CCRm irresecable / potencialmente resecable RAS y BRAF mutado en primera línea en función de la localización

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(1)

P. García Alfonso

Jefe de Sección de Oncología Médica

HGU Gregorio Marañón de Madrid

CCRm irresecable / potencialmente

resecable RAS y BRAF mutado en

primera línea en función de la

localización

(2)

Genomic markers in metastatic CRC

BRAF V600E

BRAF

non-V600

MSI

MSI + other

POLE mut

HER2 ampl

MET ampl

Gene

fusion

RAS mut +/-

PIK3CA/PTEN

mut

PIK3CA/PTEN

mut

Wild-type

anti-EGFR

anti-BRAF + anti-EGFR/MEK

PD1 inhibitors

double

anti-HER2

Kinase

inhibitors

45%

8%

26%

8%

2%

2%

1%

1%

2%

2%

2%

(3)

Predictivo

• Valor predictivo negativo

para los anti-EGFR

• Dudoso para KRAS G13D?

Pronóstico?

• Estudios con valor

pronóstico negativo

– MACRO

– ALIANCE NO147

Sligar SG et al. (Unin Illinois) De Roock et al. Jama 2010; Diaz-Rubio E et al. The Oncologist

2010; Yoon HH et al. Clin Cancer Res 2014;

Los ácidos grasos en KRAS 4b

ayudan a controlar la unión con la

membrana (1)

(4)

Mutaciones RAS total

RAS wild-type KRAS codon 12 mutant KRAS codon 13 mutant KRAS Exon 3 mutant KRAS Exon 4 mutant NRAS Exon 2 mutant NRAS Exon 3 mutant NRAS Exon 4 mutant

KRAS

Exon 2

KRAS wild-type KRAS codon 12 mutant KRAS codon 13 mutant

Extended RAS wild-type

(2014)

KRAS exon 2 wild-type

(2008)

(5)

OS with EGFR inhibitors in

RAS/KRAS exon 2 MT mCRC

EGFR inhibitors are authorised only for RAS WT mCRC Sorich, et al. Ann Oncol 2015

Meta-analysis of >5,000 patients from randomised clinical trials

20020408 20050181 CRYSTAL OPUS PICCOLO PRIME Summary 213 593 460 167 148 548 1.06 (0.79–1.42) 0.91 (0.76–1.10) 1.05 (0.86–1.28) 1.29 (0.91–1.84) 1.22 (0.85–1.76) 1.21 (1.01–1.45) 1.08 (0.97–1.21) p=0.14 N Study OS

Hazard ratio (95% CI) Any RAS MT 0.5 1 2 Favours no cetux/panit Favours cetux/panit 184 486 397 136 103 440 1.02 (0.75–1.39) 0.94 (0.76–1.15) 1.03 (0.83–1.28) 1.29 (0.87–1.91) 1.05 (0.69–1.61) 1.15 (0.94–1.41) 1.05 (0.95–1.71) p=0.32 N KRAS exon 2 MT 0.5 1 2 Favours no cetux/panit Favours cetux/panit OS

(6)

AVF2107g: OS con bevacizumab acorde a estado

mutacional de KRAS

Hurwitz, et al. Oncologist 2009

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

KRAS MT

(n=78)

KRAS WT

(n=152)

Time (months) OS e s tima te OS e s tima te Time (months) Bevacizumab + IFL (n=44) Placebo + IFL (n=34) HR=0.69; p=0.26 Bevacizumab + IFL (n=85) Placebo + IFL (n=67) HR=0.58; p=0.04 0 5 10 15 20 25 30 13.6 19.9 17.6 27.7

(7)

AGITG MAX: Biomarcadores

Price TJ et al. British Journal of Cancer 2015

(8)
(9)

Impacto predictivo de mutaciones KRAS en estudios con

Panitumumab

(10)

