Tratamiento. Benznidazol 5-10 mg/kg./día dividido en dos tomas por días. BENEFIT

(1)

Benznidazol

5 - 10 mg/Kg./día dividido en dos tomas por 30 – 60

días

BENEFIT

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00123916

Tratamiento

Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE).

(2)

Tabletas 12,5 mg

(3)

Nifurtimox

8 - 15 mg/Kg./día dividido en dos tomas por 90días

Bayer HealthCare AG

Posaconazol - Estudio experimental

E-1224 - Estudio experimental

400 mg /12 h / 90 days

Nifurtimox es gratuito mediante el acuerdo WHO-Bayer. Solicitar a Albajar Vinas P. Tel.:+41-22-7911261

(4)

(5)

Pinazo et al. (2010) Tolerance of Benznidazole in

Treatment of Chagas’ Disease in Adults AAC

(6)

Pharmacovigilance

Adverse events are not reported.

Ref. Treated cases

Cases with adverse

events

Type de adverse events

Ramos et al. (2009) TM&IH. 14(Supl 2): 240 35 14 (7 interrupted) Cutaneous rash, 8 (23%) Gastrointestinal symptoms, 3 (8.6%) Polyneuropathy 2 (5,7%) Hepatitis 1 (2,8%)

Soriano et al. (2009) Acta

Trop. 112:228-230 5

Headache, urticariform rash, anorexia

Perez de Ayala et al.

(2009) MSPS pp. 1-84 90 35 (18 interrupted) Cutaneous rash, 28 (31,1%) Gastrointestinal symptoms, 9 (10%) Polyneuropathy 2 (2,2%) Transitory leucopenia 1 (1,1%)

(7)

Criterios de cura



Seroconversión negativa del título de

anticuerpos

Disminución del título de anticuerpos



Ausencia de parásito

Disminución de la carga parasitaria???

2.5 mg⁄ kg twice a day for 60

days 7.5 mg⁄ kg once a day for 30 days

(8)

Momento de diagnóstico (t1), después de 7 días (t2), después de 30 días (t3) y al final del tratamiento 60 días (t4).

(9)

(10)

(11)

Marcadores de cura propuestos en el seguimiento de la infección crónica

o INF  (Laucella et al. 2009 CID. 49:1675–84)

o KMP11, HSP70, PFR2 (Fernandez-Villegas et al. 2011 BMC Infectious Diseases.11:206)

o Multiplex Serologic Assay: 14 recombinantes (Viotti et al. 2011 PLoS Negl Trop Dis 5(9): e1314. doi:10.1371)

o Fragmento de la protrombina 1+2 (F 1+2), potencial de formación de la trombina endógena (ETP) (Pinazo et al. 2011 Thromb Haemost.106(4):617-23)

(12)

Diagnóstico

de laboratorio

(13)

INTRODUCCIÓN

Diagnóstico parasitológico

Variantes de visualización de la técnica de microhematocrito (a) adaptado a partir de Freilij et al. (1983); (b) adaptado de Torrico et al. (2005b) y (c) Schneider et al. (comunicación personal). Kinetoplasto 2000 – 400 000 parásitos / mL Kirchhoff et al., 1996 Herwaldt, 2001 T. cruzi (20 – 25 µm) 40 x 40 x a) b) c) 25 – 500 parásitos / mL De Rissio et al., 2010 Añez et al., 2004 40 parásitos / mL Torrico et al., 2005 10x

(14)

INTRODUCCIÓN

Diagnóstico parasitológico

Tradicional http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/parasitologia/protozoos/imagenes/ chagasxenodx.jpg; http://www.fac.org.ar/fec/chagas2/llave/md2/md204/cornef6.jpg Mora et al., 2005 Castro et al., 2002 Cultivo 200 parásitos / mL Xenodiagnóstico Artificial (CNM-ISCIIII ) Última lectura a los 6 meses Última lectura a los 3 meses

(15)

Evaluación de la PCR como herramienta de diagnóstico de la infección

por Trypanosoma cruzi

Estandarización de las condiciones óptimas de detección del DNA de

Trypanosoma cruzi mediante PCR

Tcz2

Tcz1

_Tcz1

S35 S36 330 pb Región hipervariable Región conservada minicírculo 1,4 kb 10 4 _copias

(16)

T. cruzi OligoC-TesT

(17)

PCR

_{Positivo Negativo}

_Total

Pacientes agudos 11 0 11

Pacientes crónicos 471 295 766

Seronegativos 0 1227 1227

Total 482 1522 2004

Indices Diagnósticos en fase crónica CI (95%)

Sensibilidad 61.5 58 65

Especificidad 100 99.96 100

Valor predictivo positivo 100 99.89 100

Valor predictivo Negativo 80.62 78.6 82.64

Diagnóstico molecular CNM de T. cruzi

(18)

 Pruebas convencionales:

Antígenos crudos • HAI

• IFI

• ELISA: Antígenos crudos  Pruebas no convencionales:

Antígenos recombinantes, Péptidos sintéticos • ELISA

• Inmunocromatografía • Aglutinación en tarjeta

IgG

(19)

(20)

(21)

Comparación de pruebas serológicas convencionales

y no convencionales para la detección de anticuerpos anti-T. cruzi

Sensibilidad (IC 95%) Especificidad 1 a (IC 95%) Otras patologías N positivos (total sueros) Especificidad 2b (IC 95%) Tc-IFI 98,5 (94,8 - 100) 100 (99,5 - 100) 23 (60) 85,4 (79,5 - 91,2) Tc-ELISA 100 (99,2 - 100) 100 (99,5 - 100) 18 (60) 88,5 (83,2 - 93,8) Certest 100 (99,2 - 100) 100 (99,5 - 100) 25 (60) 84,1 (78,0 - 90,1) Ortho 100 (99,2 - 100) 100 (99,5 - 100) 18 (60) 88,5 (83,2 - 93,8) BLK 97,6 (91,8 - 100) 100 (99,3 - 100) 13 (60) 90,3 (84,9 - 95,7) bioMérieux 98,5 (94,8 - 100) 100 (99,5 - 100) 9 (60) 94,3 (90,3 - 98,2) Biokit 100 (99,2 - 100) 99 (96,4 - 100) 7 (60) 94,9 (91,2 - 98,7) ID-PaGIA2 92,4 (85,3 - 99,6) 99 (96,4 - 100) 1 (60) 98,7 (96,7 - 100) ID-PaGIA3 98,5 (94,8 - 100) 97,9 (94,6 - 100) 2 (60) 98,1 (95,6 - 100) ICT Operon 92,4 (85,2 - 99,6) 97,9 (94,6 - 100) 10 (60) 92,4 (85,3 - 99,6) ICT CTK 95,5 (89,7 - 100) 96,9 (93 - 100) 9 (60) 93 (88,7 - 97,3)

Sensibilidad y especificidad de las pruebas de detección de anticuerpos anti-T. cruzi

a= cálculo con chagásicos y sanos; b = cálculo con chagásicos, sanos y otras patologías;

ID-PaGIA2 = versión con dos péptidos; ID-PaGIA3 = versión con 3 péptidos, IC = Intervalo de confianza.

(22)

Evaluación de la PCR como herramienta de diagnóstico de la infección

por Trypanosoma cruzi

Relación entre detección de DNA de Trypanosoma cruzi y niveles de anticuerpos

Comparación de los niveles de anticuerpos IgG anti-T. cruzi y la PCR. Fondo amarillo = individuos con PCR-kDNA positiva; fondo verde = individuos con PCR-kDNA negativa. Positivo = 1/40 Rea ctivo = 1/20 Negativo Tc - IFI PCR (+) PCR ( - ) PCR ( - ) PCR (+) SERONEGATIVOS SERODISCREPANTES SEROPOSITIVOS

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 DO / CO

(23)

T0 (Dx) T1 (1 mes) T2 (fin del Tto) T3 (1m posTto) T4 (6m posTto) T5 (12m posTto) T6 (18m posTto) T7 (24m posTto) Pruebas serológicasb Pruebas convencionales (Ag totales o crudos)

 ELISA + + + + ± ± - -  IFI + + + + ± ± - -  Western blot + + + + ± ± - - Pruebas no convencionales (Ag recombinantes o purificados)  ELISA + + + + ± ± - -  ChLIA + + + + ± ± - -  Inmunocromatografía + + + + ± ± - -  Inmunoblotc ₊ ₊ ₊ ₊ _± _± _- _-  TESA blotc ₊ ₊ ₊ ₊ _± _± _- _- Pruebas especiales  Anticuerpos líticosc,d ₊ ₊ ₊ ₊ _± _± _- _- Pruebas microbiológicas Observación microscópica  Directa ± - - - -  Microhematocrito + ± - - - - Pruebas moleculares  PCR convencional + ± - - - -  PCR nested + ± - - - -  PCR en tiempo real + ± - - - -

(24)

Control y prevención

(25)

Casos

clínicos

(26)

Transmisión congénita (estudio retrospectivo)

Estudio serológico de la familia del niño fallecido Detección del parásito en necropsias

La madre procedía de Argentina Necropsia de corteza cerebral (1000x) Child necropsies Microscopic

examination T. cruzi PCR Leishmania PCR

Heart N P N Spleen N P N Liver N P N Brain P P N N = Negativo, P = Positivo In-house ELISA In-house IFAT rk39-ELISA In-house IFAT Commercial IFAT Mother 2.09 > 1/320 0.04 N 1/1280 Father 0.05 N 0.01 N N Brother 1 2.10 1/320 0.07 ±1/80 1/320 Brother 2 0.04 N 0.01 N N Deceased child 1.89 > 1/320 0.03 N nd

