Estudio orientado hacia la síntesis de la nicardipina

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(1)

Santos Ocanto Iris Teresa

Estudio orientado hacia la síntesis de la nicardipina

Universidad de Los Andes-Facultad de Ciencias-Postgrado en Química Aplicada. 1998. p. 136 Venezuela

Disponible en:

http://bdigital.ula.ve/RediCiencia/busquedas/DocumentoRedi.jsp?file=35153&type=ArchivoDocumento &view=pdf&docu=28118&col=5

(2)

UNIVERSIDAD DE LOS ANDES FACULTAD DE CIENCIAS

POSTGRADO INTERDISCIPLINARIO EN QUÍMICA APLICADA MÉRIDA-VENEZUELA

ESTUDIO ORIENTADO HACIA

LA SÍNTESIS DE LA NICARDIPINA

Lic. Iris Teresa Santos Ocanto

SERJBliULA

Tulio Febres Cordero

Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al título de

MAGISTER SCIENTIAE EN QUÍMICA APLICADA,

MENCIÓN QUÍMICA ORGÁNICA. 1

DIGITALIZADO

http://tesis. u la. ve

(3)
(4)

Me complace expresar mi agradecimiento y admiración al Dr. Alí Bahsas por su valiosa orientación y por brindarme sus conocimientos en la tutoría de este trabajo. Quiero también extender mi agradecimiento a los profesores del grupo de Productos Naturales: Paulina, Flavio, Andres, Alicia, Carmelo, al Dr. Juan M. Amaro, así como a todos los profesionales del Departamento de Química por brindarme sugerencias en una u otra forma durante este trabajo. Hubiera sido muy dificil este estudio, sin la colaboración y el estímulo que me brindaron mis amigas: Rosa Alba, Rosario, Reina y mis compañeros de trabajo: el Sr. Carrnelo Uzcátegui y la Sra. Yunis de Bracho. Finalmente, doy mis sinceras gracias al Profesor Jorge Luis Uzcátegui, por estimular

mi interés, por su inagotable paciencia y por sus observaciones durante este trabajo.

(5)

La Nicardipina es una dihidropiridina asimétrica, que actúa inhibiendo la

entrada de los iones calcio a través de las membranas celulares con lo cual se afecta la

contracción y la conducción múscular, siendo por lo tanto útil en el tratamiento de la

Angina de pecho y la Hipertensión arterial. La síntesis de este principio activo fue

publicada por Masuro lwuanami y Masuo Mukarami en 1974 a partir de una

modificación de la Síntesis de Hantzsch. Además de la Nicardipina, existen numerosas

dihidropiridinas que se han obtenido bajo la misma modificación.

En el presente trabajo, se exploran dos rutas sintéticas con diferentes

variaciones, las cuales incluyen :

1) Una nueva modificación de la Síntesis de Hantzsch, a través de la cual se

realizaron varios ensayos utilizando el 3-clorocrotonato de alquilo [7)

para obtener la 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-dimetoxicarbonil-1

,4-dihidropiridina [19).

2) Se realizaron varios ensayos, bajo diferentes condiciones para una reacción

tipo Diels-Aider que podría conducir a la formación del intermediario [ t 71.

En este estudio también se exploran dos propuestas de síntesis para los

intermediarios (231 y (241, los cuales podrían tener actividad farmacológica. Para la

síntesis del intermediario (23), se prepara la enamina (29) a partir de la condensación

del acetoacetato de etilo con el 3-aminobutanoato de metilo (271, mientras que para la

obtención del intermediario (241. se ensayaron algunas reacciones Aza Diels-Aider de

demanda inversa de electrones, utilizando la N-(fenilmetilen)-anilina (521 y la

N-bencil-N-(bencilidenmetilen)-imina

1511

como cuadienos y la

N,N-dimetilfenilhidraLona

f53J

y el 2,3-dihidrofurano como dienófilos.

En el transcur'>l) de esta investig<t~.:ion. se obtuvieron y se identilkaron una serie de intermcdiaril)S lll) cnnocith)s .mtl'rinrnh.'ntc.con los cuales se podría continuar

(6)
(7)

Resumen ... .

