11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 7/06

Texto completo

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ESPA ˜NA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 97903290.1 k

86 Fecha de presentaci´on: 13.02.1997 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 884 997 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 23.12.1998

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54 T´ıtulo: Composiciones que contienen un antif´ungico y un compuesto de azufre.

k 30 Prioridad: 16.02.1996 EP 96200409 k 73 Titular/es: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. Turnhoutsebaan 30 2340 Beerse, BE NEUTROGENA CORPORATION y

Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc.

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.01.2003

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72 Inventor/es: Odds, Frank Christopher; De Doncker, Piet R. G.;

Ho, Kie;

Fern´andez, Candelario A. y

Cauwenbergh, Gerard Frans Maria Jan

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.01.2003

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74 Agente: Aragon´es Forner, Rafael Angel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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Composiciones que contienen un antif´ungico y un compuesto de azufre.

La invenci´on se refiere a composiciones tales como productos de limpieza corporal y capilar, en par-ticular champ´us, que comprenden uno o m´as antif´ungicos que inhiben la bios´ıntesis de ergosterol fungal como primer ingrediente activo, una sal de piritiona como segundo ingrediente activo, e ingredientes para productos de limpieza corporal o capilar conocidos en la t´ecnica, como veh´ıculo.

Antecedentes de la invenci´on

Son champ´us medicinados conocidos, por ejemplo, los champ´us de cetoconazol que se comercializan en una formulaci´on al 2 % y que presentan un efecto beneficioso en la dermatitis seborreica despu´es de una aplicaci´on t´opica. El cetoconazol fue dado a conocer por Rosenberg et al en el documento US-4.569.935 que es ´util en el tratamiento t´opico de la psoriasis y de la dermatitis seborreica. En el documento US-S.456.851 se dan a conocer champ´us de cetoconazol que presentan mejores atributos cosm´eticos tales como formaci´on de espuma y acondicionamiento, y son aceptablemente estables frente a la degradaci´on de modo que se pueden formular para contener una proporci´on inferior al 2 % de ingrediente activo. Los champ´us de elubiol que presentan una acci´on reguladora de la grasa de la piel adem´as de una acci´on antif´ungica son conocidos a partir del documento WO-93/18.743. Algunas formulaciones anti-caspa con-tienen alquitr´an de hulla, sulfuro de selenio o sal de piritiona, p.ej. piritiona de zinc o de sodio como agente activo. El documento WO-96/29.045 da a conocer en general combinaciones de dicho agente ci-tot´oxico y un agente antif´ungico para el tratamiento de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo; se da a conocer espec´ıficamente la utilizaci´on combinada de una composici´on no identificada que comprende el 1,8 % de alquitr´an de hulla y una soluci´on no identificada que comprende el 2 % de cetoconazol. El documento WO-96/29.983 da a conocer composiciones de detergentes acuosos suaves que comprenden de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 12 % en peso de un agente tensioactivo ani´onico, un agente tensioactivo anf´otero a un nivel de por lo menos aproximadamente 0,75 partes en peso por cada parte en peso de dicho agente tensioactivo ani´onico, y uno o m´as de una relaci´on de 11 agentes terap´euticos. Todav´ıa otros champ´us anti-caspa contienen sulfuro de selenio que es t´oxico cuando se toma por boca o se aplica en zonas extensas de la piel. El documento ES-2.061.407 (Chem. Abstr., vol. 122, N◦ 20 15-05-1995, extracto N◦ 248020) da a conocer una composici´on de champ´u que comprende una base de champ´u, piritiona de zinc, nitrato de cetoconazol, ´acido salic´ılico, undecenilato de neomicina, clorhexi-dina, vitamina A y colorante verde de malaquita.

Los champ´us de la t´ecnica anterior que comprenden agentes anti-caspa se dise˜nan de tal modo que se consigue un equilibrio ´optimo entre eficacia y tolerabilidad; la concentraci´on del ingrediente activo en los champ´us medicinados es tal, que se tratan eficazmente tantos usuarios como sea posible y experimentan efectos negativos el menor n´umero posible. No obstante, permanece un n´umero sustancial de pacientes que no se benefician de la utilizaci´on de champ´us de la t´ecnica anterior, ya sea debido a que no responden al tratamiento, o lo que es peor, debido a que no toleran el tratamiento con un champ´u medicinado particular.

El n´umero de pacientes que no responden a un champ´u medicinado particular puede ser muy alto (con el cetoconazol hasta el 30 %; con el sulfuro de selenio hasta el 40 %). Por consiguiente, existe la necesi-dad muy sentida de nuevos champ´us que proporcionen un tratamiento eficaz anti-caspa para una propor-ci´on mayor del n´umero de pacientes que utilicen dicho nuevo champ´u; es decir, un nuevo champ´u para el cual exista un n´umero inferior de usuarios que no responden que con los champ´us de la t´ecnica anterior. Por otra parte, los pacientes que padecen caspa o dermatitis seborreica, as´ı como las autoridades que aprueban champ´us medicinados, aplican criterios cada vez m´as estrictos que dichos champ´us deber´an satisfacer. Entre dichos criterios, los m´as importantes son: la ausencia de un agravamiento adicional de la afecci´on debido al tratamiento, la incidencia m´as baja posible de efectos secundarios, un aumento adi-cional de la ausencia de s´ıntomas tales como irritaci´on, prurito y escamaci´on (escamaci´on tanto adherente como suelta); una aceptabilidad cosm´etica mejorada, en particular buenas propiedades de limpieza, au-sencia de olor o de hedor, auau-sencia de la tendencia a manchar o ensuciar las ropas, y un acondicionamiento global (propiedades combinadas en estado h´umedo y en estado seco). La caspa o la dermatitis seborreica va acompa˜nada con frecuencia de una producci´on alta o excesiva de aceite o sebo, y las composiciones que presentan un efecto beneficioso sobre los mismos constituir´ıa claramente un avance adicional en el tratamiento de la caspa.

