Cada ml de solución para inyección y perfusión contiene 2 mg de Hidrocloruro de Epirubicina.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epirubicina Kabi 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para inyección y perfusión contiene 2 mg de Hidrocloruro de Epirubicina. Cada vial de 5 ml contiene 10 mg de hidrocloruro de epirubicina.

Cada vial de 25 ml contiene 50 mg de hidrocloruro de epirubicina. Cada vial de 50 ml contiene 100 mg de hidrocloruro de epirubicina. Cada vial de 100 ml contiene 200 mg de hidrocloruro de epirubicina. Excipientes:

1 ml de solución inyectable y para perfusión contiene 3,5 mg de sodio  1 vial de 5 ml de solución contiene 17,7 mg de sodio.

 1 vial de 25 ml de solución contiene 88,5 mg de sodio.  1 vial de 50 ml de solución contiene 177,0 mg de sodio.  1 vial de 100 ml de solución contiene 354,1 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable y para perfusión. Solución de color rojo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Epirubicina se utiliza en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas incluyendo:  Cáncer de mama

 Cáncer de estómago

Cuando se administra por vía intravesical, la epirubicina ha demostrado ser beneficiosa para el tratamiento de:

 Carcinoma vesical de células transicionales de tipo papilar  Carcinoma vesical in-situ

 Profilaxis intravesical de las recidivas del carcinoma superficial de vejiga tras su resección transuretral.

Para la administración intravesical, solamente se ha podido establecer un balance riesgo-beneficio positivo en pacientes a quienes la vacuna BCG viva atenuada está contraindicada o es inadecuada.

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4.2 Posología y forma de administración

Epirubicina Kabi es sólo para uso por vía intravenosa o intravesical. Administración intravenosa:

Es aconsejable administrar el fármaco a través de un tubo de perfusión intravenosa de solución salina después de comprobar que la aguja está bien situada en la vena. Este método minimiza el riesgo de extravasación y asegura que la vena se lave con suero tras la administración del fármaco. La extravasación de epirubicina desde la vena durante la inyección puede dar lugar a lesiones tisulares graves, incluso necrosis. En caso de extravasación, se debe detener la administración inmediatamente. La esclerosis venosa puede ser el resultado de la inyección en vasos pequeños o inyecciones repetidas en la misma vena.

Dosis convencionales:

Cuando la epirubicina se usa como agente único, la dosis recomendada en adultos es de 60 mg/m2 a 90 mg/m2de superficie corporal; el fármaco debe administrarse por vía intravenosa durante 3 – 5 minutos y, dependiendo del estatus hematomedular del paciente, la dosis se debe repetir a intervalos de 21 días.

Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia/fiebre neutropénica y trombocitopenia graves (que pueden persistir hasta el día 21), puede ser necesaria la modificación de la dosis o el retraso de las siguientes dosis.

Dosis elevadas:

La epirubicina como agente único para el tratamiento del carcinoma de mama con dosis altas se debe administrar de acuerdo con los siguientes regímenes:

Para tratamiento con dosis altas, la epirubicina se puede administrar en bolo intravenoso durante 3-5 minutos o como perfusión durante 30 minutos.

Cáncer de mama

En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama temprano, para los pacientes con afectación ganglionar se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina desde 100 mg/m2(como dosis única el día 1) hasta 120 mg/m2(en dos dosis los días 1 y 8) cada 3 ó 4 semanas, en

combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenoso y tamoxifeno oral.

Se recomiendan dosis inferiores (60 mg/m2a 75 mg/m2para el tratamiento convencional y 105 mg/m2hasta 120 mg/m2para programas de dosis altas) en pacientes cuya función de médula ósea se ha visto ya alterada por quimioterapia o radioterapia previa, por la edad o infiltración neoplásica de la médula-ósea. La dosis total por ciclo se puede dividir entre 2-3 días sucesivos. Las siguientes dosis de epirubicina se usan habitualmente en monoterapia y quimioterapia combinada para tratar varios tumores:

Indicación del cáncer Dosis de epirubicina (mg/m2)a

Monoterapia Terapia de combinación

Cáncer gástrico 60 - 90 50

Cáncer vesical 50mg/50ml ó 80mg/50ml (carcinoma in-situ) Profilaxis: 50mg/50ml

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semanalmente durante 4 semanas, después mensualmente durante 11 meses

a

Dosis generalmente administradas el Día 1 o Día 1, 2 y 3 a intervalos de 21 días Terapia de combinación

Si la epirubicina se usa en combinación con otros productos citotóxicos, la dosis se debe reducir consecuentemente. Las dosis usadas habitualmente se muestran en la tabla anterior.

