en el abordaje del asma
bronquial. Inmunomodulación
en asma grave
Álvaro Moreno-Ancillo*, Ana Carmen Gil-Adrados** y Jesús Jurado-Palomo*
* Servicio de Alergología. Hospital Nuestra Señora del Prado, Gerencia de Área Integrada de Talavera de la Reina (Toledo). ** Asociación Investigación, Alergia y Asma. Centro de Salud La Solana, Gerencia de Área Integrada de Talavera de la Reina (Toledo)
ASMA GRAVE
El asma es un problema de salud global que afecta a unos 300 millones de personas y provoca la muerte prematura de cerca de 250.000 personas cada año.1-2El asma es una enfermedad muy heterogénea en términos de
interac-ciones genéticas y ambientales, mecanismos fisiopatológicos, entorno am-biental, comorbilidades, influencia de la edad, gravedad de la enfermedad subyacente, atención recibida, la respuesta al tratamiento y las características clínicas.3-6La prevalencia de asma en niños en la Europa mediterránea es de
8-13,5%; se acepta que el 5% de la población española adulta tiene asma y se estima que más de dos tercios de los pacientes pueden tener mal control.7,8
Aproximadamente el 5% de los asmáticos sufren de asma grave no contro-lada.1-8
El paradigma alérgico del asma
En más del 70% de las personas con asma se puede evidenciar un factor alérgico como base patogénica, con mediación de la IgE.9Los alérgenos que
penetran en las vías aéreas son presentados a los linfocitos T por las células dendríticas presentadoras de antígeno iniciando una respuesta que provoca la migración y maduración de las células Th. Las células Th2 estimulan a las cé-lulas B para producir IgE y también estimulan la secreción de citocinas pro-alérgicas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. La citocina IL-4 es esencial para producir IgE, mientras que IL-5 está involucrada en el reclutamiento de eosinófilos y basó-filos. Cuando la IgE se libera de las células B, se une su receptor FC RI que está en la superficie de mastocitos y basófilos y, cuando se une al alérgeno, provoca la liberación de prostaglandinas, leucotrienos, proteasas, proteogli-canos, histamina, exoglicosidasas y citocinas en lo que se conoce como res- 265
puesta temprana de la reacción alérgica. El receptor FC RI también está pre-sente en las células dendríticas donde la interacción con el alérgeno contri-buye a la respuesta tardía asociada a Th2 y eosinófilos. La IgE cumple un papel decisivo en la fisiopatogenia del asma. Existe una correlación directa entre la expresión de FC RI en los basófilos y las concentraciones séricas de IgE. Los estudios más recientes sugirieron la participación de la IgE y de la IL-6 en la patogenia del asma, motivo por el cual la anti-IgE podría ser eficaz no sólo para el tratamiento de la enfermedad, sino también para modificar sus ante-cedentes naturales.10-13
La unidad epitelio-mesenquimal
Hay un paradigma complementario para la patogénesis del asma en base a la así llamada «unidad trófica epitelio-mesenquimal» y a su papel en la infla-mación y el remodelado bronquial.14-15De acuerdo a este paradigma, las
célu-las estructurales del epitelio bronquial, los fibrobcélu-lastos, el músculo liso y célu-las células del endotelio vascular elaboran mediadores y citocinas que contribu-yen a la inflamación y remodelado. Desde este punto de vista, el daño epite-lial y la activación Th2 conforman vías paralelas para la proliferación de musculo liso, fibroblastos, vasos sanguíneos y nervios que colaboran a provo-car la inflamación. La liberación de factores de crecimiento fibrogénicos está incrementada en el asma. La IL-13 es capaz de producirlos, especialmente el TGF-beta2 que promueve la diferenciación de fibroblastos hacia miofibroblas-tos y la producción de colágeno. La expresión de factor de crecimiento epidér-mico (EGFR) y de la matriz de metaloproteinasa 9 está