Miocardiopatías y Drogas oncológicas. Módulo Miocardiopatías SCOB 2003 Dr. A. J. Pasca

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Miocardiopatías y

Miocardiopatías y

Drogas oncológicas

Drogas oncológicas

Módulo Miocardiopatías

Módulo Miocardiopatías

SCOB 2003

SCOB 2003

Dr. A. J. Pasca

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Fármacos antineoplásicos y cardiotoxicidad

Amsacrina: Arritmias. Miocardiopatía.

Bleomicina: Miopericarditis. Alteraciones electrocardiográficas. IAM. Busulfán: Hipertensión pulmonar. Fibrosis endocárdica.

Ciclosfosfamida: Pancarditis. Necrosis cardíaca. Miocardiopatía. Cisplatino: Cambios electrocardiográficos. Oclusión de vasos. Citosina: Insuficiencia cardíaca congestiva. Pericarditis. Dietilestibestrol: Muertes cardiovasculares.

Doxorrubicina: Cambios electrocardiográficos. Miocardiopatía. Etopósido: IAM.

5 - Fluorouracilo: Oclusión de vasos. Miocarditis. Arritmias. Metotrexato: Cambios electrocardiográficos. IAM.

Mitomicina: Daño cardíaco. Mitrocantrona: Miocardiopatía.

Paclitaxel: Arritmias. Necrosis miocárdica. Vimblastina: IAM.

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Estimaciones Actuales

(EE.UU.)

Alrededor de 250.000 pacientes

Entre 15 y 45 años

Son sobrevivientes de algún tipo de cáncer

Tratados con doxorubicina (droga principal).

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División de las Antraciclinas:

Daunorrubicina. Doxorrubicina. Epirrubicina. Idarrubicina Esorrubicina Pirarrubicina Aclarrubicina Mitoxantrona

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Mecanismos de acción de las antraciclinas

• Encaje en la cadena del ADN (inestabilidad del

complejo que obstaculiza la replicación del

mismo).

• Alteración en la transcripción del ARN (alteración

de la producción proteica).

• Sección del doble anillo del ADN (inhibición de la

Topoisomerasa II).

• Por intermedio de las enzimas como la reductasa

se forman radicales libres de O2 que ocasionan

oxidación de las proteínas que contienen el ADN.

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Patogénesis del daño miocárdico por antraciclinas

Múltiple y compleja

• Formación de radicales libres: Reacción oxidativa de la droga (formación de superoxidos), o por efecto de la interacción de la misma con el hierro intracelular.

• Sobrecarga de Calcio.

• Daño celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas.

• Alteración de la bomba Na - K y el transporte de electrones de la mitocondria.

• Inhibición selectiva de la expresión genética del miocito. • Otros mecanismos (liberación de aminas vasoactivas, la

disfunción adrenérgica, anomalías en la relajación -contracción), etc..

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Estadísticas

• Lipshultz y col:

57 % de alteraciones de la función cardíaca

evaluada por ecocadiograma, Holter y Test de ejercicios

en pacientes pediatricos (leucemia aguda entre 1 y 15

años).

• Postma y col:

58 % de alteraciones cardíacas, detectadas

por pospotenciales, arritmias ventriculares en el Holter,

disminución de la función sistólica por ecocardiografía

(tumores malignos de hueso entre 2 a 15 años).

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Dosis máximas recomendadas de

antraciclínica.

Dosis total acumulada (mg/m2) Dosis por ciclo (mg/m2) Daunorrubicina 550 20 -120 Doxorrubicina 450 - 550 40 - 75 Epirrubicina 900 75 - 90 Idarrubicina 120 8 - 12 Mitroxantrona 160 10 - 12

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Cardiotoxidad antraciclínica.

• Precoz ó Aguda.

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

• Trastornos arrítmicos.

• Modificaciones electrocardiográficas.

• Síndrome Miopericárdico.

• Deterioro de la función global del VI.

• Infarto de miocardio.

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

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Miocardiopatía por Antraciclinas

• Complicación más trascendente del tratamiento con antraciclinas. • Miocardiopatía degenerativa (manifestación tardía).