Insuficiencia hepática

La principal ruta de eliminación de epirubicina es el sistema hepatobiliar.

En pacientes con función hepática alterada se debe reducir la dosis en función de los niveles de bilirubina sérica, tal y como se indica a continuación:

Bilirubina sérica AST

(aspartatoaminotransferasa)

Reducción de la dosis 1,4 – 3 mg / 100 ml 2-4 veces el límite superior

normal

Reducción de la dosis del 50% > 3 mg / 100 ml > 4 veces el límite normal Reducción de la dosis del 75% Insuficiencia renal

Parece que la insuficiencia renal moderada no requiere una reducción de dosis, en vista de la cantidad limitada de epirubicina excretada por esta vía. Sin embargo, el ajuste de la dosis puede ser necesario en pacientes con creatinina sérica > 5 mg/dL.

Administración intravesical:

La Epirubicina se puede administrar por vía intravesical para el tratamiento del cáncer vesical superficial y carcinoma in-situ. No se debe usar de este modo para el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado en la pared de la vejiga, en estos casos el tratamiento sistémico o la cirugía son más apropiados. La epirubicina se ha usado también con éxito por vía intravesical como profiláctico después de la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir recurrencias.

Para el tratamiento del cáncer vesical superficial se recomienda el siguiente régimen, utilizando la siguiente tabla de dilución:

8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluidos en suero o agua destilada estéril). Si se observa toxicidad local: se aconseja la reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in-situ: hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente). Para la profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones al mes de la misma dosis.

TABLA DE DILUCIÓN PARA SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL Dosis de epirubicina necesaria Volumen de la inyección de epirubicina 2mg/ml

Volumen de agua estéril para inyección o de suero

salino 0,9% estéril

Volumen total para la instilación vesical

30 mg 15 ml 35 ml 50 ml

50 mg 25 ml 25 ml 50 ml

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La solución debe permanecer en el interior de la vejiga durante 1-2 horas. Para evitar la dilución indebida con orina, se debe instruir al paciente para que no beba ningún líquido en las 12 horas anteriores a la instilación. Durante la instilación, haga girar al paciente ocasionalmente y pídale que orine una vez finalizada la instilación.

Para las instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de la administración ver Sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a epirubicina o a alguno de los excipientes, u otras antraciclinas / antracenodionas.

 Pacientes que están en periodo de lactancia Administración intravenosa:

 Mielosupresión marcada

 Alteraciones hepáticas gravesInsuficiencia cardiaca grave (incluyendo el fallo cardiaco de grado 4, infarto agudo de miocardio e infarto previo con fallo cardiaco de grado 3 o 4, alteraciones cardiacas inflamatorias agudas)

 Infarto de miocardio reciente  Arritmias graves

 Pacientes tratados con dosis acumulativas máximas de epirubicina y/u otras antraciclinas y antracenodionas (ver sección 4.4)

 Pacientes con nfecciones sistémicas agudasAngina de pecho inestable  Miocardiopatía

Administración intravesical:  Infecciones del tracto urinario  Inflamación vesical

 Hematuria

 Tumores invasivos que penetren en la vejiga

 Problemas de cateterizaciónVolumen elevado de orina residual  Vejiga contraída.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo General

Se debe administrar Epirubicina Kabi solamente bajo supervisión de médicos cualificados y experimentados en el empleo de terapias citotóxicas.

La Epirubicina no se debe administrar por vía subcutánea o intramuscular.

Antes del tratamiento inicial con epirubicina deberán monitorizarse cuidadosamente diversos parámetros de laboratorio a nivel basal, así como la función cardiaca.

Si se administra epirubicina como perfusión continua, se debe realizar preferentemente a través de un catéter venoso central.

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Los pacientes deben estar adecuadamente recuperados de toxicidades agudas (como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) de tratamientos citotóxicos previos antes del inicio del tratamiento con epirubicina.