incrementada en el asma. Además, la presencia de un incremento de mastocitos entre las células de musculo liso bronquial sugiere que los propios miocitos pueden promover la proliferación de los mastocitos. La inhalación de alérgenos proteolíticos tiva diferentes vías inflamatorias que facilitan la disrupción epitelial y su ac-ceso a las CPA. Algunas proteasas de hongos activan la degradación de fibrinógeno y la activación de los receptores epiteliales TLR4. Otros alérge-nos activan la producción de radicales óxidos en el epitelio bronquial que pro-mueven moléculas de las llamadas señales de peligro que activan las CPA (IL-1 , GM-CSF, e IL-33); e inducen el reclutamiento de células productoras de IL-13. Todas estas señales facilitan la migración de las CPA a los nodos linfáti-cos para su estimulación con las células T indiferenciadas y convertirlas en cé-lulas Th2. Los basófilos son fuente de IL-4 que facilitan la diferenciación Th2. Inicialmente las células epiteliales sanas evitan el paso de partículas > 30 - 50 nmol/l. A medida que se produce el daño epitelial, las uniones apicales trans-versas se dejan atravesar por partículas mayores; y al final, esta alteración epi-telial facilita la presencia de CPA, de tal modo que las partículas que están en la superficie epitelial se convierten en alérgenos. Por otro lado, los rinovirus
son la principal causa de bronquiolitis en menores de 2 años de edad y tam-bién los virus que provocan exacerbaciones en asmáticos con más frecuencia. Recientemente se ha demostrado una interacción sinérgica entre alérgenos e infección viral en pacientes asmáticos, especialmente durante las exacerba-ciones a través de factores endoteliales que facilitan la presencia de CPA y la transformación Th2.
Omalizumab y asma grave
El Omalizumab (Xolair®, Genentech/Novartis) recibió aprobación de la
Food and Drug Administration (FDA) en el año 2003 y la European Comission
(EC) en agosto de 2009 para el tratamiento del asma persistente moderada y grave.16El Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de origen
murino que reconoce el dominio C 3 de la IgE humana, la porción que parti-cipa en la unión de la inmunoglobulina a los FC RI en las células cebadas y los basófilos (Fig. 1). El Omalizumab se une a la IgE libre y no a la IgE unida a los FC RI. La administración de Omalizumab se asocia con una reducción rápida
267 Fig. 1. Acciones directas e indirectas de Omalizumab.16
Airway lumen Allergen
Epithelium Circulation Dendritic cell Basophil Eosinophil IL-13? IL-4 IL-13 Leukotrienes Cytokines Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines (IL-3, 4) GM-CSF Smooth muscle Direct effect Indirec effect IL-4, 9, 13 IL-4, 5, 6, 13 IgE B cell Activated B cell IL-4, 13 IL-3, 5, 13 GM-CSF
de las concentraciones séricas de IgE —99% en el transcurso de las 2 horas que siguen al tratamiento— y con una menor expresión de FC RI en basófilos, células dendríticas y monocitos. A los 3 meses de iniciado el tratamiento, la ex-presión de FC RI en los basófilos se reduce en más del 90%. Esta reducción impide el acoplamiento de los alérgenos y por ende la degranulación de las cé-lulas efectoras. La menor expresión de FC RI en las cécé-lulas dendríticas dismi-nuiría el procesamiento y la presentación de los alérgenos. El Omalizumab disminuye el recuento de eosinófilos en sangre periférica, en los tejidos y en el esputo.16 Numerosos estudios han confirmado la eficacia y seguridad del
Omalizumab tanto en ensayos clínicos como en la vida real,16-23con una
reduc-ción significativa de las exacerbaciones y síntomas del asma, las visitas a los servicios de urgencias, las hospitalizaciones, la dosis de esteroides inhalados y el uso de fármacos de rescate. También se ha observado mejoría en las prue-bas de función pulmonar y la calidad de vida.