Índice de Esquemas •...•.•...•.•.•.••...•••...••••...•..•••...••...•...•..•..•••••

Índice de Figuras •••..•.••...•••...•••.•..•••..••.••..•...••.•.••.••••••..•.••••....••••.•.•.•.•..••••••••

Índice de Tablas •...••..•••••.•...•.•...•...••..••••.•••..••.••..••...•...•...•••.••.••..••••

Introducción ..•....•..•.•..•.••••..•.•...••...•••.•.•.••.•.••.•...••..••.••••.•...•••••..•••••••••.••••

Resultados y Discusión ... . Conclusiones ... .

Parte Experimental. ... .

Referencias Bibliográficas ....•••...•••....•....•..•.•...•..••.•..•...•...••.•..•••.

Apéndice (Espectros) ...•...•...•..

Págs.

vi

vii

xi

l

23

50

52

66

(8)

~ Leyenda Páginas

1 Rutas Sintéticas de la Nicardipina --- 13

2 Retro síntesis 1 ... -- ... --- .. ---.-- --- 14

3 Síntesis General! ---···-·--··· 15

4 Rutas Síntéticas para el N-bencil-N-metilaminoetanol [9] ... 16

5 Retrosíntesis 2 ... 17

6 Síntesis General 2 ... -.. -. 18

7 Retrosíntesis 3 ... 20

8 Síntesis General de [23] ... 20

9 Retrosíntesis 4 ... ·-- · 21

(9)

~ Leyenda Páginas

lA Espectro IR del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ... .

70

lB Espectro de RMN-1H del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo

71

lC Espectro de Masas del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ...

72

2A Espectro IR de Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato de metilo

73

[7] ... .

2B Espectro de RMN-1H de Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato

74

de metilo [7] ... .

3A Espectro IR del Metilbencilideno [33] ... .

75

3B Espectro de RMN-1H del Metilbencilideno [33] ... .

76

2C Espectro de Masas del Metilbencilideno [33) ... .

77

4B Espectro de RMN-1H de la Mezcla de 3-aminocrotonato de me-

78

tilo y 3-nitrobenzaldehído ... .

4A Espectro IR del 3-aminocrotonato de metilo [3la) ... .

79

5B Espectro de RMN-1H del 3-aminocrotonato de metilo [3la) ... .

80

6B Espectro de RMN-1H de la 2,6-dietil-4-(3-nitrofenil)-3,5- dime-

81

tóxicarbonil-1 A-dihidropiridina (36) ... .

5A Espectro IR del Azanorborneno [12) ...

82

7B Espectro de RMN-1H del Azanorborneno (12) ...

83

6A Espectro IR de la N-bencii-N,N-dimetilamina (371 .

84

88 Espectro de RMN-1H de la N-hencil-N,N-dimetilamina (371 85

7:'\. Fspedrll IR ,k la N-h.'rKil-oxMolidina 1~01 8ó

(10)

108 Espectro de RMN-1H del Crotonato de metilo [26] . . . 89

118 Espectro de RMN}H del3-N-bencil-butanoato de metilo [46] ... 90

128 Espectro de RMN}H

+

D20 del 3-N-bencil-butanoato de metilo 91

[46] ···

138 Espectro de RMN-1H del 3-aminobutanoato de metilo [27] .. .. . ... 92

148 Espectro de RMN-1H

+ D20

del 3-aminobutanoato de metilo 93

[27] ... .

158 Espectro de RMN_IH de la N,N-di-(3-butilcarbometoxi) anilina 94

[47] ···

168 Espectro de RMN-1H del N-3-butanoato de metilo-3- 95

aminocrotonato de metilo (291 ... .

9A Espectro IR del Ortoéster (48al ... ... .... ... ... .. 96

178 Espectro de RMN-1H del Ortoéster (48al 97

1 7'8 Espectro de RMN-1H +D20 del Ortoéster (48al ... 98

188 Espectrode RMN-1H de la 2,6-dimetil-4-metil- 3,5- 99

dimetóxicabonil-1.4-dihidropiridinaiSOI

lOA Espectro IR del Az.adieno

1511.