• Miocardiopatía dilatada o endomiocardiopatía restrictiva. • Insuficiencia cardíaca congestiva.

• Múltiples mecanismos de acción.

• Dosis total acumulativa dependiente (> 550 mg/m2). • La BEM favorece el correcto empleo de estas drogas

(cuantifican y califica las lesiones).

• Niños, ancianos y cardiopatas son más susceptibles. • Mortalidad entre el 25 al 60 %.

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Probabilidad acum ulativa de desarrollar Insuficiencia cardiaca congestiva 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Dosis Total acum ulativa de Doxorubicina (m g/m 2)

P roba bi li da d de de s a rr o l in s u fi ci e n cia car d iaca

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Probabilidad de desarrollar ICC

(Doxorrubicina)

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% < 550 mg/m2 550 - 750 mg/m2 > 750 mg/m2.

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Informe de la Task Force

OMS/SFIC 1995

Las Miocardiopatías son definidas como:

“Enfermedades del miocardio asociadas

con disfunción cardíaca.”

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Normal

Dilatada

Hipertrófica

Restrictiva

Representación esquemática de las

Miocardiopatías

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La Ecocardiografía y las antraciclinas

• Con los intervalos sistólicos y los radioisótopos son los

exámenes complementarios más utilizados en el seguimiento de estos pacientes.

• Permite reconocer en forma seriada los cambios de la función ventricular, el diametro de las cavidades cardíacas y la existencia de trombos murales.

• El doppler investiga la disfunción diastólica (marcador precoz o predictor de deterioro miocárdico a largo plazo).

• Es mandatorio efectuar estos estudios a todo paciente antes de la administración del quimioterápico, en particular en infantes y pacientes de alto riesgo (niños, ancianos y con antecedentes cardiológicos)

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Eco B: Vista paraesternal eje largo del VI

(dilatación de las cavidades izquierdas)

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Eco B y M: Vista paraesternal eje largo del VI

(arriba) y Nivel 4 (abajo: AI dilatada)

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Eco B y M: Vista paraesternal eje largo del VI

(arriba) y Nivel 2 (abajo - >distancia mitroseptal)

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Eco B y Doppler color: Vista paraesternal eje largo

del VI (regurgitación mitral)

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Eco B y Doppler color: Vista apical 4 cámaras

(esfericidad del VI - flujo sanguíneo arremolinado)

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Eco B y Doppler color: Imagen igual al anterior más

regurgitación mitral

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Eco B y Doppler pulsado; Vista apical (arriba) y

flujograma mitral (abajo - Patrón restrictivo)

Paciente con miocardiopatía por antraciclínicos

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Normas para la vigilancia del paciente a

quienes se administra doxorrubicina

Antes de la administración de 100 mg/m2 de

doxorrubicina practicar angiografía basal con

radionúclidos en reposo para calcular la

fracción de expulsión del ventrículo izquierdo

(LVEF).

Se practicarán estudios subsecuentes al menos

tres semanas después de haber administrado la

dosis total acumulativa indicada antes de

considerar la siguiente dosis.

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Pacientes con LVEF basal normal ( > 50 %.)

Efectuar el segundo estudio después de 250 a 300 mg/m2.

Repetir el estudio después de 400mg/m2 en pacientes con cardiopatía diagnosticada, exposición a radiación,

resultados anormales en el ECG, o tratamiento con

ciclofosfamida, o después de 450 mg/m2 en ausencia de cualquiera de estos factores de riego.

A partir de entonces efectuar estudios secuenciales antes de cada dosis.

Suspender el tratamiento con doxorrubicina en el momento que se satisfagan los criterios funcionales de cardiotoxicidad, o sea reducción del LVEF > 10 % a un valor < 50 % .

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Pacientes con LVEF basal anormal ( < 50)

El tratamiento con doxorrubicina no debe iniciarse con LVEF basal < 30 %.

En pacientes LVEF > 30 % y < 50 % se deben practicar estudios secuenciales antes de cada dosis.

Interrumpir la doxorrubicina si presenta cardiotoxicidad: reducción absoluta en LVEF > 10 %, LEVF final < 30 %, o ambas cosas.