El tratamiento con dosis altas de epirubicina (p.ej., ≥ 90mg/m2

cada 3 o 4 semanas) produce efectos adversos generalmente similares a los observados con dosis estándar (<90 mg/m2cada 3 o 4 semanas), la severidad de la neutropenia y estomatitits/mucositis puede aumentar. El tratamiento con dosis altas requiere una atención especial debido a las complicaciones clínicas derivadas de la mielosupresión profunda.

Función cardiaca

La toxicidad cardiaca es un riesgo en el tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse con reacciones tempranas (agudas) o tardías (retrasadas).

La cardiomiopatía inducida por antraciclinas está asociada con una reducción persistente del voltaje QRS, una prolongación fuera de los límites normales del intervalo sistólico (PEP/LVET) y una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda. Es esencial el diagnóstico clínico temprano de fallo cardiaco causado por los agentes citostáticos con el fin de instaurar un tratamiento adecuado con digitalis, diuréticos, vasodilatadores periféricos, una dieta con contenido bajo en sodio y descanso suficiente en cama. Por ello, la monitorización de pacientes que reciben un tratamiento con epirubicina es muy importante y se aconseja para evaluar la función cardiaca con técnicas no invasivas.

Reacciones tempranas (Agudas)

La toxicidad temprana de epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusoidal y/o anormalidades en el electrocardiograma (ECG) como cambios no específicos en las ondas ST-T. Taquiarrítmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, y también se han descrito bloqueo auriculoventricular o hemibloqueo ventricular derecho. Estos efectos normalmente no predicen el desarrollo de toxicidad cardiaca retardada, raramente tienen importancia clínica y generalmente no son un factor a tener en cuenta para interrumpir el tratamiento con epirubicina.

Reacciones tardías (retrasadas)

La toxicidad cardiaca tardía normalmente se desarrolla en etapas posteriores del tratamiento con epirubicina o en 2-3 meses después de finalizar el tratamiento, aunque también se han descrito efectos posteriores (entre varios meses o años después de terminar el tratamiento). La

cardiomiopatía tardía se manifiesta por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva como disnea, edema

pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo galopante. La forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclinas es la insuficiencia cardiaca congestiva que supone un peligro para la vida y representa la toxicidad limitante de dosis acumulativa del medicamento.

El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva aumenta rápidamente al aumentar las dosis acumulativas totales de epirubicina por encima de 900mg/m2o en dosis acumulativas en pacientes que han recibido radioterapia en el área mediastínia. Estas dosis acumulativas solo se deben exceder con precaución extrema (ver sección 5.1).

Es muy importante la monitorización cardiaca de los pacientes que reciben tratamiento con epirubicina y deben monitorizarse durante todo el tratamiento para minimizar el riesgo de incurrir en una alteración cardiaca grave. El riesgo de alteración cardiaca grave puede reducirse mediante la monitorización regular de la fracción de eyección (LVEF) durante el curso del tratamiento con la interrupción temprana de Epirubicina al primer signo de alteración de la

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función. El método cuantitativo adecuado para la evaluación repetida de la función cardiaca (medida LVEF) incluye la angiografía con radionúclidos de equilibrio de ejercicio y reposo (MUGA) o ecocardiografía (ECHO). Se recomienda una evaluación cardiaca base mediante un ECG y un escáner MUGA o un ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicional de sufrir toxicidad cardiaca. Se deben realizar determinaciones MUGA o ECHO repetidas del LVEF, particularmente con dosis más altas acumulativas de antraciclinas. La técnica usada para la evaluación se debe mantener a lo largo del seguimiento.

Dado el riesgo de cardiomiopatía, solo se debe exceder una dosis acumulativa de 900mg/m2de epirubicina con extrema precaución.

Al establecer las dosis máximas acumulativas de Epirubicina, debe tenerse en cuenta cualquier tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. Una dosis

acumulativa de 900 mg/m2a 1000 mg/m2sólo puede excederse extremando las precauciones, tanto con dosis convencionales como con dosis altas. Por encima de estos niveles, el riesgo de fallo cardiaco congestivo irreversible aumenta en gran medida.

Los factores de riesgo para la cardiotoxicidad incluyen enfermedades coronarias activas o latentes, radioterapia concomitante o anterior en el área pericardiaca/ mediastínica, eltratamiento previo con otras antraciclinas o antracenedionas, que estén en tratamiento con medicamentos que eliminan la contractilidad cardíaca o cardiotóxicos (p.ej., trastuzumab) (ver sección 4.5). La vigilancia de la función cardiaca debe ser estricta especialmente en pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en aquéllos con factores de riesgo. Los pacientes ancianos, niños y pacientes con antecedentes de cardiopatía también tienen un mayor riesgo de toxicidad cardiaca. Sin embargo, la toxicidad cardiaca con epirubicina también puede ocurrir a dosis acumulativas más bajas o en personas sin factores de riesgo.