Segelov et al J Clin Oncol 2016

Cetuximab

Cetu+ IRI

PFS a 6 meses

10%

(95% IC 2-16%)

23%

(95% IC 2-16%)

OR%

NC%

0

58

9

70

N: 51 CCRm con progresión a IRI con mutación KRAS G13D

(11)

Biomarcadores en 5 estudios randomizados de AIO

(12)

BRAF Mutations in CRC

• BRAF es el primer efector de las

señales de KRAS (cromosoma 7)

– Ocurre con más frecuencia en exon 15

(V600E)

– Aparece en 4%-14% de los pacientes con

CCRm

– Mutuamente exclusiva con la mutación

RAS

– Pronóstico negativo con mediana OS de 10

meses

– Más frecuente en mujeres, ancianos, colon

decho, alto grado histológico

– Mas frecuente la diseminación peritoneal

y ganglionar

Raf

MEK

Erk

P

P

P

P

Tumor cell

proliferation

and survival

EGF

Tumor Cell

Ras

Yarden. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127; Di Nicolantonio. J Clin Oncol. 2008;26:5705; Artale. J

(13)

BRAF MT associated with a poor

prognosis

Seligmann, JF et al. et al. ASCO 2015 Seligmann JF et al. Ann Oncol 2017 1L treatment

OS for BRAF MT vs BRAF WT

BRAF MT patients have a significantly shorter median OS in 1L; only 39% of BRAF MT patients vs 60% BRAF WT received 2L treatment

O S e sti m at e Time (months) 0 6 12 18 24 30 36 42 0 0.25 0.50 0.75 1.00 O S e sti m at e Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 24 0 0.25 0.50 0.75 1.00 BRAF WT BRAF MT HR=1.48 p<0.001 BRAF WT BRAF MT HR=1.17 p=0.33 21 6.9 10.2 10.8 16.4 2L treatment

(14)
(15)
(16)
(17)
(18)

Genotipado del Colon Cancer:

Molecular

BRAF WT vs MUT

MSI vs MSS

RAS WT vs MUT

Inmunoterapia

(19)
(20)
(21)

Subtipos moleculares CMS: Asociación con otros

subgrupos moleculares AGITG-MAX

(22)
(23)

Patrón Predictivo de Clasificación molecular en función

de RAS

(24)
(25)

Guías ESMO 2016

(26)

Bevacizumab for 1L treatment of mCRC:

significant benefit with different chemotherapy

regimens in phase III trials

1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Tebbutt, et al. JCO 2010 4. Cunningham, et al. ASCO GI 2013; Falcone NE Med 2014

Regimen

Tx

line N Post-study therapy

ORR (%) Median PFS (months) Median OS (months) IFL IFL + bevacizumab1 1L 813 2L: ~50% 2L: ~50% 35 45* 6.2 10.6* 15.6 20.3* XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX + bevacizumab2 1L 1,401 2L: 53% 2L: 46% 38 38 8.0 9.4* 19.9 21.3 Capecitabine Capecitabine + bevacizumab3 1L 313 68% 62% 30 38 5.7 8.5* 18.9 18.9 Capecitabine Capecitabine + bevacizumab4 1L 280 37% 37% 10 19* 5.1 9.1* 16.8 20.7 FOLFIRI+ Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab 1L 508 - 53 65* 9.7 12.2* 25.8 31

*Statistically significant difference vs the control arm NR = not reported

(27)

Guías ESMO 2016

(28)

v

FOIB1 TRIBE2 OPAL3 STEAM4 MOMA5 CHARTA6

n=57 n=252 n=97 n=93 n=232* n=125

Regimen FOLFOXIRI/ Bev FOLFIRI/Bev +/- Oxa

FOLFOXIRI/ Bev  FU/Bev maintenance FOLFOXIRI/ Bev vs FOLFIRI/Bev FOLFOXIRI/ Bev  Bev ± metroCT FOLFOX/Be ± IRI Response rate 77% 65% 64% 60% 63% 70%