Hasta la fecha, con el fin de conseguir los objetivos deseados anteriormente mencionados, la mayor´ıa de los esfuerzos han consistido en una nueva formulaci´on de la base de champ´u. Existe todav´ıa, sin

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embargo, la necesidad de aumentar la tolerabilidad/aceptabilidad de champ´us medicinados, es decir se desean nuevos champ´us que sean mejor tolerados por mayores proporciones de pacientes que utilicen dichos nuevos champ´us.

Descripci´on de la invenci´on

La presente invenci´on se refiere a composiciones tales como productos de limpieza corporal y capilar, en particular champ´us, que comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en uno o m´as antif´ungicos que inhiben la bios´ıntesis de ergosterol fungal como primer ingrediente activo, una sal de piritiona como segundo ingrediente activo, e ingredientes de productos de limpieza corporal o capilar conocidos en la t´ecnica, como veh´ıculo. En la siguiente descripci´on, la invenci´on se ilustra utilizando champ´us como ejem-plos, pero resultar´a evidente para una persona experta en la materia que las combinaciones de acuerdo con la presente invenci´on se pueden utilizar tambi´en perfectamente en otros productos de limpieza cor-poral o capilar.

La combinaci´on de dos agentes anti-caspa que act´uan de diferente manera presenta dos ventajas claras sobre los champ´us de la t´ecnica anterior que contienen uno solo de cualquiera de los dos ingredientes ac-tivos. En primer lugar, un proporci´on aumentada de pacientes que padecen caspa o dermatitis seborreica responden a los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on. En segundo lugar, algunas formulaciones act´uan de forma sin´ergica y como consecuencia de ello, la concentraci´on de uno o de los dos diferentes tipos de agentes se puede reducir, aumentando por tanto la tolerabilidad. Cada clase de ingredientes se expondr´a a continuaci´on a su vez.

El antif´ungico que inhibe la bios´ıntesis de ergosterol fungal es cetoconazol o elubiol. Los compuestos de azol cetoconazol y elubiol son los que menos perjudican a la flora normal de la piel, en particular del cuero cabelludo. El cetoconazol y el elubiol producen un efecto sin´ergico mutuo sobre los hongos dermat´ofitos cuando se utilizan en combinaci´on con una sal de piritiona (v´ease m´as adelante). Las canti-dades eficaces de los antif´ungicos en las composiciones de acuerdo con la presente invenci´on se encuentran en el intervalo de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % (peso/peso), y con preferencia de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1 % (peso/peso). Como se expondr´a con m´as detalle, en el extremo inferior de dicho intervalo, puede que haya que tomar precauciones especiales con el fin de asegurar que el champ´u no pierda su eficacia debido a una degradaci´on del compuesto antif´ungico durante el almacenamiento. Concentraciones superiores a las indicadas no mejoran adicionalmente el tratamiento de la afecci´on, y son en conjunto m´as perjudiciales que beneficiosas.

El segundo ingrediente activo, la piritiona, puede estar presente en una cantidad que var´ıa de aproxi-madamente del 0,05 % a aproxiaproxi-madamente el 2 % (peso/peso), y con preferencia de aproxiaproxi-madamente el 0,3 % a aproximadamente el 1 % (peso/peso). Una persona experta en la materia reconocer´a f´acilmente que la naturaleza de la forma de sal de piritiona particular presenta un efecto sobre la cantidad cuando ´

esta se expresa en % (peso/peso). Por consiguiente, las cantidades anteriormente mencionadas, y todas las posteriores referencias a cantidades de piritiona, se expresan para piritiona de zinc [PM 317,7]. La piritiona de zinc y la piritiona de sodio son las sales de piritiona preferidas.

Con preferencia, el primero y el segundo ingrediente activo est´an presentes en cantidades que produ-cen un efecto sin´ergico mutuo sobre la inhibici´on del crecimiento de hongos dermat´ofitos, en particular las especies asociadas con la caspa y con la dermatitis seborreica, es decir Malessezia (Pityrosporum) ovale, M. furfur, pero asimismo otras especies tales como Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton asociadas, por ejemplo, con la microsporosis, la tinea capitis, la pitiriasis versicolor y otras similares. La relaci´on de las cantidades del primero y el segundo ingrediente activo depender´an de la naturaleza de dichos ingredientes activos y sobre la especie objetivo. Particularmente, se considera que la relaci´on peso:peso entre el primero y el segundo ingrediente activo (antif´ungico:piritiona) puede variar de aproxi-madamente 5:1 a aproxiaproxi-madamente 1:5, en particular de aproxiaproxi-madamente 2:1 a aproxiaproxi-madamente 1:2. Por ejemplo, y como ya se ha mencionado, el cetoconazol y el elubiol cuando se utilizan en combinaci´on con una sal de piritiona, en particular cuando se utilizan cantidades similares tales como en una relaci´on en peso de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, en particular en un intervalo en peso de apro-ximadamente 1:1, producen un efecto sin´ergico mutuo sobre hongos dermat´ofitos, en particular sobre Malessezia (Pityrosporum) ovale. Inesperadamente, dichas combinaciones producen asimismo un efecto sin´ergico mutuo sobre la levadura pat´ogena Candida albicans.

Los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on pueden comprender agentes anti-caspa adicionales tales como, por ejemplo, sulfuro de selenio, piroctona o ciclopirox olamina.

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Los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on se pueden formular convenientemente utilizando bases de champ´u conocidas en la t´ecnica; los ingredientes de champ´us conocidos en la t´ecnica comprenden uno o m´as de un agente tensioactivo, un agente espumante, una cantidad de espesante suficiente para proporcionar a la formulaci´on final una viscosidad en el intervalo de 4.000 a 9.000 mPa·s a temperatura ambiente, un agente de conservaci´on, un antioxidante, y un ´acido o una base o una soluci´on tamp´on en una cantidad suficiente para proporcionar al champ´u un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 10. Un ´unico ingrediente puede presentar dos o m´as funciones, p.ej. las de un agente tensioactivo y un agente espumante, o las de un antioxidante y una soluci´on tamp´on.