Omalizumab en los pacientes no atópicos
No todos los enfermos con asma presentan los indicadores específicos de atopia.34-35Hace tiempo se reconoció la enfermedad alérgica localizada, una
si-tuación que motivó la introducción del concepto de entopia, es decir, la res-puesta localizada en la mucosa, independientemente de la expresión atópica sistémica. En este último caso, la IgE también tendría un papel fisiopatológico fundamental. De hecho, en las biopsias bronquiales de pacientes con asma «no atópica» también se encontraron citocinas correspondientes a un patrón colaborador Th2. La prevalencia estimada de poliposis nasal es del 2-4%; la expresión de proteína catiónica de los eosinófilos, IL-5 e IgE es importante en el tejido de los pólipos nasales. En pacientes con poliposis nasal y asma, el tra-tamiento con Omalizumab ha sido eficaz, incluso en los sujetos no alérgicos. El hecho de que la IgE pueda sintetizarse exclusivamente a nivel local avala la utilización de Omalizumab también en los enfermos con asma presuntamente no alérgica. Los hallazgos en conjunto demuestran que el Omalizumab dismi-nuye la expresión de los FCeRI en los basófilos y en las CPA, tal como acon-tece en los individuos con asma alérgica. Se han propuesto tres mecanismos posibles para explicar la respuesta favorable al Omalizumab en los enfermos con asma «no alérgica». El primero de ellos tiene que ver con la posible «aler-gia local», caracterizada por la presencia de IgE específica para alérgenos sólo en las vías aéreas. En segundo lugar, un grupo demostró que la unión de la IgE a los FCeRI activa vías de señalización intracelular que culminan con la pro-ducción de IL-4, IL-6, IL-13 y factor de necrosis tumoral alfa, entre otras cito-cinas asociadas con mayor supervivencia de las células cebadas, en ausencia del entrecruzamiento de los receptores en la superficie celular, inducida por la unión de éstos con los alérgenos específicos. En tercer lugar, es posible que el
Omalizumab module las respuestas de inmunidad innata. Las CPA, involucradas en las respuestas alérgicas cumplen también un papel esencial en las respues-tas de inmunidad innata contra infecciones, especialmente virus. Las células dendríticas de los pacientes con asma expresan FCeRI y, por lo tanto, participan en la inmunidad innata y adaptativa. El Omalizumab, al modular la expresión de estos receptores, favorecería las respuestas contra los virus y reduciría así el riesgo de exacerbaciones en relación con las infecciones virales.16, 21-23
Perfil respondedor y duración de tratamiento con Omalizumab
Asma de larga evolución con remodelado
Los pacientes con asma grave representan una población particular de en-fermos, ya que en ellos el remodelado bronquial casi siempre está presente. En pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado con corticoides por vía oral por asma grave y obstrucción fija al flujo aéreo, el tratamiento con Omalizumab permitió reducir gradualmente la dosis de corticoides a pesar de que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) no se modi-ficó. Por lo tanto, el fármaco preservó la función respiratoria, pero sólo me-joró la evolución. La continuidad de la terapia, una vez que el enfermo ha respondido, sigue siendo tema de debate.16En algunos estudios, los síntomas
asmáticos reaparecieron cuando el tratamiento se interrumpió, pero en un es-tudio de 18 pacientes con asma alérgica grave tratados durante seis años con Omalizumab, la mayoría de los pacientes presentó estabilidad clínica y espi-rométrica, con disminución de anticuerpos IgE específicos a gato y una re-ducción de la sensibilidad de los basófilos a los alérgenos. El tratamiento con Omalizumab a largo plazo parece desactivar la reactividad de los basófilos a los alérgenos. El estudio sugiere que el tratamiento con Omalizumab podría ayudar a «superar» en menos tiempo el estado alérgico de pacientes asmáti-cos, en comparación con otras medidas.16-21
En función de esta nueva teoría que considera que el Omalizumab podría mejorar el curso de la enfermedad, hoy los tratamientos suelen mantenerse durante varios años; posiblemente, en estos casos, la dosis pueda reducirse a medida que pase el tiempo. Según los resultados de un modelo matemático, la síntesis de IgE alcanzaría un nuevo equilibrio alrededor de 5 años después de comenzado el tratamiento con Omalizumab. En este contexto, la terapia debería mantenerse aproximadamente por ese período, especialmente en los pacientes con remodelado pulmonar persistente. Es necesario recordar que los efectos del Omalizumab son progresivos y que el intervalo hasta que apa-rece la respuesta no es uniforme; según los resultados de un estudio que ana-lizó, en particular, las concentraciones de la IgE libre, el tratamiento podría interrumpirse antes de los 5 años en algunos enfermos, en tanto que en otros 269
pacientes, tal vez nunca pueda suspenderse. Lo ideal sería saber quién puede suspender antes el medicamento, y posiblemente la edad y el fenotipo sean factores a tener en cuenta. Si bien los efectos de los corticoides no son espe-cíficos, la información en conjunto avala una modulación más importante de la inflamación mediada por los linfocitos Th2, caracterizada por los valores altos de óxido nítrico en el aire exhalado, la eosinofilia en el esputo y el au-mento de las concentraciones de la periostina en las vías aéreas. Según los trabajos más recientes, este último parece ser un marcador particularmente importante de la inflamación alérgica y, en especial, de la eosinofilia tisular. En un estudio en enfermos con asma grave, no controlada y persistente, el índice de exacerbaciones agudas se redujo en un 30% en los pacientes con concen-traciones séricas altas de periostina, en comparación con el 3% en los enfer-mos con concentraciones bajas, luego del tratamiento con Omalizumab.