100

llJB Espectro de RMN-1H del Azadieno

1511

101

(11)

208 Espectro de RMN- H de la N-(fenil-metilen)-anilina (52) ... 103

12A Espectro IR de la Hidrazona (53) ... 104

218 Espectro de RMN-1H de la Hidrazona [53) ... ... ... . . .. ... .... .. . 105

13A Espectro IR de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolina (61) . 106

228 Espectro de RMN-1H de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5- 107

pirazolona [61] ... .

3C Espectro de Masas de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5- 108

pirazolona [61] ... .

238 Espectro de RMN_lH del 8encilidenacetoacetato de etilo (52a) .. 109

248 Espectro de RMN_lH del 8encilidenacetoacetato de etilo (52b) .. 110

14A Espectro IR del 1,S-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol [63) ... 111

258 Espectro de RMN-1H del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol 112

[63) ... ..

4C Espectro de Masas del 1 ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol 113

(63) ... .

ISA Espectro IR de la Mezcla de la Pirazolina (6.$) e Hidrazona (65). 114

268 Espectro de RMN-1H de la Mezcla de la Pirazolina (6.$) e 11 S

Hidrazona (65)

SC' Fspcdro de Masas de la \k.rcl,t de !.1 Pir.l/l)lnn,t j6.$( e llf> l tidnuona )65)

(12)

16A Espectro IR del Aducto Michael [66] ... 118

28B Espectro de RMN-1H del Aducto Michael [66] . . . 119

29B Espectro de RMN-1H del cianoacetato de etilo [68] y N-metil- 120

fenilhidrazina ... .

(13)

N° Leyenda Páginas

1 Fórmulas Estructurales de los Antagonistas del Calcio... 3

11 Dihidropiridinas preparadas por una modificación sencilla de la 4

Reacción de Hantzsch ... .

lA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro 70

Infrarrojo del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ... .

lB Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H, de 71 los Hidrógenos más significativos del Acetato de

N-bencil-N-metilaminoetilo ... .

lC Fragmentos (miz) más notables en el Espectro de Masas por 72 Impacto electrónico (70 eV.) del Acetato de

N-bencil-N-metilaminoetilo ... .

2A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro 73

Infrarrojo de Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato de metilo [7]

2B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_lH de 74

los Hidrógenos más significativos de la Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato de metilo[7] ... .

3A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro 75

Infrarrojo del Metilbencilideno (33] ... .

3B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 76

los Hidrógenos más significativos del Metilbencilideno [33] ...

2C Fragmentos (miz) más notables en el Espectro de Masas por 77

Impacto electrónico (70 e V.) del Metilbencilideno [33] ... .

4B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 78

los Hidrógenos más significativos de la Mezcla de

3-aminocrotonato de metilo y 3-nitrobenzaldehído ... .

(14)

SB Desplazamientos Químicos (S), en el Espectro de RMN-1H de 80 los Hidrógenos más significativos del 3-aminocrotonato de etilo

[31a] ... .

6B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 81 los Hidrógenos más significativos de la

2,6-dietil-4-(3-nitrofenil)-3 ,5-dimetóxicarbonil-1, 4-dihidropiridina (2,6-dietil-4-(3-nitrofenil)-36] ... .

SA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 82 del Azanorbomeno [12] ... .

7B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 83 los Hidrógenos más significativos del Azanorbomeno [12] ... .

6A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 84 de la N-bencil-N,N-dimetilamina [37] ... .

8B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-'H de 85 los Hidrógenos más significativos de la

N-bencil-N,N-dimetilamina [37) ... .

7 A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 86 de la N-bencil-oxazolidina [40) ... .

98 Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 87 los Hidrógenos más significativos de la N-bencil-oxazolidina [40)

8A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 88 del Crotonato de metilo (26) ... .

JOB Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 89 los Hidrógenos más significativos del Crotonato de metilo (26) ...

118 Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de '10 los Hidrógenos más significativos del 3-N-bencil-butanoato de

metilo (461 ... .

12B Desplazamientos Químicos (ó), en el Espectro de RMN-111 t- 91 D~O de los Hidrógenos más significativos dd

J-N-bcncil-hutanoato de metilo (461 ....

(15)

14B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H + 93 D20 de los Hidrógenos más significativos del 3-aminobutanoato

de metilo [27] ... .

15B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 94

los Hidrógenos más significativos de la

N,N-di-(3-butilcarbometóxi) anilina [47) ... .