Los agentes tensioactivos adecuados para su utilizaci´on en los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on se pueden seleccionar entre el grupo que comprende olefina (C14−16)-sulfonatos de sodio, lauril-sulfato de sodio, lauril-sulfato de TEA, lauret-sulfato de sodio, ´oxido de cocamidopropilamina, ´

oxido de lauril-amina, lauramido-DEA, cocamidopropil-beta´ına, lauril-dimetil-betaina, cocodimetil-sulfo-propil-beta´ına, cocoil-sarco-sinato de sodio, oleamido-MIPA-sulfosuccinato de disodio, cocamido-MIPA-sulfosuccinato de disodio, lauret-sulfo-succinato de disodio, cocoanfocarboxi-glicinato, oleamido-MEA-sulfosuccinato de disodio, amina-glicinatos, amina-propionatos y amina-sulta´ınas, y mezclas de los mis-mos. Con preferencia, se puede utilizar una mezcla de dos o m´as agentes tensioactivos diferentes, en particular lauret-sulfato de sodio y cocoil-sarcosinato de sodio, o lauril-sulfato de sodio, lauret-sulfato de sodio, lauril-sulfato de TEA y cocamidopropil-beta´ına, en los presentes champ´us. En los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on, la cantidad total de agentes tensioactivos puede variar de aproximada-mente el 36 % a aproximadaaproximada-mente el 45 % (peso/peso). Con preferencia, el peso de agentes tensioactivos anf´oteros es inferior al 15 % en peso de la cantidad total de agentes tensioactivos.

En las definiciones anteriores, y en las sucesivas, el t´ermino “MEA” significa una monoetanola-mida de f´ormula RCO-NH-CH2CH2-OH, el t´ermino “DEA” significa di-etanol-amida de f´ormula RCO-N(CH2CH2-OH)2, “TEA” significa trietanolamonio; el t´ermino “MIPA” significa una mono-isopropanol-amida de f´ormula RCO-NH-CH2-CHOH-CH3; en las que cada grupo RCO es un resto de ´acido graso, tal como un grupo alquilcarbonilo C13−19 ´o un grupo alquenilcarbonilo C13−19.

Los agentes espumantes adecuados (reforzadores y estabilizadores de espuma) para su utilizaci´on en los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on se pueden seleccionar entre el grupo de mono- y dialca-nol-amidas de ´acidos grasos que comprenden cocamida-MEA, cocamida-DEA, MEA, oleamida-DEA y mezclas de las mismas. El agente espumante puede estar presente en un intervalo de aproxi-madamente el 1 a aproxiaproxi-madamente el 10 % (peso/peso), con preferencia de aproxiaproxi-madamente el 2 a aproximadamente el 6 % (peso/peso), en particular de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 5 % (peso/peso). Dichos ingredientes presentan asimismo t´ıpicamente un efecto adherente sobre la formu-laci´on.

Los agentes de conservaci´on adecuados para su utilizaci´on en los presentes champ´us son agentes de conservaci´on dermatol´ogicamente aceptables, p.ej. EDTA de tetrasodio, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, etilparabeno, imidazolidin-urea, fenoxietanol, quaternium 15, ´acido c´ıtrico, con preferen-cia en combinaciones entre s´ı. El EDTA de tetrasodio y el ´acido c´ıtrico funcionan tambi´en como agentes quelantes.

Tal como se da a conocer en el documento US-5.456.851, cuando la concentraci´on de cetoconazol, o para dicho asunto la de cualquier otro antif´ungico, se encuentra en el extremo inferior de los intervalos an-teriormente mencionados, la adici´on de una cantidad cuidadosamente controlada de un antioxidante selec-cionado entre el grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (“BHT”), hidroxianisol butilado (“BHA”), ´

acido asc´orbico y N-acetil-ciste´ına estabiliza eficazmente el cetoconazol u otro azol presente en el champ´u frente a la degradaci´on durante un envejecimiento acelerado durante 13 semanas a una temperatura de 50◦C, lo cual se considera que es indicativo del comportamiento durante el almacenamiento a tempera-turas ambientes durante dos a˜nos. Se considera que una estabilidad eficaz es una p´erdida de ingrediente activo durante el almacenamiento no superior a aproximadamente el 10 %. La proporci´on de BHT o de BHA que se ha encontrado que es la m´as eficaz se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % (peso/peso). Proporciones mayores que dicha cantidad no estabilizan el cetoconazol tan eficazmente durante el per´ıodo de envejecimiento acelerado de 13 semanas, aunque si se extiende el per´ıodo de envejecimiento acelerado m´as all´a de 13 semanas, mayores proporciones de BHT o de BHA tienden a ser m´as eficaces, ya que el propio BHT o BHA est´a sometido asimismo a una de-gradaci´on. Sin embargo, es bien reconocido por agencias reguladoras de los gobiernos y en las industrias farmac´euticas y cosm´eticas, que los ensayos de estabilidad durante 13 semanas a una temperatura de 50◦C es completamente suficiente para predecir la estabilidad del producto durante un almacenamiento de vida ´util normal durante dos (2) a˜nos a temperatura ambiente. Es asimismo igualmente importante

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que, por razones de seguridad (es decir, para minimizar el potencial de sensibilizaci´on de la piel), se desea utilizar una cantidad tan peque˜na como sea posible de BHT o de BHA.