Disease control rate 100% 90% 87% 91% 91% N/A

Median PFS, months 13.1 12.3 11.1 11.9 9.5 12.0

Median OS, months 30.9 29.8 32.2 34.0 Too early Too early * >70% patients with

RAS or BRAF mutation 1. Masi et al. Lancet

Oncol 2010; 2. Cremolini et al. Lancet Oncol 2015 3. Stein et al. Br J Cancer 2015; 4. Bendell et al. ASCO GI 2017 5. Falcone et al. ESMO

2016; 6. Schmoll et al. ASCO GI 2017

(29)

TRIBE: early tumour shrinkage (ETS) and deepness of

response (DoR) by treatment arm (*

D

ata updated)

(30)

541 pacientes de 3 estudios grupo GONO:

• FOIB (Fase II)

• TRIBE (Fase III)

• MOMA (Fase II)

205 pacientes (38%), presentaban únicamente mtx en

hígado

• Pacientes irresecables tratados con FOLFOXIRI + BEV

• Criterios inclusión homogéneos

• Evaluación respuesta homogénea (8 semanas)

• Tratamiento administrado hasta un máximo de 8 (MOMA) o 12 semanas (FIB & TRIBE)

• Mínimo de 5 semanas sin AVASTIN antes de la cirugía

Pooled Analysis: FOLFOXIRI+Beva en paciente con enfermedad

confinada al higado

(31)

Pooled Analysis: FOLFOXIRI+Beva en

paciente con enfermedad confinada al

higado

• 69% de los pacientes mostraron respuesta (RR), con un control de enfermedad del 93% y ETS del 65%, tasa de R0/R1 del 36%

• Estos datos no fueron afectados por el estado mutaciones del Ras o BRAF, Tampoco los datos de OS

• Los pacientes resecados tuvieron una PFS y OS de 18,3 y 44,3 respectivamente , con una SG a los 5 años de 43% para los R0

(32)

Resection and response rates

% (95% CI) Bev + FOLFOXIRI (n=41) Bev + mFOLFOX6 (n=39) Difference p-value Resection rate R0/R1/R2a 61.0 (44.5–75.8) 48.7 (32.4–65.2) 12.3 (–11.0–35.5) 0.271 R0/R1 51.2 (35.1–67.1) 33.3 (19.1–50.2) 17.9 (–5.0–40.7) 0.106 R0 48.8 (32.9–64.9) 23.1 (11.1–39.3) 25.7 (3.9–47.5) 0.017 Overall response rate 80.5 (65.1–91.2) 61.5 (44.6–76.6) 18.9 (–2.1–40.0) 0.061

Intent to treat population. aOnly two-stage hepatectomy

Bridgewater, et al. ECC 2013. Abstract 2159 Previously

untreated, unresectabl

e mCRC (solo Metas

Hepáticas) Beva 5 mg/kg q2w + FOLFOXIRI

evaluación cada 4 ciclos Beva 5 mg/kg q2w

+ FOLFOX

evaluación cada 4 ciclos)

R

Cirugía de Metás +QT adyuvante

Cirugía de Metas + QT adyuvante

(33)
(34)

Biomarcadores en estudios AIO: PFS según mutaciones,

quimioterapia y bevacizumab

(35)

Estudio TRIBE: El beneficio de SLP fué

consistente en todos los subgrupos

Loupakis, et al. Abstract 336 (presented Saturday January 26, 14.00‒15.30)

0.5 1 1.5 2 Factor n HR p Adjuvant therapy No Yes 444 64 0.70 1.30 0.04 Performance status 0 1‒2 456 52 0.79 0.53 0.20 Site of primary Left Right 330 149 0.82 0.66 0.29

Liver only disease No Yes 402 105 0.74 0.95 0,29 Resection of primary No Yes 166 341 0.77 0.77 1.00 Kohne score High Intermediate Low 47 224 213 0.83 0.72 0.81 0.82

(36)
(37)

CAIRO3: Maintenance Cape-Beva

:

PFS1 & PFS2

(38)

Meta-analisis Beva

maintenance

Clin Colorectal Cancer 2015

PFS

(39)

INFLUYE LA LOCALIZACION EN EL

TRATAMIENTO?