a) El caso infantil y la influencia de las acciones combinadas. Diversos en-sayos pediátricos han demostrado, al añadir al tratamiento de base Omalizu-mab, una disminución de la sintomatología asmática, con reducción de los corticoides inhalados y mejor PEF matutino, comparado con el placebo.16El
tratamiento con Omalizumab también ha demostrado una disminución del óxido nítrico exhalado y de los eosinófilos, tanto en el esputo inducido como en las biopsias pulmonares. Por ello, el Omalizumab es un tratamiento seguro y efectivo para mejorar el control del asma alérgica grave en niños, particular-mente en el subgrupo de aquellos con concentraciones elevadas de IgE, poli-sensibilización y alergia alimentaria.16-21Tanto en las series descritas como en
nuestra experiencia, la respuesta en niños y jóvenes es más evidente, posible-mente porque responden de un modo más precoz, consiguiendo una recupe-ración funcional al mismo tiempo que clínica, lo que nos permite actuar sobre factores etiopatogénicos de forma ambiental o mediante la inmunoterapia con alérgenos, por lo que, a nuestro entender, podrían requerir periodos de trata-miento más cortos (o solo preventivos).
b) Omalizumab e inmunoterapia: la doble inmunomodulación. En relación con las aseveraciones previas, la intervención con Omalizumab asociada a in-munoterapia ha contribuido a mejorar la tolerancia de la misma y el control del asma subyacente.16, 24 También es el caso de los pacientes en los que se usa
Omalizumab como preventivo en protocolos de inmunoterapia para alimentos. Merece especial atención el caso de los pacientes anafilácticos con asma grave por exposición a mínimas cantidades de alérgeno. El Omalizumab se ha utili-zado en combinación con la desensibilización oral en pacientes alérgicos a alimentos como leche, cacahuete o huevo, con la hipótesis de que la desensi-bilización oral puede ser realizada más rápidamente y con menos efectos se-cundarios cuando se combina con Omalizumab. En la mayor parte de los casos, el uso previo del fármaco ha favorecido la tolerancia; en otros casos, asmáticos alérgicos a alimentos consiguieron mejorar su umbral de tolerancia
al añadir la anti-IgE.25-30En todos aquellos en los que el uso de Omalizumab se
prolongó en el tiempo, la cuestión principal es cómo modular la retirada del paraguas de la anti-IgE, ya que se han descrito reacciones tanto en alimentos como en inmunoterapia tras la suspensión de medicamento.