Puesto que los usuarios de champ´us esperan que un champ´u sea ligeramente viscoso, se incluyen con frecuencia uno o m´as espesantes en la formulaci´on que le proporcionan una viscosidad en el intervalo de 4.000 a 9.000 mPa·s a temperatura ambiente. Un espesante adecuado es un carb´omero o un ´acido policarbox´ılico, tal como CarbopolTM 1342, que se espesa mediante la adici´on de hidr´oxido de sodio o de cloruro de sodio al final de la preparaci´on. Otros espesantes adecuados son los agentes espumantes anteriormente mencionados, con preferencia cocamida-MEA.

El champ´u puede comprender adem´as un acondicionador tal como polyquaternium-7 o un pol´ımero cuaternario cati´onico similar, p.ej. un pol´ımero de silicona cuaternario; uno o m´as agentes de anacarado seleccionados entre el grupo que consiste en diestearato de etilenglicol, monoestearato de etilenglicol y mezclas de los mismos; y/o uno o m´as perfumes y uno o m´as colorantes.

El pH de los champ´us de acuerdo con la presente invenci´on se estabilizan convenientemente utilizando ´

acidos, bases y soluciones tamp´on dermatol´ogicamente aceptables. El pH puede variar de aproximada-mente 4 a aproximadaaproximada-mente 10, pero con preferencia se encuentra en el intervalo de aproximadaaproximada-mente 6,5 a aproximadamente 8, en particular de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,4.

Algunas sales de piritiona, as´ı como algunos de los primeros ingredientes, cuando se encuentran a un pH aproximadamente neutro (pH 6 a 8), presentan una solubilidad limitada. Con el fin de mantener di-chos agentes homog´eneamente distribuidos por todo el champ´u, se puede a˜nadir un agente de suspensi´on tal como, por ejemplo, Avicel RC-591TM(una mezcla de CMC de sodio y celulosa microcristalina). Varios de los ingredientes de bases de champ´u, sin embargo, presentan considerables propiedades de suspensi´on por s´ı mismos, y por consiguiente la inclusi´on de agentes de suspensi´on particulares en los presentes champ´us es completamente opcional.

Los componentes del champ´u se emplean en cantidades convencionales, por ejemplo: (a) del 36 % al 45 % de agentes tensioactivos,

(b) del 2 % al 6 % de un agente espumante, (c) del 0,1 % al 2 % de un antif´ungico, (d) del 0,05 % al 2 % de una sal de piritiona,

(e) del 0,2 % al 1,3 % de un espesante, (f) del 0,01 % al 1 % de BHT ´o de BHA;

(g) cantidades de agentes de conservaci´on suficientes para retardar la degradaci´on de la composici´on final con el fin de proporcionar una vida ´util suficiente,

(h) un ´acido, una base o una soluci´on tamp´on para proporcionar un pH en el intervalo deseado, e (i) agua hasta el 100 % (es decir una cantidad de agua suficiente para completar el 100 %). Ejemplos

En lo que sigue, se presenta un procedimiento general para la preparaci´on de champ´us de acuerdo con la presente invenci´on. Las cantidades adecuadas para cada uno de los ingredientes se pueden deducir de la descripci´on precedente y de las formulaciones representativas que se muestran en las siguientes tablas. Un recipiente se carg´o con una soluci´on madre al 1,64 % de Carbopol 1342 (preparada utilizando un aparato dispersante Quadro que funciona manteniendo el pol´ımero en polvo uniformemente dividido y aspirando el polvo mediante vac´ıo dentro de una corriente de agua) y agua desionizada, y se calent´o a una temperatura de aproximadamente 70◦C. Se a˜nadieron dos agentes tensioactivos, es decir lauret-sulfato de sodio y cocoil-sarcosinato de sodio, seguido del agente espumante, cocamida-MEA, y un agente de ana-carado (diestearato de etilenglicol) y se mezclaron hasta disoluci´on completa. A continuaci´on, se a˜nadi´o el BHT y la mezcla se agit´o hasta disoluci´on completa del mismo. Se dej´o que la soluci´on se enfriara ligeramente, despu´es de lo cual se a˜nadi´o el ingrediente antif´ungico mientras que se agitaba bien. (El antif´ungico se a˜nade mientras que el pH es ligeramente ´acido, para facilitar la disoluci´on). Seguidamente, se dispers´o una sal de piritiona en la mezcla y se agit´o hasta que se dispers´o homog´eneamente. Se dej´o que

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la mezcla se enfriara a una temperatura de aproximadamente 40◦C, a la cual temperatura se a˜nadieron el acondicionador (polyquaternium-7), los agentes de conservaci´on quaternium-15 y EDTA de tetrasodio, los colorantes y los perfumes, y el NaCl para espesar la soluci´on. El pH de la soluci´on se ajust´o a un valor de 6,9 a 7,4 con una soluci´on acuosa al 25 % de NaOH y se a˜nadi´o agua desionizada hasta el volumen final. Se pueden preparar formulaciones de champ´us similares utilizando procedimientos an´alogos que resultar´an evidentes para la persona experta en la materia.

Aunque el procedimiento anteriormente descrito es en general satisfactorio, presenta el inconveniente de formar un color rosado durante el procedimiento en la etapa en la que se disuelve el cetoconazol en la base de champ´u; en el producto acabado, el color puede desaparecer o debilitarse cuando el pH se ajusta a un valor de 6,9 a 7,4, pero cuando el producto acabado se somete a ensayos de estabilidad bajo tensi´on (a una temperatura elevada), el color rosa vuelve a aparecer. Una investigaci´on de este problema ha mos-trado inesperadamente que no es la temperatura, sino el intervalo de pH al cual se disuelve el ingrediente activo, el que es cr´ıtico; incluso condiciones ligeramente ´acidas parece que causan alguna formaci´on de color. Aunque el r´egimen de disoluci´on del cetoconazol en condiciones b´asicas es lento, se puede obtener un compromiso satisfactorio entre la prevenci´on de la formaci´on de color y un r´egimen suficientemente r´apido de disoluci´on disolviendo el cetoconazol en el intervalo de pH de 6,9 a 7,3. Los champ´us que se pueden obtener mediante el procedimiento mejorado presentan varias ventajas: ya no necesitan la adici´on de colorantes artificiales; presentan una estabilidad a largo plazo mejorada, ya que no cambian de color con el transcurso del tiempo; y por primera vez hacen posible que se preparen formulaciones de color blanco transparentes.