(40)

BRAF V600E mutation BRAF-like signature RAS mutations PIK3CA mutations dMMR CIMP-high Low AREG-EREG expression HER-2 overexpression High AREG-EREG expression EGFR amplification Lee et al., Br J Can 16 Missiaglia et al., Ann Oncol 14 Guinney et al., Nat Med 15

Laurent-Puig et al., ESMO 16 Puzzoni et al, ASCO GI 17 Pietrantonio et al, JNCI

17

CMS1(Immune) miR-31-3p high

miR-31-3p low

Right versus Left: Molecular make-up

EGFR promoter

methylation

ALK/ROS1/NTRK

(41)

Patients who received bevacizumab in addition to chemo had superior outcomes, with the

effect appearing greatest in patients with right colon disease.

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(43)
(44)
(45)
(46)

TRIBE Predictive impact - OS

0 20 40 60 0 25 50 75 100 Months P e rc e n t s u rv iv a l N FOLFIRI + bev Arm A Median OS FOLFOXIRI + bev Arm B Median OS HR [95% CI] ITT population 508 25.8 31.0 0.79 [0.63-1.00] R&B evaluable 375 25.8 31.0 0.86 [0.65-1.12] RAS mutated 218 23.1 30.8 0.86 [0.60-1.22] BRAF mutated 28 10.8 19.1 0.55 [0.24-1.23] All wt patients 129 34.4 41.7 0.85 [0.52-1.39]

RAS mutated – FOLFOXIRI plus bev RAS mutated – FOLFIRI plus bev BRAF mutated – FOLFOXIRI plus bev BRAF mutated – FOLFIRI plus bev All wt – FOLFOXIRI plus bev All wt – FOLFIRI plus bev

(47)

Guías ESMO 2016

(48)

VISNÚ PROGRAM

CTC Screening (n= 750 pts)

47%

≥3 CTC

(n=350)

VISNÚ 1 (TTD-12-01)

FOLFOX + Avastin (n = 193)

R

FOLFOXIRI + Bevacizumab (n = 175) FOLFOX + Bevacizumab (n = 175)

Design Randomized Phase III

Primary endpoint: PFS (superiority 8 m vs 11,2 m, HR: 0.71) Secondary endpoint: RR, OS. R0 surgery, toxicity, CTC level

basal, KRAS, BRAF, PI3K, Pten

VISNÚ 2 (TTD-12-02)

KRAS mut (n=191)

53%

FOLFIRI + Cetuximab N=97

< 3 CTC

(n=400)

BRAF WT, PI3K WT (n=194)

R

FOLFIRI + Bevacizumab N=97

KRAS WT

N = 240 60%

BRAF MUT o PI3K MUT (n=46)

Design: Randomized Phase II Primary endpoint:

-Group without mutation: minimum value 8.5 months optimum value 13 months and 1 year PFS rate IC less than (+/-10%)

- Group with mutation: minimum value 2,5 months optimum value 6 months

Secondary endpoint: TR, OS, R0 surgery, toxicity, CTC level basal, Pten

FOLFIRI + Cetuximab N=23

R

FOLFIRI + Bevacizumab N=23

VISNÚ

(49)

AIO KRK0109: mFOLFOXIRI + panitumumab improved ORR but not PFS vs FOLFOXIRI

alone

(50)
(51)
(52)

BRAF INHIBITION IN mCRC

Adapted from Van Geel et al. ASCO 2014

1. Corcoran et al. Nature 2012, 2. Prahallad et al. Cancer Discovery 2012

EGFR signaling is inhibited by hyperactive BRAF. In the presence of BRAF inhibitor, EGFR

signaling is reactivated either by the BRAF-MEK pathway or the PI3K-AKT pathway,

resulting in cellular proliferation and survival

1,2

(53)