16B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 95 los Hidrógenos más significativos del N-3-butanoato de

metilo-3-aminocrotonato de metilo [29) ... .

9A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 96

del Ortoéster [48a) ... .

17B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 97 los Hidrógenos más significativos del Ortoéster [48a) ... .

1 TB Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H + 98

DzO de los Hidrógenos más significativos del Ortoéster [48a) ...

18B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 99 los Hidrógenos más significativos de la 2,6-dimetil-4-metil-

3,5-dimetóxicarbonil-1, 4-dihidropiridina [50 J ... .

1 OA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 100 del Azadieno (SIJ ... .

198 Desplazamientos Químicos (8), en el Espectro de RMN-1H de 101 los Hidrógenos más signiticativos del Azadieno [51) ... .

11 A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 102 de la N-(fenil-metilen)-anilina [521 ... . ... .

208 Desplazamientos Qlllmicos (Ó), en el Espectro de RMN-1H de 103 los Hidrógenos más significativos de la ;-..¡.(fenil-metilen)-anilina

1521.

12r\ B.1ndas de Absuróun mas ..,¡~niticativas en el Espectro Infrarrojo 104 dt> la Hidra/On~t 1~31

(16)

de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona (61) ... .

22B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 107 los Hidrógenos más significativos de la

1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona [61] ... .

3C Fragmentos (rnlz) más notables en el Espectro de Masas por 108 Impacto Electrónico (70 eV.)de la

1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona (61] ... .

23B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_IH de 109 los Hidrógenos más significativos del Bencilidenacetoacetato de

etilo (52a] ... .

24B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_IH de 110 los Hidrógenos más significativos del Bencilidenacetoacetato de

etilo (52b) ... .

14A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 111 del 1 ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol (63) ... .

25B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 112 los Hidrógenos más significativos del 1

,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol [63) ... .

4C Fragmentos (m/z) más notables en el Espectro de Masas por 113

Impacto Electrónico (70 eV.) del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol [63) ... .

ISA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 114

de la Mezcla de la Pirazolona (641 e Hidrazona (651 ... .

268 Desplazamientos Químicos (ó), en el Espectro de RMN-1H de 115

los Hidrógenos más significativos de la Mezcla de la Pirazolina

1641 e Hidrazona 1651 . . . . . . . .. . . . ... .

SC Fragmentos (m/z) más notables en el Espectro de Masas por 116 Impacto Electrónico (70 eV ) de la Mezcla de la Pirazolona (641

e Hidra.zona (651 .

27B Dc-;plaJ.ltnientos <)Uimicos (Ó), en el Espectro de RMN-111 de 117

los llidrogenos más 'iigniticativos de la N-fcnil-fenilhidrawna

(17)

del Aducto Michael [66) ... .

28B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 119 los Hidrógenos más significativos del Aducto Michael [ 66)

29B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 120 los Hidrógenos más significativos del cianoacetato de etilo [68] y

N-metil-fenilhidrazina ... .

(18)

La cardiopatía isquémica es el problema de salud más común en un gran

número de países occidentales, se considera el factor causante de muerte en la mayor

parte de las cardiopatías. 1'2

La angina es un tipo de cardiopatía producida por la acumulación de

metabolitos en el músculo estriado, los cuales producen una obstrucción ateromatosa

en los grandes vasos coronarios, 2 lo que trae como consecuencia un desequilibrio entre

el oxígeno requerido por el corazón y el oxígeno suministrado a través de los vasos

coronarios, incapacitando al corazón para promover una circulación adecuada.

El acoplamiento exitación-contracción en todas las células cardíacas requiere

la entrada de calcio para su funcionamiento normal. Los canales de calcio son

proteínas localizadas en las membranas de numerosas células excitables, 3 los cuales

sufren cambios continuos entre estados conformacionales de apertura (activación) y

cierre (inactivación).

Debido a que la isquemia produce despolarización de la membrana, la entrada

de calcio a las células isquémicas es mayor, las concentraciones elevadas de calcio

intracelular ac.elera la actividad de diferentes enzimas que consumen A TP,"' lo cual

disminuye las reservas energéticas celulares, lo que hace al corazón más sensible al

daño isquémico.