En lo que sigue, se presentan dos procedimientos mejorados para la preparaci´on de champ´us sin co-lorantes.

Ejemplo A

Champ´u que contiene cetoconazol, de color blanco anacarado (Ref. N◦ 780-135)

Ingrediente Porcentaje agua purificada 50,72 carbopol 1342 NF 0,60 lauret-sulfato de sodio 30,00 cocoil-sarcosinato de sodio 10,00 cocamida-MEA 4,00 diestearato de etilenglicol 1,25

hidr´oxido de sodio 0,23

BHT 0,10 cetoconazol 1,00 EDTA de tetrasodio 0,50 aceite esencial 0,30 quaternium-15 0,05 polyquaternium-7 1,00 cloruro de sodio 0,25 100,00

Descripci´on del procedimiento para un champ´u que contiene cetoconazol, de color blanco anacarado 1. Se carga agua purificada en el recipiente. Se pone en marcha el homogeneizador. Se ajusta la

velocidad de la h´elice a 10 rpm. Se comienza la mezcla a una presi´on interna de 0,6 bares.

2. Se carga Carbopol 1342 por la parte inferior del recipiente. Se regula la presi´on interna a 0,3 bares. Se contin´ua la mezcla a una velocidad de 10 rpm durante 20 minutos.

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3. Se carga lauret-sulfato de sodio y cocoil-sarcosinato de sodio por la parte inferior del recipiente. Se comienza el calentamiento a una temperatura de 63◦C a 67◦C. Se mantiene la presi´on interna a 0,6 bares y la velocidad de la h´elice a 10 rpm.

4. Se para el homogeneizador. Se lleva el recipiente de nuevo a la presi´on atmosf´erica y se contin´ua la mezcla a una velocidad de 10 rpm hasta que la temperatura alcanza un valor de 63◦C a 67◦C. 5. A la temperatura de 63◦C a 67◦C, se regula la presi´on del recipiente a 0,6 bares. Se pone en marcha

el homogeneizador y se contin´ua la mezcla con una velocidad de la h´elice de 10 rpm. Se a˜nade cocamida-MEA.

6. Se mantiene la temperatura a un valor de 63◦C a 67◦C. Se para el homogeneizador y se contin´ua la mezcla a una velocidad de 10 rpm hasta que ya no hay part´ıculas sin disolver.

7. Se lleva la presi´on interna a 0,5 bares. Se a˜nade diestearato de etilenglicol por la parte inferior del recipiente. Se mantiene la temperatura a un valor de 63◦C a 67◦C. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm durante 5 minutos.

8. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm y a una presi´on interna de 0,6 bares. Se ajusta el pH a un valor de 7,0 a 7,3 a˜nadiendo hidr´oxido de sodio. Se contin´ua la mezcla durante 5 minutos.

9. Se pone en marcha el homogeneizador. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm y una presi´on interna de 0,6 bares. Se a˜nade BHT y cetoconazol mediante succi´on.

10. Se mantiene la temperatura a un valor de 63◦C a 67◦C. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm y la del homogeneizador a 1.000 rpm durante 40 a 60 minutos. Se toman muestras a intervalos de 15 minutos y se comprueban por medio de un tamiz y un microscopio.

11. Se para el homogeneizador. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm. Se comienza el enfriamiento a una temperatura de 40◦C a 45◦C.

12. A la temperatura de 40◦C a 45◦C, se a˜nade EDTA de tetrasodio, quaternium-15 y aceite esencial a trav´es de la boca de inspecci´on. Se contin´ua la mezcla con ´unicamente la h´elice a una velocidad de 10 rpm. Se contin´ua el enfriamiento.

13. A una temperatura de 25◦C a 30◦C, se a˜nade polyquaternium-7 a trav´es de la boca de inspecci´on. Se contin´ua la mezcla con la h´elice a una velocidad de 10 rpm.

14. Se lleva la presi´on interna a 0,8 bares. Se ajusta al pH deseado (si es necesario) a˜nadiendo ´acido clorh´ıdrico mediante succi´on.

15. Se lleva el recipiente a la presi´on atmosf´erica. Se para el homogeneizador y se mezcla con la h´elice a una velocidad de 10 rpm durante 10 minutos.

Resultados de los ensayos de estabilidad para champ´u que contiene cetoconazol, de color blanco anacarado Se prepararon tres lotes con un ligero cambio en el procedimiento. Se dispusieron muestras para ensayos de estabilidad.

Referencia Cambio en el procedimiento Color

N◦ 780-134 Cetoconazol a˜nadido a 66◦C y a pH 5,6 Rosa y mezcla durante 80 min.

N◦ 780-135 Cetoconazol a˜nadido a 66◦C y a pH 7, 0 Blanco y mezcla durante 80 min.

N◦ 780-137 Cetoconazol a˜nadido a 40◦C y a pH 7, 0 Blanco y mezcla durante 40 min.

(8)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Referencia Cambio en el procedimiento Ensayo Color

de ceto

N◦ 9601001 Cetoconazol a˜nadido a 67◦C y pH 5,0 1,03 % Rosa claro y mezcla durante 80 min.

N◦ 9601002 Cetoconazol a˜nadido a 67◦C y pH 7,2 1,07 % Blanco y mezcla durante 80 min.

N◦ 9601003 Se disolvi´o cetoconazol en el sistema 1,07 % Blanco tensioactivo durante 80 min a 67◦C.

Se a˜nadi´o NaOH y se mezcl´o durante 15 minutos (pH=12,5) y a

continua-ci´on se a˜nadi´o Carbopol Phase.