Comparison of RR and PFS for BRAF

mut

CRC

Doublet with EGFR

Vem + Panit 13% 3.2 months Yeager et al CCR ’14

Vem + Cetux 20% 3.2 months Tabernero et al ASCO ‘14

Encoraf + Cetux 23% 4.0 months Tabernero et al ESMO GI 2016

Dabr + Panit 10% 3.4 months Corcoran ESMO 2016

Triplet with EGFR

Vem + Cetux + Irinotecan 35% 7.7 months Kopetz et al ASCO GI 2017 Dabr + Tramet + Panit 26% 4.1 months Corcoran ESMO 2016

Encoraf + Cetux + Alpelisib 32% 4.4 months Tabernero et al ESMO GI 2016

Regimen Response rate PFS Citation

Single/Doublet BRAF/MEK Response Rate PFS

Vemurafenib 5% 2.1 months Kopetz, ASCO ’10

Dabrafenib 11% NR Falchook, Lancet ‘08

Encorafenib 16% NR Gomez-Roca, ESMO ‘14

(54)

BRAF INHIBITION IN mCRC

Historical response rate is <10% for cetuximab and iriniotecan with PFS of 2’4 months for the BRAF mt pts. Target HR 0’5 for PFS (m PFS 2’4 vs 4’8m).

(55)

BRAF INHIBITION IN mCRC

• Equal activity when analyzed per MSI status, PI3k mutations, prior irinotecan or

sideness

(56)
(57)
(58)
(59)

Goal / condition Molecular Preferred 1st line regimen

Cytoreduction all WT Doublet plus EGFR

(FOLFOXIRI plus beva)

RAS mut Doublet or triplet + beva

BRAF mut FOLFOXIRI + beva Disease

stabilization

all WT Doublet plus EGFR or Doublet plus beva

RAS mut Doublet plus beva

BRAF mut FOLFOXIRI +/- beva „frail“, or chosen sequential treatment no BRAF mut Cape or FU + beva

ESMO recommendations: 2016

Van Cutsem et al, Ann Oncol 16

(60)

Goal / condition Molecular Preferred 1st line regimen

Cytoreduction all WT Left: Doublet/EGFR

Right: FOLFOXIRI/beva

(Doublet/EGFR)

RAS mut FOLFOXIRI/beva

BRAF mut FOLFOXIRI/beva Disease

stabilization

all WT Left: Doublet/EGFR

Right: Doublet (FOLFOXIRI)/beva

RAS mut Doublet (FOLFOXIRI)/beva

BRAF mut FOLFOXIRI (Doublet)/beva „frail“, or chosen

sequential treatment

no BRAF ! Capecitabine or 5FU/beva

Incorporating primary tumour location

Arnold et al, Ann Oncol

(61)
(62)
(63)
(64)
(65)

Study Design

Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting

SIRFLOX

(66)

Cumulative Incidence of Liver PD

(67)
(68)
(69)
(70)

Conclusiones

• La determinación de RAS y BRAF es obligatoria en los pacientes con CCRm.

• Los pacientes con CCRm BRAF mutado poseen características moleculares

especiales y presentan muy mal pronóstico.

• La mutación de RAS no ha demostrado inequívocamente mal pronóstico

• El biológico recomendado en combinación con quimioterapia en

RAS/BRAF mutado son los antiangiogénicos

• La lateralidad no implica modificaciones terapéuticas en estos pacientes

• El FOLFOXIRI/Beva está especialmente recomendado en pacientes con

BRAF mutado y en RAS mutado con intencionalidad de conversión

• Es necesaria la realización de ensayos con nuevos fármacos para mejorar

la supervivencia

(71)

¡ Muchas Gracias!

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