Los primeros compuestos clínicamente útiles para el tratamiento de Angina

son la Papaverina 1 t 1 y la Nitroglicerina (21

El Verapamil

131

fue el resultado de los intentos de síntesis de análogos más

acti\ os que la Papaverina, demostdndose más tarde que éste fármaco posee efectos

int'!ft'piúlS v cronotrópicos nc~atiH1S que no se observaban en otros vasodilatadorcs

ú'l1W l.t l\;itrl,~liccrina ; En el ai\o 1967 Flcckcustein sugirió que d efecto inotrúpico

(19)

implicaba la

reducción del

desplazamiento de calcio

en

los

miocitos cardíacos.

Desde

entonces se han encontrado numerosos agentes con estructuras diversas que tienen la

misma acción farmacológica fundamental,3' 5

denominados bloqueadores de los canales

lentos del calcio, los cuales forman un grupo diverso desde el punto de vista químico y

farmacológico.

De acuerdo a estudios reportados, el orden creciente de actividad

farmacológica de los vasodilatadores representados en la tabla 1 es : Difenilpiperazinas < Benzotiazepinas < Fenilalquilaminas < Dihidropiridinas, resultando éstas últimas los

agentes vasodilatadores con mayor acción farmacológica.

Desde el punto de vista estructural, los compuestos de éste grupo se

diferencian en la posición del grupo nitro sustituyente del anillo aromático y los grupos

ésteres sustituyentes en las posiciones 3,5 de la dihidropiridina.

Aunque los grupos ésteres y nitro tienen un efecto significativo en la potencia

de éstos fám1acos, el núcleo 1 ,4-dihidropiridina es el que le confiere el mayor

(20)

T ~BLA ~·~Fórmulas Estructurales de ~os Antagonistas del Calc~q.

I.- DIHIDROPIRIDINAS

1

NO, H,COOC COOCH1

ONO,

(CH,)

1CH00CúeOOCH,CH10eH,

CH1 ~ eH,

g.

N01

CH1

CH,OOC eOOCH

1

CH,~eH,

:0

l'lim:xiipina

ONO,

H1C ~ CHa

NifediP:).na

eH, ~ CH1

Nicardipina

eH,eH1CH10CH1eH,OOCúeoOeH,CH10CH1eH1eH,

eH, ~ eH,

Niludipina

o

CH1

HCeH,CHz'!IH~

ó

- Fendilina

eH, OeH,

CH,O~(eH,)

1

~(eH,),-oOCH

1

eH,o 0

Falipamil

H,C-o-0 y CH, -ó-OCH1

H1CO e(eH,) ~(eH

1

) ' / \ oeH

1 , - J - J

eN

O

CH

1

~

\ d

CH1

OCH1CH1CH1

Ñ:

H1CO

Galopamil III.- DERIVAIX>S DE PIPERACINA

IV.- BENZCYriAZEPINAS

O(~~·

1 o

~"· ~"·

N

r.H;

'eH, p:i.ltiazen

V.- DERIVACOS DE

PIPERIDINA

Perexilina

CH1

Benciclane

F~ CH1

"-==-!_ HC(CH1) N ¡---'\ NCH1CNH

-o

'/ \

r i '\_/

g

-f\d

CH1

- Lidoflacina

o

N_~ 11

~ '"~CH,~-OC1H 1 ~S OC1H1

(21)

Dentro del grupo de las dihidropiridinas, el vasodilatador con mayor-acción

farmacológica es el clorhidrato de Nicardipina YC-93 (Tabla 11).

Tabla 11. Dihidropiridinas .Preparadas por una modificación sencilla de la reacción de

Hantzsch.

X R R' R" POTENCIA

m-N02 H --cH2-cJfs --cHzCH2N(Me )2

!O

m-N02 H Me -CH2CH2-C 5I{¡N 10

Me

,

m-N02 11 \1~ -Cfi2CII2N-...C

6H5 .30

Me

m-N02 11 \k -CII2Cli2N , 'el

12_C6H5 YC-93 200 Me

H -Cl!(Mc)2 /

o- N02 -Cli2CII2N ... Cli,-c H 200

M -e 6 5

m- N<">2 H -CH(Mc)2 /

-CI 12Cl12N 'CII2 -c6H5 200

m- Nl">2 H ---CII2Cli(Me'Q -CI I2CIItMe'Q

Me

m-NOz /

11 -CII2Cli(Me'Q -CII2CII2N 'CII ,

10

Me M 2 e ~6115

m- N<">2 11 -CII~CI bN:Cll , ll -CII,Cli,N ... /

11 10

2 -<..:r, 5 - - (_ 2 -<..:6115

Me

/

11 ~1.: -Cf!,cii,N ... 11

p-:-.102 - - L 2-C6115

Me

/

,, - Nt>2 11 1\k l'll2l'lt2N ...