N◦ 9601004 Se disolvi´o cetoconazol en el sistema 1,05 % Blanco tensioactivo durante 80 min a 67◦C.

Se a˜nadi´o a continuaci´on inmediata-mente Carbopol Phase seguido de NaOH y se mezcl´o durante 40 min.

Ejemplo B

Champ´u que contiene cetoconazol, transparente (Ref. N◦ 780-115)

Ingrediente Porcentaje agua purificada 42,22 lauret-sulfato de sodio 45,00 cocoil-sarcosinato de sodio 5,00 cocamida-MEA 3,50 BHT 0,10 cetoconazol 1,00 EDTA de tetrasodio 0,50 aceite esencial 0,30 quaternium-15 0,05 polyquaternium-7 1,00 ´ acido clorh´ıdrico (6 N) 0,35 cloruro de sodio 1,00 100,00

Descripci´on del procedimiento para champ´u que contiene cetoconazol, transparente

1. Se carga agua purificada en el recipiente. Se ajusta la velocidad de la h´elice a 10 rpm. Se ajusta la velocidad de la h´elice a 10 rpm. Se comienza la mezcla a una presi´on interna de 0,6 bares.

2. Se carga lauret-sulfato de sodio y cocoil-sarcosinato de sodio por la parte inferior del recipiente. Se comienza el calentamiento a una temperatura de 63◦C a 67◦C. Se mantiene la presi´on interna a 0,6 bares y la velocidad de la h´elice a 10 rpm.

(9)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

3. Se para el homogeneizador. Se lleva el recipiente de nuevo a la presi´on atmosf´erica y se contin´ua la mezcla a una velocidad de 10 rpm hasta que la temperatura alcanza un valor de 63◦C a 67◦C. 4. A la temperatura de 63◦C a 67◦C, se regula la presi´on del recipiente a 0,6 bares. Se pone en marcha

el homogeneizador y se contin´ua la mezcla con una velocidad de la h´elice de 10 rpm. Se a˜nade cocamida-MEA.

6. Se mantiene la temperatura a un valor de 63◦C a 67◦C. Se para el homogeneizador y se contin´ua la mezcla a una velocidad de 10 rpm hasta que ya no hay part´ıculas sin disolver.

7. Se pone en marcha el homogeneizador. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm y una presi´on interna de 0,6 bares. Se a˜nade BHT y cetoconazol mediante succi´on.

8. Se mantiene la temperatura a un valor de 63◦C a 67◦C. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm y la del homogeneizador a 1.000 rpm durante 40 a 60 minutos. Se toman muestras a intervalos de 15 minutos y se comprueban por medio de un tamiz y un microscopio.

9. Se para el homogeneizador. Se contin´ua la mezcla con la velocidad de la h´elice a 10 rpm. Se comienza el enfriamiento a una temperatura de 40◦C a 45◦C.

10. A la temperatura de 40◦C a 45◦C, se a˜nade EDTA de tetrasodio, quaternium-15 y aceite esencial a trav´es de la boca de inspecci´on. Se contin´ua la mezcla con ´unicamente la h´elice a una velocidad de 10 rpm. Se contin´ua el enfriamiento.

11. A una temperatura de 25◦C a 30◦C, se a˜nade poliquaternium-7 a trav´es de la boca de inspecci´on. Se contin´ua la mezcla con la h´elice a una velocidad de 10 rpm.

12. Se lleva la presi´on interna a 0,8 bares. Se ajusta al pH deseado (si es necesario) a˜nadiendo ´acido clorh´ıdrico mediante succi´on.

13. Se lleva el recipiente a la presi´on atmosf´erica. Se para el homogeneizador y se mezcla con la h´elice a una velocidad de 10 rpm durante 10 minutos.

Resultados de ensayos de estabilidad para champ´u que contiene cetoconazol, transparente, de color ama-rillo claro

Se prepararon dos lotes con un ligero cambio en el procedimiento. Se dispusieron muestras para ensayos de estabilidad.

Referencia Cambio en el procedimiento Color

N◦ 780-115 Cetoconazol a˜nadido a 66◦C y a pH 8,2 Transparente, y mezcla durante 40 min. amarillo claro N◦ 780-138 Cetoconazol a˜nadido a 40◦C y a pH 8,2 Transparente, y mezcla durante 40 min. amarillo claro

Utilizando los procedimientos general y mejorado anteriormente descritos, se pueden preparar las siguientes formulaciones de champ´u de acuerdo con la presente invenci´on; todas las cantidades en lo sucesivo se expresan en partes en peso.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invenci´on son ´utiles en el tratamiento de trastornos tales como caspa, dermatitis seborreica, el control de la psoriasis, la reducci´on de la producci´on de aceite o sebo del cuero cabelludo, y otros trastornos y molestias similares. Las formulaciones se han de aplicar por v´ıa t´opica a las partes del cuerpo afectadas a intervalos regulares, en particular de por lo menos una vez por semana a aproximadamente una vez al d´ıa. Con preferencia ´estas se emplean con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento, p.ej. de 4 a 7 veces por semana, y con menor frecuencia en una etapa posterior cuando se ha obtenido el efecto deseado y ha de evitarse una reca´ıda (p.ej. una vez o dos veces por semana).