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Otros Métodos

• Anticuerpos Monoclonales antimiosina marcados con

Indio 111, Tántalo 178, I-MIB.

• Radiomarcador con metayodobencilguanidina.

• Dosaje sérico de Troponina T y péptido natriuréticos.

• Variabilidad de la FC.

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Grupo de Mayor Riesgo

• Pacientes que recibieron un dosis acumulativa mayor de

550mg/m2.

• Pacientes que reciben irradiación mediastinal asociada.

• Asociación con otros antineoplásicos (5 fluorouracilo,

ciclofosfamida, etc..)

• Edades extremas de la vida: menos de 4 años

(especialmente en el sexo femenino) o pacientes añosos.

• Tratamiento previo con antraciclinas.

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Pacientes tratados con doxorubicina, con o

sin radioterapia torácica previa.

(Daño Cardiaco)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2

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5 - Fluorouracilo

• Independiente de la dosis empleadas (Idiosincrasia).

• Las complicaciones más frecuentes son los procesos

vasoolclusivos.

• Insuficiencia cardíaca habitualmente transitoria.

• La incidencia y gravedad de la cardiotoxicidad es difícil de

dilucidar porque se administra con otros antineoplásicos

(aprox: 1.5 al 3 %).

• El ecocardiograma puede ser normal o presentar

alteraciones de la motilidad parietal, en el llenado

ventricular o dilatación de las cavidades izquierdas con

flujo regurgitante mitral.

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Otros Antineoplásicos

Ciclofosfamida:

• Arritmias y Miocardiopatía (aguda, no dosis dependiente),

conducen a ICC (hasta el 17 %). Mortalidad hasta el 43%.

• Pericarditis aguda.

• Antecedentes cardiológicos ó una Fey < 50 % se correlaciona con

mayor cardiotoxicidad.

Cisplatino, Bleomicina Etopósido:

• Isquemia miocárdica. Pericarditis aguda

Amsacrina:

• Arritmias graves agudas, Miocardiopatía, Muerte súbita e ICC.

Interferon e Interlucinas:

• Miocardiopatía dilatada e ICC (reversible). • IAM.

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World Heart Federation Guidelines 1999

(AHA/ACC) (ECS)

Insuficiencia cardíaca

• Causa progresiva de morbilidad y mortalidad

• Población afectada en EEUU 4.800.000 (estimada) • Enfermedad común que afecta 1-2% de la población,

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World Heart Federation Guidelines 1999

(AHA/ACC) (ECS)

Insuficiencia cardíaca

• Creciente aumento de prevalencia e incidencia • Contribuye a 250.000 muertes anuales USA

• Impacto mayor en costos de la salud ( $ 8-15 billones-año)

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Tasa de mortalidad por ICC

(c/100.000 hab)

0 50 100 150 200 250 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 Hombres Mujeres

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Paciente asintomático

Paciente sintomático

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Cardioprotección

• Modificaciones en la forma de administración

de la droga (esquemas a menores dosis y

mayor frecuencia: disminuir los picos

plasmáticos).

• Formulaciones liposomales y análogos de las

antraciclinicos.

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Agentes cardioprotectores

Verapamilo.

Vitaminas E, C y A.

Antiinflamatorios.

Bloqueantes adrenérgicos (metroprolol).

N - acetilcisteína.

Probucol.

Amifostina

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Dexrazoxane

• Quelante acido etilén-diamina-tetraacético

(EDTA).

• Quelante del hierro y cobre (formación de

radicales libres).

• Entre las células tumorales y cardiacas

existirían diferencias en el metabolismo

intracelular y/o recepción de Dx.

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Scan de Radionucleidos

(caída de la Fey)

-25 -20 -15 -10 -5 0 275 -399 400 -499 500 -599 600 -699 700 -799 800 -899 900 -999 S/Dx C/Dx

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Conclusión

Es fundamental la prevención,

diagnóstico y el tratamiento precoz de

la cardiotoxicidad, ya que las

consecuencias de esta, son tal vez

más catastróficas que la enfermedad

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LA DOSIS ES LA

DIFERENCIA ENTRE

EL REMEDIO Y

EL VENENO

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