Es probable que la toxicidad de epirubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva. Toxicidad hematológica

Al igual que con otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede producir mielosupresión. Los perfiles hematológicos, incluyendo el diferencial del recuento leucocitario, deben evaluarse antes y durante cada ciclo de tratamiento con epirubicina. La granulocitopenia y/o la leucopenia (neutropenia) reversible y dosis-dependiente es la manifestación mayoritaria de la toxicidad hematológica y constituye las toxicidad limitante aguda más común para este medicamento. La leucopenia y la neutropenia son más graves con regímenes a altas dosis, y en la mayoría de los casos se llega al mínimo del recuento a los 10-14 días después de la administración del

medicamento. Esto suele ser transitorio, y el recuento de leucocitos/neutrófilos vuelve a los valores normales al día 21. También puede ocurrir trombocitopenia y anemia. Las

consecuencias clínicas de una mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte. Leucemia secundaria

Se ha descrito leucemia secundaria, con o sin una fase pre-leucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo la epirubicina. La leucemia secundaria es más común cuando estos medicamentos se administran en combinación con agentes neoplásicos que dañan el ADN, en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han sido pre-tratados intensamente con medicamentos citotóxicoms o cuando se han aumentado las dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de 1 a 3 años (ver sección 5.1).

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La epirubicina es emética. La mucositis /estomatitis aparece generalmente poco después de la administración del medicamento y, si es grave, puede porgresar en pocos días a ulceraciones de las mucosas. La mayoría de los pacientes se recuperan de este efecto adverso a la tercera semana de tratamiento.

Función hepática

La principal ruta de eliminación de epirubicina es el sistema hepatobiliar. Antes y durante el tratamiento con epirubicina se deben evaluar los niveles de bilirrubina y la AST totales en suero. En pacientes con un nivel de bilirrubina o AST elevadas pueden tener un aclaramiento más lento del medicamento, con un aumento en la toxicidad general. Para estos pacientes se recomiendan dosis más bajas (ver secciones 4.2 y 5.2). Los pacientes con una insuficiencia hepática grave no deben usar epirubicina (ver sección 4.3).

Función renal

Se debe monitorizar regularmente el nivel de creatinina sérica antes y durante el tratamiento. En pacientes con la creatinina sérica > 5 mg/dl se recomienda reducir la dosis (ver también sección 4.2).

Efectos en el lugar de inyección

Puede darse esclerosis venosa por la inyección en vasos pequeños o inyecciones repetidas en la misma vena. Seguir los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de inyección (ver sección 4.2).

Extravasación

La extravasación de la epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones graves de los tejidos (vesicación, celulitis grave) y necrosis. En caso de que se

produczan signos y síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, la infusión del medicamento debe interrumpirse inmediatamente. El dolor de los pacientes puede aliviarse enfriando el área y manteniéndola fría durante 24 horas. Se debe hacer un estrecho seguimiento del paciente posteriormente, dado que la necrosis puede aparecer después de varias semanas de la extravasación. Se debe consultar a un cirujano plástico en vistas de una posible escisión.

Otros

Como otros agentes citotóxicos, con el uso de epirubicina se han descrito casualmente tromboflebitis y tromboembolismo, incluyendo embolismo pulmonar (fatal en algunas ocasiones).

Síndrome de lisis tumoral

La epirubicina puede inducir hiperuricemia como resultado del alto catabolismo de purinas que acompaña la lisis rápida de células neoplásicas inducido por el medicamento (síndrome de lisis tumoral). Se deben comprobar los niveles de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores / Mayor susceptibilidad a infecciones:

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos incluyendo la epirubicina puede producir infecciones graves o fatales (ver sección 4.5).