(10)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 1

Formulaciones de champ´u para cabello normal

Ingredientes (a) (b) lauret-sulfato de sodio 30 30 cocoil-sarcosinato de sodio 10 10 cocamida-MEA 4 4 cetoconazol USP 0,5 1 sal de piritiona 0,5 1 diestearato de glicol 1,25 1,25 polyquaternium-7 1 1 CarbopolTM 1342 0,6 0,6 EDTA de tetrasodio 0,5 0,5 aceite esencial 0,5 0,5 cloruro de sodio 0,3 0,3

hidr´oxido de sodio al 25 % 0,92 0,9

hidroxitolueno butilado 0,1 0,1

quaternium-15 0,05 0,05

colorantes 0,001 0,001

agua desionizada hasta 100 100

Ejemplo 2

Formulaciones de champ´u para cabellos grasos

Ingredientes (a) (b) (c) lauret-sulfato de sodio 33,33 33,33 33,33 cocoil-sarcosinato de sodio 11 11 11 cocamida-MEA 4 4 4 cetoconazol USP 0,5 0,75 1,2 sal de piritiona 0,5 0,25 0,8 diestearato de glicol 1,25 1,25 1,25 polyquaternium-7 0,6 0,6 0,6 CarbopolTM1342 0,75 0,75 0,75 EDTA de tetrasodio 0,5 0,5 0,5 aceite esencial 0,5 0,5 0,5 cloruro de sodio 0,3 0,3 0,3

hidr´oxido de sodio al 25 % 1,18 1,243 1,18

hidroxitolueno butilado 0,1 0,1 0,1

quaternium-15 0,05 0,05 0,05

colorantes 0,0053 0,0053 0,0053

(11)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 3

Formulaciones de champ´u para cabellos secos o da˜nados

Ingredientes (a) (b) (c) lauret-sulfato de sodio 30 30 30 cocoil-sarcosinato de sodio 10 10 10 cocamida-MEA 4 4 4 cetoconazol USP 0,75 0,33 1 sal de piritiona 0,25 0,67 1 diestearato de glicol 1,25 1,25 1,25 polyquaternium-7 5 5 5 CarbopolTM 1342 0,5 0,5 0,5 EDTA de tetrasodio 0,5 0,5 0,5 aceite esencial 0,5 0,5 0,5 cloruro de sodio 0,4 0,4 0,3

hidr´oxido de sodio al 25 % 0,7333 0,733 1,19

hidroxitolueno butilado 0,1 0,1 0,1

quaternium-15 0,05 0,05 0,05

colorantes 0,0018 0,0018 0,0018

agua desionizada hasta 100 100 100

En todas las formulaciones anteriormente descritas en los Ejemplos 1 a 3, la proporci´on de hidr´oxido de sodio puede variar ligeramente, para llegar al nivel de pH preferido de 6,9 a 7,4, y la proporci´on de sal (NaCl) puede variar, para llegar a la viscosidad deseada. Las formulaciones preparadas de acuerdo con el procedimiento mejorado y en las que se han omitido los colorantes, presentan un aspecto anacarado blanquecino.

Ejemplo 4

Combinaci´on de piritiona de zinc y cetoconazol (Ref. N◦ 822-076)

Ingrediente Porcentaje agua purificada 44,30 lauret-sulfato de sodio 15,00 lauril-sulfato de sodio 10,00 lauril-sulfato de TEA 12,00 Omadina de zinc (48 %) 2,10 cetoconazol 1,00 metilparabeno 0,20 propilparabeno 0,05 cocamida-MEA 5,00 diestearato de etilenglicol 1,25 polyquaternium-7 3,00 imidazolidinil-urea 0,50 cocamidopropil-beta´ına 5,00 ´ acido c´ıtrico 0,35 perfume 0,25 100,00

(12)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 5

Combinaci´on de piritiona de zinc y elubiol (Ref. N◦ 822-075)

Ingrediente Porcentaje agua purificada 44,30 lauret-sulfato de sodio 15,00 lauril-sulfato de sodio 10,00 lauril-sulfato de TEA 12,00 Omadina de zinc (48 %) 2,10 elubiol 1,00 metilparabeno 0,20 propilparabeno 0,05 cocamida-MEA 5,00 diestearato de etilenglicol 1,25 polyquaternium-7 3,00 imidazolidinil-urea 0,50 cocamidopropil-beta´ına 5,00 ´ acido c´ıtrico 0,35 perfume 0,25 100,00

En las formulaciones anteriormente descritas en los Ejemplos 4 y 5, la proporci´on de ´acido c´ıtrico puede variar ligeramente, para llegar al nivel de pH preferido de 6,9 a 7,4. Las formulaciones se pre-pararon de acuerdo con el procedimiento mejorado y presentan un aspecto anacarado de color blan-co.

Ejemplo 6

MIC de champ´us contra Pityrosporum ovale y Candida albicans

Se investigaron los champ´us de los ejemplos 4 y 5, una base de champ´u que carec´ıa de ingredientes activos y dos bases de champ´u que conten´ıan cada una ´unicamente uno de los dos ingredientes activos, para determinar su actividad in vitro contra cinco cepas de Pityrosporum ovale ATCC n´umeros 42132, 44337, 44340, 44342 y 44343 y una cepa de Candida albicans H 29. Los champ´us se diluyeron directamente en el medio de cultivo, agar de Diagnostic Sensitivity Test (DST; Oxoid, Reino Unido) con la adici´on de Tween 80 (2 ml/l) y monoestearato de glicerilo (2,5 g/l) para proporcionar concentraciones de 0,1 al 40 % de los champ´us en el medio de cultivo. Por consiguiente, los valores de concentraci´on inhibitoria m´ınima (MIC) son para el champ´u completo, y no ´unicamente para el (los) ingrediente(s) activo(s). La MIC es la concentraci´on m´as baja del champ´u a la cual se observ´o una inhibici´on total del crecimiento. Los microorganismos se a˜nadieron al medio de agar en concentraciones de 107 c´elulas/ml (P. ovale) y 106 elulas/ml (C. albicans). Las placas se incubaron a una temperatura de 37C y se leyeron despu´es de 1, 2 y 3 d´ıas. Todos los champ´us se ensayaron por duplicado.

