4.5 años) en el que se incluyeron 66 pacientes con TB. Los autores encontraron que los pacientes con antecedentes de síntomas psicóticos tuvieron menos reagudizaciones. Winokur, (1984), en 122 pacientes con TB, hallaron que los pacientes con psicosis tuvieron un menor número de episodios afectivos previos. Harrow et al. (1990), en 73 pacientes con TB que fueron seguidos casi durante 2 años, concluyeron que la presencia de síntomas psicóticos no influye sobre el resultado funcional, evaluado en este caso mediante la escala de Levenstein, Klein y Pollack. Cuando el período de seguimiento se prolongó hasta los 4.5 años, los resultados no se modificaron (Goldberg et al., 1995). Incluso en un estudio en el que se incluyó un subgrupo de pacientes con un trastorno del estado de ánimo con antecedentes de síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo, la presencia de estos síntomas no influyó en la evolución del trastorno (Abrams y Taylor, 1983). Estudios llevados a cabo con una metodología más actual tampoco han sustentado que la presencia de síntomas psicóticos tenga un impacto especialmente relevante sobre el curso de la enfermedad y el resultado funcional. En el estudio de Keck et al. (2003), en el que se incluyeron 352 pacientes con un TB tipo I diagnosticados según los criterios DSM‐IV, no se encontraron diferencias entre pacientes con y sin historia de síntomas psicóticos ni en medidas clínicas, ni en el nivel de funcionamiento psicosocial, en línea con los resultados obtenidos en estudios posteriores (Goetz et al., 2007; Grande et al., 2013; Simonsen et al., 2010; Soni et al., 2017). Dos recientes estudios tampoco han contribuido a sustentar que la presencia de síntomas psicóticos determine un curso más desfavorable de la enfermedad. Burton et al. (2018), utilizando una muestra de 168 pacientes con TB‐NPs y 213 TB‐Ps, concluyeron que la presencia de psicosis no está asociada con un curso desfavorable de la. 25.

(28) enfermedad, ni con un peor resultado funcional, mientras que Bowie et al. (2018) no pudieron establecer diferencias entre TB‐Ps y TB‐NPs con respecto a la competencia funcional. Sin embargo, en otros trabajos se encontraron resultados opuestos. Rosen et al., (1983) observaron que los TB‐Ps tuvieron un peor nivel de funcionamiento psicosocial que los TB‐ NPs. Tohen et al. (1990), en un estudio longitudinal de 4 años de duración en el que se incluyeron 75 pacientes, concluyeron que la presencia de síntomas psicóticos en el episodio índex predice un pobre funcionamiento psicosocial (vida independiente, actividad ocupacional). Este mismo grupo (Tohen et al., 2000), en un estudio longitudinal de 2 años de duración en el que se incluyeron 219 pacientes con un primer episodio de un trastorno afectivo con presencia de síntomas psicóticos (el 72.6% eran pacientes diagnosticados de TB) observaron que, al final del periodo de seguimiento, solo el 37.6% de los sujetos recuperaron el nivel de funcionamiento premórbido. Otros autores han encontrado resultados en esta misma línea, tanto en adultos (Canuso et al., 2008; Dell’Osso et al., 2017; Goes et al., 2007; Keller et al., 2007; Kempf et al., 2005; Levy et al., 2013; MacQueen et al., 2001), como en adolescentes (Hua et al., 2011), mientras que otros grupos encontraron resultados mixtos, de forma que las diferencias entre TB‐Ps y TB‐NPs estuvieron circunscritas sólo a ciertas áreas de funcionamiento, como el dominio laboral (Caldieraro et al., 2017), o sólo aparecen al cabo de 10 años de seguimiento (Coryell et al., 2001). Más recientemente, Altamura et al. (2019), llevaron a cabo un estudio multicéntrico en el que se incluyeron 1671 pacientes diagnosticados de TB (DSM‐IV‐TR), en el que se constató que la presencia de síntomas psicóticos estuvo asociada con un peor resultado funcional (por ejemplo, mayor nivel de desempleo), predominio de la polaridad maniaca y del ciclo manía‐depresión, mayor número de episodios maniacos, menor número de episodios depresivos y comienzo más precoz. Sin embargo, los TB‐NPs tuvieron mayores niveles de cronicidad de la sintomatología afectiva y mayor prevalencia de los periodos de ciclación rápida. Es importante señalar que en este estudio se observó que los pacientes con TB‐Ps reciben con mayor frecuencia que los TB‐NPs un primer diagnóstico erróneo, lo que puede tener implicaciones de cara al curso de la enfermedad (Altamura et al., 2019). Por otra parte, varios estudios han examinado el impacto de la presencia de síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo sobre el curso y el resultado funcional del TB. En el trabajo de Brockington et al. (1983) se señaló que los pacientes con “manía esquizoafectiva” presentaban un peor funcionamiento psicosocial. Este mismo grupo había encontrado previamente que los pacientes maníacos con ideas delirantes de pasividad también presentaban un mayor deterioro funcional (Brockington et al., 1980). En esta línea, en el estudio de Tohen et al. (2003) se encontró asociación entre la presencia de síntomas schneiderianos y un peor funcionamiento psicosocial. Sin embargo, esta asociación no fue encontrada en los pacientes con síntomas psicóticos no congruentes con el estado de ánimo, pero sin sintomatología schneideriana.. 26.