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La epirubicina puede producir genotoxicidad. Tanto los hombres como las mujeres deben usar medidas anticonceptivas efectivas. Si es adecuado y está disponible, se debe sugerir consejo genético para los y las pacientes que deseen concebir después de completar el tratamiento. Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración

Vía intravesical

La administración de epirubicina puede producir síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nocturia, estranguria, hematuria, molestias vesicales, necrosis de la pared de la vesícula) y vejiga contraída. Se requiere una atención especial para los problemas de cateterización (p.ej., obstrucción uretral debido a tumores intravesicales grandes). Vía intra-arterial

La administración intra-arterial de epirubicina (embolización arterial transcatéter para los tratamientos localizados o regionales de carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas) puede producir (además de toxicidad sistémica cualitativamente similar a la observada después de la administración intravenosa de epirubicina) efectos localizados o regionales que incluyen ulceras gastroduodenales (probablemente debido al reflujo de los medicamentos en la arteria gástrica) y el estrechamiento de los conductos biliares debido a la colangitis esclerosante derivada de medicamentos. Esta vía de administración puede dar lugar a necrosis generalizada en el tejido perfundido.

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml de solución inyectable y para perfusión, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La epirubicina generalmente se usa en combinación con otros medicamentos citotóxicos. Puede ocurrir toxicidad adicional y tener efectos especialmente en médula ósea/ sistema hematológico y sistema gastrointestinal (ver sección 4.4). El uso de epirubicina en combinación con otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos, así como el uso de otros componentes

cardioactivos (ej. bloqueantes de los canales de calcio), se debe monitorizar la función cardiaca durante todo el curso del tratamiento.

La epirubicina se metaboliza mayoritariamente en el hígado. Cualquier terapia concomitante que pueda afectar a la función hepática puede afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la epirubicina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración).

Las antraciclinas, incluyendo la epirubicina, no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a no ser que la función del paciente se monitorice estrechamente. Los pacientes que reciben antraciclinas después de interrumpir el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquéllos con semividas largas como el trastuzumab, pueden tener un riesgo más alto de desarrollar cardiotoxicidad. La semivida del trastuzumab es de 28.5 días aproximadamente y puede permanecer en la circulación hasta 24 semanas. Por ello, cuando sea posible el médico debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 24 semanas después de interrumpir el tratamiento con trastuzumab cuando sea posible. Si las antraciclinas se usan antes de tiempo, se recomienda una estrecha monitorización de la función cardiaca.

Se debe evitar vacunar con una vacuna viva en los pacientes que reciben epirubicina. Las vacunas muertas o inactivadas pueden administrarse; no obstante, la respuesta a estas vacunas puede ser más reducida.

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Los medicamentos que inducen el enzima citocromo P-450 (como rifampicina y barbituratos) pueden aumentar el metabolismo de la epirubicina, produciendo una reducción de la eficacia. La administración de cimetidina 400 mg dos veces al día antes de epirubicina 100 mg/m2cada tres semanas llevó a un aumento del 50 % en la AUC de epirubicina y a un aumento del 41 % en la AUC del epirubicinol (último p < 0,05). La AUC de 7-desoxidoxorubicinol aglicona y el flujo sanguíneo hepático no se redujeron, así que los resultados no se explican por la reducción de la actividad del citocromo P-450.

El tratamiento con cimetidina debe interrumpirse durante el tratamiento con epirubicina. Se ha demostrado que el paclitaxel aumenta las concentraciones plasmáticas de epirubicina sin alterar y sus metabolitos (no son tóxicos ni activos) cuando se administra previamente a ésta. En un estudio, la toxicidad hematológica fue mayor cuando paclitaxel se administró previamente a la epirubicina, comparado con la administración posterior. La coadministración de paclitaxel o docetaxel no afectó la farmacocinética de la epirubicina cuando ésta se administró antes que el taxano. Esta combinación puede utilizarse si se realiza una administración escalonada entre los dos agentes. La perfusión de epirubicina y paclitaxel debe realizarse en un intervalo de como mínimo 24 horas entre los dos agentes.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y posiblemente aumenta los efectos depresores de la médula ósea.

La administración previa de dosis más elevadas de dexrazoxano (900 mg/m2y 1200 mg/m2) puede aumentar el aclaramiento sistémico de epirubicina y resultar en un descenso en el AUC. En un estudio se descubrió que docetaxel puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina. La quinina puede acelerar la distribución inicial de epirubicina desde la sangre a los tejidos y puede tener influencia sobre la separación de los glóbulos rojos de la epirubicina.

La coadministración de interferón2b puede producir una reducción tanto en la semivida de eliminación terminal como en el aclaramiento total de la epirubicina.