(13)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Champ´u de Ejemplo 4 que contiene el 1 % de cetoconazol y el 1 % de piritiona de zinc (ZPT) P. ovale P. ovale P. ovale P. ovale P. ovale C. albicans

ATCC ATCC ATCC ATCC ATCC H.29

42132 44337 44340 44342 44343 Champ´u. Base 5,0 % 5,0 % 5,0 % 5,0 % 5,0 % 5,0 % Base + 1 % de cetoconazol 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % Base + 1 % de ZPT 2,5 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % 5,0 % Base + 1 % de cetoconazol + 1 % de ZPT 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 %

La base que contiene el 1 % de cetoconazol + el 1 % de ZPT es 5 veces m´as eficaz que la base con el 1 % de cetoconazol o la base con el 1 % de ZPT, lo cual indica un efecto sin´ergico.

Champ´u del Ejemplo 5 que contiene el 1 % de elubiol y el 1 % de piritiona de zinc (ZPT)

P. ovale P. ovale P. ovale P. ovale P. ovale C. albicans

ATCC ATCC ATCC ATCC ATCC H.29

42132 44337 44340 44342 44343 Champ´u. Base 5,0 % 5,0 % 5,0 % 5,0 % 10,0 % 20,0 % Base + 1 % de elubiol 1,0 % 1,0 % 1,0 % 1,0 % 1,0 % 5,0 % Base + 1 % de ZPT 2,5 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % 5,0 % Base + 1 % de elubiol + 1 % de ZPT 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 %

La base que contiene el 1 % de elubiol + el 1 % de ZPT es 10 veces m´as eficaz que la base con el 1 % de elubiol o la base con el 1 % de ZPT, lo cual indica un efecto sin´ergico.

(14)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES 1. Una composici´on de limpieza corporal o capilar, que comprende (a-1) cetoconazol o elubiol como primer ingrediente activo,

(a-2) una sal de piritiona como segundo ingrediente activo, y

(b) ingredientes para productos de limpieza corporal o capilar conocidos en la t´ecnica, como veh´ıculo, en la que el primero y el segundo ingrediente activo est´an presentes en cantidades que producen un efecto sin´ergico mutuo sobre la inhibici´on del crecimiento de hongos dermat´ofitos.

2. Una composici´on seg´un la reivindicaci´on 1, en la que la sal de piritiona es piritiona de zinc o piri-tiona de sodio.

3. Una composici´on seg´un la reivindicaci´on 1 ´o 2, en la que el primer ingrediente activo est´a pre-sente en una cantidad que var´ıa de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % (peso/peso) y el segundo ingrediente activo est´a presente en una cantidad que var´ıa de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 2 % (peso/peso), estando expresada la cantidad de ´este ´ultimo en peso de piritiona de zinc.

4. Una composici´on seg´un una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, formulada como un champ´u.

5. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 4, en el que los ingredientes de champ´u conocidos en la t´ecnica comprenden uno o m´as de un agente tensioactivo, un agente espumante, una cantidad de espesante su-ficiente para proporcionar a la formulaci´on final una viscosidad en el intervalo de 4.000 a 9.000 mPa·s a temperatura ambiente, un agente de conservaci´on, un antioxidante y un ´acido o una base o una soluci´on tamp´on en una cantidad suficiente para proporcionar al champ´u un pH en el intervalo de aproximada-mente 4 a 10.

6. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 5, que comprende uno o m´as agentes tensioactivos seleccionados entre el grupo que comprende olefina (C14−16)-sulfonatos de sodio, lauril-sulfato de sodio, lauret-sulfato de sodio, ´oxido de cocamidopropilamina, ´oxido de lauril-amina, lauramido-DEA, cocamidopropil-beta´ına, lauril-dimetil-beta´ına, cocodimetil-sulfopropil-beta´ına, cocoil-sarcosinato de sodio, oleamido-MIPA-sulfo-succinato de disodio, cocamido-MIPA-sulfooleamido-MIPA-sulfo-succinato de disodio, lauret-sulfooleamido-MIPA-sulfo-succinato de disodio, cocoan-focarboxi-glicinato, oleamido-MEA-sulfosuccinato de disodio, amina-glicinatos, amina-propionatos y ami-na-sulta´ınas, y mezclas de los mismos.

7. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 5, en el que el agente espumante se selecciona entre el grupo de mono- y dialcanolamidas de ´acidos grasos que consiste en cocamida-MEA, cocamida-DEA, oleamida-MEA, oleamida-DEA y mezclas de las mismas.

8. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 5, en el que el antioxidante es hidroxitolueno butilado o hi-droxianisol butilado empleado en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 1 % (peso/peso).

9. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 5, que comprende adicionalmente un acondicionador.

10. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 5, que comprende adicionalmente uno o m´as agentes de anaca-rado seleccionados entre el grupo que consiste en diestearato de etilenglicol, monoestearato de etilenglicol y mezclas de los mismos.

11. Un champ´u seg´un la reivindicaci´on 5, que comprende adicionalmente uno o m´as perfumes y uno o m´as colorantes.

12. Un procedimiento para la preparaci´on de una formulaci´on de champ´u seg´un se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas de:

(a) calentar una soluci´on de un espesante y agua desionizada,

(b) mezclar los agentes tensioactivos, el agente espumante y opcionalmente el agente de anacarado con la soluci´on de la etapa (a),

(15)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

(c) mezclar el BHT con la soluci´on de la etapa (b), (d) mezclar el antif´ungico con la soluci´on de la etapa (c),

(e) dispersar la sal de piritiona en la mezcla de la etapa (d),

(f) dejar que la soluci´on de la etapa (e) se enfr´ıe algo y mezclar con la misma el (los) agente(s) de conservaci´on, el cloruro de sodio para espesar a la viscosidad requerida, y opcionalmente el acondi-cionador, el (los) perfume(s) y el (los) colorante(s),

(g) a˜nadir un ´acido, una base o una soluci´on tamp´on a la soluci´on de la etapa (f) para proporcionar un pH en el intervalo de 4 a 10, y

(h) a˜nadir agua desionizada a la soluci´on de la etapa (g) hasta el 100 %.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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