c) Estudio de asma grave y alergia a leche en niños. Nuestro estudio incluyó a 8 pacientes de edades comprendidas entre los 4 y los 13 años (7 niñas, 1 niño) que presentaban títulos de IgE específica a caseína y leche de vaca mayores de 100 kUA/l, una historia de graves reacciones alérgicas que requieren tratamiento de emergencia después de la exposición accidental a pequeñas cantidades de leche o productos lácteos y que han fracasado en anteriores protocolos de in-munoterapia oral con leche por reacciones extremadamente graves de carácter asmático. Se les ofreció tratamiento inmunomodulador con Omalizumab com-binado con la inmunoterapia de leche por vía oral. En el procedimiento se llevó a cabo una titulación a punto final de las pruebas cutáneas, que fue repetida en varias ocasiones con la finalidad de evaluar la respuesta a Omalizumab y a la in-munoterapia oral. Se determinaron las concentraciones de IgE específica (CAP System; Pharmacia & Upjohn Diagnostics AB, Uppsala, Suecia) para leche de vaca, caseína, alfa-lactoalbúmina, beta-lactoglobulina, leche de oveja y leche de cabra a lo largo del procedimiento; así como las concentraciones de IgG4 espe-cífica para caseína. También se llevaron a cabo test de activación de basófilos con leche a lo largo del procedimiento para evaluar la respuesta a Omalizumab e inmunoterapia oral. La propuesta inicial fue la suspensión de Omalizumab cuando los pacientes se tomaran más de 250 ml de leche pura o hicieran una dieta que incluyera todo tipo de productos lácteos de vaca. En nuestro modelo, la retirada del Omalizumab se produjo entre los 3 y 18 meses y no se acompañó de un empeoramiento clínico relevante del asma, aunque progresivamente se produjo una disminución de la dosis de tolerancia que fue evaluada mediante la titulación de las pruebas cutáneas y la realización del test de activación de ba-sófilos que concordaron con el incremento de la sensibilidad a los alérgenos lác-teos a lo largo de los meses posteriores a la suspensión del Omalizumab. Las dosis finales de leche que se indicaron como mantenimiento se recalcularon y oscilaron entre 50 y 150 ml. Los pacientes han permanecido más de 2 años en el procedimiento, ya sin Omalizumab. No se produjeron nuevos episodios de anafilaxia y, en todos los casos, la IgE específica a leche de vaca y a caseína ha disminuido a cifras por debajo de los 15 kUA/L. Entendemos que
progresiva-mente podremos elevar las dosis de leche mientras se mantenga la disminución progresiva de la sensibilización. En todos los casos el asma se ha controlado.
CONCLUSIONES
1. Los resultados de los estudios clínicos e inmunológicos de los pacientes en tratamiento con Omalizumab sugieren una capacidad de modulación 271
de la respuesta inmunitaria en muchos pacientes con asma grave. Hay aspectos interesantes que deberán ser evaluados en el fututo y tienen que ver con los efectos del Omalizumab y agentes similares sobre los receptores de baja afinidad de la IgE (FceRII o CD23), también involucra-dos en las respuestas mediadas por Th2.
2. Los resultados derivados de los ensayos clínicos, de los estudios de la práctica clínica real y de nuestra experiencia personal nos permiten ha-blar de la existencia de dos grandes grupos de pacientes con asma grave, con una respuesta clínica distinta, lo que nos hace plantearnos pe-riodos de terapia diferentes:
a) Pacientes de mayor edad, con asma de larga evolución y gran remo-delado de la vía aérea, con obstrucción marcada que responden al fármaco de forma clínica —con reducción de otros fármacos y del nú-mero de exacerbaciones—, aunque desde el punto de vista funcional sólo conseguimos detener un deterioro progresivo de su VEF1y que parecen precisar periodos más prolongados de tratamiento ya que la intervención sobre otros factores etiopatogénicos —mediante una in-munoterapia, por ejemplo— no es probable. En estos casos se pro-ponen en la literatura médica tratamientos superiores a los 5 años puesto que así nos aseguraríamos una menor probabilidad de reca-ída grave del asma. No obstante, dado que en el caso de la alergolo-gía siempre intentaremos actuar sobre las causas de la gravedad del asma, se puede proponer una prueba de retirada paulatina con ante-rioridad.
b) Pacientes en edad infantil, adolescentes y jóvenes, con asma no con-trolada, con crisis grave pero sin remodelación, que responden de un modo más precoz, consiguiendo una recuperación funcional al mismo tiempo que clínica y que nos permite actuar sobre factores etiopato-génicos de forma ambiental o mediante la inmunoterapia con alérge-nos; por lo que requieren periodos de tratamiento más cortos. c) En los casos en los que la actuación sobre los factores etiológicos
in-cluya la inmunoterapia para neumoalérgenos o alimentos —especial-mente en los pacientes con anafilaxia grave por alimentos— el pilotaje de la retirada del Omalizumab debe ser cuidadoso vigilando la reapa-rición de signos clínicos de sensibilización relevante a través de la re-alización seriada de las pruebas in vivo e in vitro necesarias.
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