k

~ ,2-(_fo l . ll 5 200

¡;

(22)

X R R.' R" POTENCIA

m-NDl H Et / Me :D

-CH2CH2N 'CH2-CJ-Is

Me o-CF

3 H Me

/

:D -cH2CH2N 'CH -C#{

Me2 S

H H Me /

--cH~H2N-....CH2-CJ-is

o-N02 Me Et -C~H;¡N(Mef.! 1/3

o-No2 Me -CH(Mef.! -G~H;!J(Mef.!

o-No2 H Me -CH;¡CH;!J(Mef.! 10

m-N02 H Me -C~CH;¡N(Mef.! 10

p-N02 H Me -C~CH;¡N(Mef.! 1/3

m-No2 H Et -C~CH;¡N(Mef.! 10

m-N02 H -cH(Mef.! -C~CH;¡N(Mef.! 10

m-No2 H -c(Me}J -C~H;¡N(Mef.! 10

m-No2 H -CH:zCH(Mef.! -GH~~N(Mef.! 10

m-No2 H -CH(Me~ -CH~~N(Mef.! 20

m-Nt\.2 H -G(Me}J -CH~~N(Mef.! 10

m-N02 H -CH;¡C~~~ -CH;¡CH;¡N(Mef.! 10

La terapia del mismo es eficaz para reducir rápidamente la presión de sangre

en los pacientes con Hipertensión severa: con el mismo se logra una mayor acción

biológica (absorción, distribución. metabolismo y eliminación), y se ha demostrado que sus reacciones adversas son toleradas. 5

De algunos trabajos se ha podido comprobar que luego de la administración

oraL el Clorhidrato de Nicardipina se absorbe rápida y completamente, 8 apareciendo en la sangre concentraciones máximas entre 20 min y 2 horas. pero su biodisponibilidad esta reducida en algunos casos. debido al metabolismo hepático de

primer paso. l.os metabolitL)S de las dihidropiridinas tienen una actividad nula o débil y

(23)

Aunque muchos han escrito sobre el mecanismo de acción de los antagonistas

del calcio, el mecanismo preciso de acción en angina de pecho, hipertensión y otros

desórdenes vasculares no esta todavía clarificado . Sin embargo se ha demostrado que

en el miocardio y células músculares lisas, concentraciones elevadas de calcio

intracelular aumenta el enlazamiento del calcio a las proteínas reguladoras :8

Troponina y Calmodulina respectivamente, dominando la contracción muscular.

La reducción del flujo de calcio por Nicardipina produce rompimiento

electromecánico, resultando inhibición de contracción y consecuentemente la

relajación de las fibras musculares lisas y cardíacas.

La alteración hemodinárnica fundamental en la hipertensión establecida, es un

aumento en la resistencia periférica total, por lo tanto , y ya que, el tono vascular y el

mantenimiento de una elevada presión sanguínea es controlada por las concentraciones

intracelulares de calcio en el músculo liso, la inhibición del flujo de calcio por la

Nicardipina puede producir dilatación arteriolar y disminución en la resistencia

periférica total que conduce a una disminución en la presión sanguínea. 8

Los estudios realizados sobre la potencia de las dihidropiridinas han

demostrado que el núcleo 1, 4-dihidropiridina es esencial para la actividad

farmacológica,6 y que éstas, son más activas cuando presentan grupos atractores de

electrones como sustituyentes sobre el anillo aromático y cuando los grupos alquílicos

(24)

Requerimientos estructurales para la actividad de las 1,4-dihidropiridinas.

R

R

l.- Nitrógeno secundario.

2.- Pueden ser grupos voluminosos.