Se debe tener en cuenta la posibilidad de que se produzca una alteración marcada de la hematopoyesis cuando los pacientes han sido tratados previamente con medicamentos que afectan la médula ósea (ej. agentes citostáticos, sulfonamidas, cloramfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales).

La cardiotoxicidad de la epirubicina se ve aumentada por ciertos tratamientos radioterápicos y por el uso previo o simultáneo de otros derivados de antraciclina (ej. mitomicina-C,

dacarbazina, dactinomicina y posiblemente ciclofosfamida) u otros agentes cardiotóxicos (ej. 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos). La epirubicina puede potenciar el efecto de la radiación en el área mediastínica.

Si se usa epirubicina simultáneamente con otros fármacos que puedan causar fallo cardiaco, ej. bloqueantes de los canales de calcio, se debe monitorizar la función cardiaca durante todo el curso del tratamiento.

El uso concomitante con ciclosporina puede causar excesiva inmunosupresión. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

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(Ver sección 5.3) Fertilidad

La epirubicina puede inducir daños cromosómicos en los espermatozoides humanos. Los

hombres tratados con epirubicina deben usar medidas anticonceptivas efectivas. Si es aduecuado y está disponible, deben buscar consejo sobre la conservación de esperma antes del tratamiento por la posibilidad de infertilidad debida a la terapia con epirubicina. Se aconseja a los hombres tratados con epirubicina que no tengan hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento. La epirubicina puede producir amenorrea o menopausia prematura en mujeres premenopáusicas. Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con epirubicina. Tanto hombres como mujeres deben usar un método efectivo de anticoncepción durante el tratamiento y hasta 6 meses después.

Embarazo

Datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede causar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas. Si epirubicina se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, la paciente debe ser

adecuadamente informada del riesgo potencial para el feto. Los fármacos citostáticos se deben usar solamente si están estrictamente indicados y cuando los beneficios potenciales para la madre superen los posibles riesgos de efectos adversos sobre la reproducción.

No existen estudios en mujeres embarazadas. La epirubicina debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial en el feto.

Lactancia

Se desconoce si la epirubicina se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan en la leche materna y debido al potencial de

reacciones adversas graves de epirubicina en lactantes, las madres deben interrumpir la lactancia antes de tomar este medicamento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han evaluado sistemáticamente los efectos de epirubicina sobre la capacidad para conducir o usar máquinas. Epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos, que pueden reducir temporalmente la capacidad para conducir u operar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Durante el tratamiento con epirubicina se han observado y descrito estos efectos adversos con las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Más del 10% de los pacientes tratados pueden esperar desarrollar efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son mielosupresión, efectos adversos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.

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sistema

Infecciones e infestaciones Frecuentes Infección

Frecuencia no conocida Shock séptico, sepsis, neumonía Neoplasias benignas, malignas y

no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Raras Leucemia limfocítica aguda,

leucemia mielogenosa aguda Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Muy frecuentes Mielosupresión (leucopenia,

granulocitopenia y neutropenia, anemia y neutropenia febril).

Poco frecuentes Trombocitopenia

Frecuencia no conocida Hemorragia e hipoxia tisular como resultado de la mielosupresión Trastornos del sistema

inmunológico

Raras Anafilaxis (reacciones

anafilácticas/anafilactoides con o sin shock incluyendo erupción cutánea, prurito, fiebre y escalofríos), reacciones alérgicas tras la administración

intravesical. Trastornos del metabolismo y de

la nutrición

Frecuentes Anorexia, deshidratación

Raras Hipruricemia (sección 4.4)

Trastornos del sistema nervioso Raras Mareos

Frecuencia no conocida Neuropatía periférica (con dosis altas)

Trastornos oculares Frecuencia no conocida Conjuntivitits, queratitits

Trastornos cardiacos Raras Fallo cardiaco congestivo

(disnea, edema, crecimiento del hígado, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo

galopante), cardiotoxicidad (p.ej., cambios en el ECG, taquicardia, arritmias, cardiomiopatía), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, bloqueo de rama (ver Sección 4.4).