T. cruzi tests Leishmania test

150 50 10 750 500 300 10 bp 150 50 10 750 500 300 10 bp Detección de ADN de T. cruzi en suero

(27)

Casos crónicos

Seguimiento de un caso de reactivación tras un transplante de hígado Seguimiento de un individuo seropositivo asintomático

Ambos son bolivianos

T rat am ient o ELISA in house IFAT in house PCR 22/01/2007 2,42 P P>160 P 11/02/2007 2,36 P P>160 P 21/02/2007 2.26 P P>160 N 15/03/2007 2,03 P P>160 N 20/04/2007 2,21 P P>160 N 11/05/2007 2,15 P P>160 N ELISA in house IFAT in house PCR 23/09/2003 2,20 P P>160 13/10/2003 2,25 P P>320 04/12/2003 2,35 P P>320 13/04/2004 2,41 P P>320 N 15/07/2004 2,00 P P>160 N 20/07/2005 2,00 P P>160 N 08/03/2006 2,21 P P>160 N 20/12/2006 2,25 P P>160 N

(28)

Chagas agudo en la selva central del Perú

 Cuadro febril de un mes de evolución.

 Proceso respiratorio alto, malestar general, hiporexia e irritabilidad

 Taquicardia y taquípnea

 Poliadenitis cervical e inguinal

 Hepatoesplenomegalia importante no dolorosa

 Cardiomegalia leve

 ECG: taquicardia con inversión de ondas T de V1 a V4 Rev Peru Med Exp Salud Publica 23(4), 2006

(29)

Chagas aguda por estancia de 2

meses en la Guyana Francesa

 Fiebre  Dolor de cabeza  Fotofobia intermitente  Dolor de pecho  Artromialgia.  Signo de Romaña

 Parásitos en una extensión de la ampolla adyacente

 ECG depresión del segmento ST

(30)

Albajar et al. 2003 Rev Soc Bras Med Trop 36(3):401-407

Miocardiopatia dilatada en

pacientes en fase crónica

(31)

Guevara et al. 1997 Rev. Soc. Bras. Med.Trop. 30(5):389-392

Figure 1A - Chagasic megaesophagus showing stenosis typical of achalasia (case 1).

Figura 1B - Chagasic megacolon with enlargement of the sigmoid.

Megavísceras en pacientes

ecuatorianos

(32)

DURAN FERRERAS Rev. esp. enferm. dig. 2005, vol. 97(4) : 292-293

(33)

Diaz Granados et al. 2009 Lancet Infect Dis 2009; 9: 324–30

A) Tomografía inicial: Lesión de ocupación de espacio en el ganglio basal derecho con áreas de edema vasogénico

B) Tomografía post-tratamiento: calcificación pequeña y un área de encefalomacia

(34)

http://emedicine.medscape.com/article/214581-followup

http://www.paho.org/english/ad/dpc/cd/chagas.htm

http://www.fiocruz.br/chagas_esp/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?tpl=home

Tratamiento. Benznidazol 5-10 mg/kg./día dividido en dos tomas por días. BENEFIT

Benznidazol

5 - 10 mg/Kg./día dividido en dos tomas por 30 – 60

días

BENEFIT

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00123916

Tratamiento

Nifurtimox

8 - 15 mg/Kg./día dividido en dos tomas por 90días

Posaconazol - Estudio experimental

E-1224 - Estudio experimental

Pharmacovigilance

Adverse events are not reported.

Criterios de cura



Seroconversión negativa del título de

anticuerpos

Disminución del título de anticuerpos



Ausencia de parásito

Disminución de la carga parasitaria???

Diagnóstico

de laboratorio

INTRODUCCIÓN

Diagnóstico parasitológico

INTRODUCCIÓN

Diagnóstico parasitológico

Evaluación de la PCR como herramienta de diagnóstico de la infección

por Trypanosoma cruzi

Estandarización de las condiciones óptimas de detección del DNA de

Trypanosoma cruzi mediante PCR

Tcz2

Tcz2

Tcz1

Tcz1

T. cruzi OligoC-TesT

PCR

Positivo Negativo

Total

Diagnóstico molecular CNM de T. cruzi

IgG

Comparación de pruebas serológicas convencionales

y no convencionales para la detección de anticuerpos anti-T. cruzi

Sensibilidad y especificidad de las pruebas de detección de anticuerpos anti-T. cruzi

Evaluación de la PCR como herramienta de diagnóstico de la infección

por Trypanosoma cruzi

Control y prevención

Casos

clínicos

Casos crónicos

Chagas agudo en la selva central del Perú

Chagas aguda por estancia de 2

meses en la Guyana Francesa

Miocardiopatia dilatada en

pacientes en fase crónica

Megavísceras en pacientes

ecuatorianos

Páginas web con

información general

_Tcz1

_{Positivo Negativo}

_Total