3.- Estructura éster., óptima como antagonista:

-C02R>COR>CN>H~ y N02 como activador. 4.- Centro estereogenético (estereoselectividad).

Ángulo de torsión determinado del anillo aromático. Sustituyentes: o> m > p.

electrodonantes < electroaceptores. 5.- Óptimo con grupos alquilos pequeños.

Por otro lado se ha demostrado que el grupo nitro sustituyente en el anillo

aromático en las dihidropiridinas y la fracción alquilica N-bencil-N-metilaminoetilo

enlazado al éster de la posición 3 del núcleo 1,4-dihidropiridina (Tabla ll) forma un

quelato con el calcio,9 logrando de ésta manera la reducción del flujo del catión a

través de los canales específicos del mismo, resultando la inhibición de la contracción y

consecuentemente la relajación de las fibras musculares lisas y cardíacas.

(25)

RUTAS SINTÉTICAS DEL ANILLO DIHIDROPIRIDINA

La química de las dihidropiridinas comienza en 1882 con la síntesis de

Hantzsch. 7'10 En los 50 años posteriores, se desarrollaron algunas modificaciones de la

síntesis original y se estudiaron algunas reacciones para la obtención de

dihidropiridinas. 11 Este tipo de compuestos tiene una importancia relevante en los

sistemas biológicos, particularmente en el NADH, la cual está involucrada en la

reacción de reducción-oxidación biológica. 11

l.- Preparación de dihidropiridinas a partir de derivados de piridina.

1.1.- Reducción con hidruros complejos. Un gran número de derivados

dihidropiridinas se han preparado por la reducción de piridinas con hidruros

de metales complejos. I2.!3

Piridina

1.2-Adición de reactivos organometálicos.

()CN

N

1

H

La reacción de piridilcetonas con reactivos de Grignard conduce a la formación

de dihidropiridinasu.ts La reacción del reactivo de Grignard con 3,5 diciano

(26)

1.-MeMgl

~

1,3- Hidrogenación Catalítica.

N C Y Y C N

Á~.x~

R N H

1

H

+

D

H e~

NC CN

N

1 H

Este método es limitado y solamente ha sido usado para la preparación de

1,2-dihidropiridinas-3,5-disustituidas, las cuales no son accesibles por otros

métodos.t9,2o,zt ~

..

Pd

~X

N 1 H

2.- Síntesis de Hantzsch y condensaciones relacionadas. 2.1-Síntesis de Hantzsch.

+

Este método ha sido extensivamente usado, consiste en la reacción de

acetoacetato de etilo, con un aldehído en presencia de amoníaco para producir

la 1, 4-dihidropiridina. 10·22•23

RCHO + 2 Et~CC~COMe + N~

2 2- Uso de Enaminas.

Se puede reemplazar d acetoacctato de etilo por una cnamma del tipo 11 ,\J('R CIIX para prnJucir una serie de dihídropiridinas de interés

(27)

2 H2NCR' CHX + R - CHO + NH3 R'= Me ~ X= C()zEt

R'=Me~ X=CN

R'=Ar~ X=CN

R'= p -MeC6H4 ~ X= CN

2.3-Uso de acetato de amonio-ácido acético.

---.~:XX:.

1 H

Estos reactivos se usan con compuestos metilénicos activos que no reaccionan

bajo las condiciones de Hantzsch. 25,26,27

2C()HsCOCH2CN + R -CHO

2.4- Uso de 1,5 dicetonas.

NfLtOH AcOH

Las 1,5-dicetonas pueden ciclarse en presencia de amoníaco para producir

1,4-dihidropiridinas, tal como se muestra en la siguiente reacción : 28·29

Et!NH

..

CH.,

/

-,

EtO.,C-CH Cf-1--CO.,Et

- 1 1

-MeCO COMe

(28)

2.5-Uso de cetonas a,f3-insaturadas.

Los aldehídos pueden condensarse con compuestos metilénicos activos para

dar cetonas a,f3-insaturadas, las cuales reaccionan con una enamina o una

cetona en presencia de amoníaco para producir 1, 4-dihidropiridinas

asimétricas.

+

2.6- El compuesto aldehído.

Como se muestra en la reacción siguiente los aldehídos acetilénicos30

reaccionan con formaldehído en presencia de amoníaco para producir

1,4-dihidropiridinas.