Trastornos vasculares Frecuentes Sofocos

Poco frecuentes Flebitis, tromboflebitis

Frecuencia no conocida Shock, tromboembolismo,

incluyendo embolismo pulmonar

Trastornos gastrointestinales Frecuentes Mucositis, esofagitis,

estomatitis, vómitos, diarrea, nauseas, que puede resultar en pérdida de apetito y dolor abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes Alopecia

Raras Urticaria, prurito, reacciones

eritematosas locales a lo largo de la vena en la que se ha realizado la inyección.

Frecuencia no conocida Toxicidad local, erupción, picor, cambios en la piel, eritema, enrojecimiento de la piel, hiperpigmentación, fotosensibilidad e

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hipersensibilidad en la piel irradiada (reacción de recuerdo de la radiación)

Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Cromaturia (orina de color rojo)

durante 1 o 2 días después de la administración

Frecuencia no conocida Proteinuria en pacientes tratados con dosis altas.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raras Amenorrea, azoospermia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes Eritema en el lugar de la

perfusión

Raras Malestar, astenia, fiebre,

escalofríos, hiperpirexia

Exploraciones complementarias Raras Cambios en los niveles de

transaminasas

Frecuencia no conocida Reducciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuentes Se ha observado cistitis química,

a veces hemorrágica tras la administración intravesical (ver sección 4.4).

Administración intravesical

Dado que solamente se reabsorbe una pequeña cantidad de sustancia activa en la instilación intravesical, las reacciones adversas graves al medicamento y las reacciones alérgicas son raras. Las descritas frecuentemente son reacciones locales como sensación de quemazón y micción frecuente (polaquiuria). Se ha descrito cistitis bacteriana o química ocasional (ver sección 4.4). Estas reacciones adversas a medicamentos son en su mayoría reversibles.

4.9 Sobredosis

Tras la administración de una única dosis muy alta de epirubicina se puede esperar la mielosupresión grave (sobretodo leucopenia y trombocitopenia), efectos gastrointestinales tóxicos (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas. Se ha observado fallo cardiaco retardado con antraciclinas varios meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.4). Se debe observar con cuidado a los pacientes. En caso de que aparezcan signos de fallo cardiaco, los pacientes se deben tratar según las guías habituales.

Tratamiento:

Sintomático. La epirubicina no se puede eliminar por diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antraciclinas y sustancias relacionadas, código ATC: L01D B03 El mecanismo de acción de la epirubicina está relacionado con su capacidad para unirse al ADN. Estudios con cultivos celulares han demostrado una rápida penetración celular,

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la actividad de la epirubicina en un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA180 (formas sólidas y ascíticas), melanoma B16, carcinoma mamario, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra tumores humanos trasplantados a ratones desnudos sin timo (melanoma, carcinoma de mama, pulmón, próstata y ovario).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con funciones hepática y renal normales, los niveles plasmáticos tras la inyección i.v. de 60 mg/m2a 150 mg/m2del fármaco siguen un patrón de descenso tri-exponencial con una primera fase muy rápida y una fase terminal lenta con una semivida media de alrededor de 40 horas. Estas dosis están dentro de los límites de la linealidad farmacocinética tanto en términos de valores de aclaramiento plasmático como de ruta metabólica. Los metabolitos mayoritarios que se han identificado son: epirubicinol (13-OH-epirubicina) y glucurónidos de epirubicina y epirubicinol.

La 4'-O-glucuronidación distingue a la epirubicina de la doxorubicina y puede explicar la eliminación más rápida de la epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles plasmáticos del metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol) son consistentemente más bajos y virtualmente paralelos a los del fármaco no modificado.

La epirubicina se elimina básicamente a través del hígado. Los valores de aclaramiento plasmáticos elevados (0,9 l/min) indican que esta eliminación más lenta es debida a la extensa distribución en los tejidos. La excreción urinaria es aproximadamente del 9% al 10% de la dosis administrada en 48 horas.

La excreción biliar representa la principal vía de eliminación, alrededor del 40% de la dosis administrada se recupera en la bilis en las siguientes 72 horas.

El fármaco no cruza la barrera hematoencefálica. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana principales en la rata, el conejo y el perro tras dosis repetidas fueron el sistema hematopoyético, tracto gastrointestinal, riñón, hígado y órganos reproductivos. La epirubicina también fue cardiotóxica en las especies analizadas.

La epirubicina es genotóxica, y como otras antraciclinas, es carcinogénica en ratas. La epirubicina es embriotóxica en ratas. No se observaron malformaciones en ratas ni en conejos, pero como con otras antraciclinas y fármacos citotóxicos, la epirubicina se debe considerar potencialmente teratogénica.

Un estudio de tolerancia local en ratas y ratones mostró que la extravasación de la epirubicina produce necrosis del tejido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ácido clorhídrico para ajuste de pH Cloruro de sodio

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Agua para preparaciones inyectables 6.2 Incompatibilidades

Se debe evitar el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino porque causarían la hidrólisis del medicamento.

No se debe mezclar la epirubicina con heparina debido a la incompatibilidad química que causa precipitación en ciertas proporciones.

La Epirubicina se puede usar en combinación con otros agentes antitumorales, pero no se recomienda mezclarla con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez Envase sin abrir: 18 meses.

Epirubicina Kabi 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión no contienen conservantes o agentes bacteriostáticos. Es por ello que los viales son para un único uso y la porción no utilizada se debe desechar después del uso.

Desde un punto de vista microbiológico, se debe usar el producto inmediatamente después de la primera perforación del tapón de goma. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

La conservación de la solución inyectable y para perfusión en condiciones refrigeradas puede resultar en la formación de un producto gelificado. Este producto gelificado volverá a su estado de solución (o ligera viscosidad) después de 2 hasta un máximo de 4 horas de equilibración en condiciones de temperatura ambiente controlada (15–25°C).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio incoloro y transparente (tipo I) de 5 ml, 25 ml, 50 ml y 100 ml con tapón de goma de clorobutilo recubierto de fluoropolímero y con cierre hermético flip off de aluminio y

polipropileno. Tamaño del envase: 1vial de 5 ml 1 vial de 25 ml 1 vial de 50 ml 1 vial de 100 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación

Administración intravenosa. La epirubicina se tiene que administrar a través del tubo de perfusión intravenosa de flujo libre (cloruro de sodio 0.9% o glucosa 5%). Para reducir el riesgo

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de trombosis o extravasación perivenosa la duración de la perfusión debe ser entre 3 y 20 minutos, dependiendo de la dosis y el volumen de solución de infusión. No se recomienda una inyección directa debido al riesgo de extravasación, que puede ocurrir incluso si hay un retorno sanguíneo adecuado a la aspiración con aguja (ver sección 4.4).

Se debe desechar cualquier resto de solución no utilizada.

Administración intravesical. La epirubicina se debe instilar mediante un catéter y permanecer intravesicalmente durante 1-2 horas. Durante la instilación, se debe rotar al paciente para asegurar que la mucosa vesical de la pelvis tiene un contacto lo más amplio posible con la solución. Para evitar una dilución inapropiada con la orina, se debe indicar al paciente que no beba ningún líquido en las 12 horas anteriores a la instilación. Se debe indicar al paciente que orine después de finalizar la instilación.

Medidas protectoras: Debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia se recomiendan las siguientes medidas protectoras:

El personal debe estar formado en los métodos adecuados para la reconstitución y la manipulación.

 El personal embarazado no deben trabajar con este medicamento.

 El personal que manipule epirubicina debe llevar ropa protectora: gafas protectoras, bata y mascarillas y guantes desechables.

 Se debe definir un área destinada a la reconstitución (preferiblemente bajo una campana de flujo laminar); la superficie debe protegerse con papel absorbente desechable que tenga un forro de plástico.

 Todos los artículos utilizados para la reconstitución, administración o limpieza,

incluyendo los guantes, deben depositarse en bolsas de basura de alto riesgo destinadas para ser incineradas a alta temperatura. Los derrames o las fugas de líquido se deben tratar con solución hipocloruro de sodio diluido (1% de clorina disponible),

preferiblemente primero dejándolo en remojo y después aclarando con agua.  Todos los materiales para la limpieza deben eliminarse tal y como se ha indicado

anteriormente.

 En caso de contacto con la piel, lavar abundantemente la zona afectada con agua y jabón o con solución de bicarbonato de sodio. Sin embargo, no rasque la piel utilizando un estropajo. En caso de contacto con los ojos, mantenga el párpado apartado del ojo afectado y lavar con abundante cantidad de agua durante al menos 15 minutos. Solicite una revisión médica.

 Lavar siempre las manos después de utilizar los guantes. Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon, Hampshire, GU35 0NF,

Reino Unido

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<[Para completar a nivel nacional]>

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN <{Día/mes/año}>

<[Para completar a nivel nacional]>

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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