(29)

SÍNTESIS DE LA NICARDIPINA

La Nicardipina [4] se sintetizó en el año 1974 por dos Japoneses: Masuro

lwanami y Masuo Murak:ami. 7'30 Este medicamento al igual que una gran variedad de

fármacos dihidropiridinas es una modificación de la Nifedipina [5], la cual se obtiene

siguiendo la reacción de Hantzsch, 7 en la que se hace reaccionar simultáneamente dos

moles de acetoacetato de metilo, un mol de 2-nitrobenzaldehído e hidróxido de

amonio; ésta reacción presenta la ventaja de que no hay que aislar intermediarios. 7

Debido a que los ésteres de las dihidropiridinas tienen un efecto significativo

sobre la potencia de este medicamento, los investigadores han fijado su atención en la

modificación del grupo éster de las dihidropiridinas asimétricas (Tabla 11).

La Nicardipina se sintetizó en 1974 por un grupo de científicos Japoneses,7 a

través de dos modificaciones diferentes de la síntesis de Hantzch, (Esquema 1 ):

1.- Calentando a 100°C la mezcla de m-nitrobenzaldehído, 3-aminocrotonato de

metilo y N-bencil-N-metilaminoetilacetoacetato y

11.- Reflujando en isopropanol, la mezcla de m-nitrobenzaldehído, acetoacetato de

(30)

Esquema l. Rutas sintéticas de la Nicardipina.

Ruta 1 Ruta 11

El objetivo de este trabajo es abordar la síntesis de la Nicardipina a través de

diferentes rutas, la primera es una variación de la síntesis de Hantzch mientras que las

otras son nuevas alternativas para la síntesis del núcleo 1,4-dihidropiridina.

El objetivo de la primera síntesis consiste en mejorar el rendimiento de las

diversas modificaciones de la reacción de Hantzsch, considerando que ésta resulta ser

el método más usado para la preparación de dihidropiridinas. Para lograr esto, se ha

pensado en utilizar compuestos activos del tipo J3-clorocrotonato de alquilo [7] y [8] . (ver Esquema 2).

La importancia de esta síntesis consiste en la preparación del anillo

dihidropiridina en una forma convergente, tal como se muestra en el Esquema 3,

donde se hace reaccionar el 3-Nitrobenzaldehído con los intermediarios [7] y [8], en

(31)

Esquema 2. Retrosíntesis l.

""-o

'aL_

~CI

+

l .a r~a~ción .mt~rior (t)IH.iu~c a la formach)fl dd .millo dihidrnpiridina. d ~ual

~onticnc en Lis pt'~¡,¡l,ncs ¡'r-.·~.:is:l'l l.1:-. unid,¡d.,_·, ltliH.'ion.!lc-; cmrc,pondil'ntcs a la

(32)

Esquema 3. Síntesis general l.

'o~

~CI

~

'(}'o

1

0

o~N~

+

Cl

El 3-clorocrotonato de metilo (7] se podría preparar a partir del acetoacetato

de metilo, a través de una reacción de P-halogenación, usando pentacloruro de fósforo

como agente clorante.

o

o

Cl O

~o/

+ PCI5

~o/

A su vez la formación del 3-clorocrotonato de N-bencii-N-metil-2-aminoetilo

(81 se lograría inicialmente a través de una reacción de trans-esteriticación entre el

acetoacetato de etilo y el N-bencil-N-metilaminoetanol (9f, seguida por una halogenación bajo las mismas condiciones de reacción que las usadas para obtener el

(33)

8 +

HO/'....,/

IJ)

N 1

Para la obtención del N-bencil-N-metilaminoetanol [9], se han considerado

dos rutas sintéticas las cuales se especifican en el Esquema 4.

Esquema 4. Rutas sintéticas para el N-bencii-N-metilaminoetanol9.

Ruta1

+ +

o

m

r-o

~---m

)~

_j

Et~~:~TFA

Ruta2

o

+

H

1

HO~ ...

J

Et,St-!.TFA

Me OH

(34)

Hemos visualizado otra alternativa para la preparación del núcleo

2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-dimetoxicarbonil-1,4-dihidropiridina (19] que sería la

condensación del amoníaco con los dos grupos carbonilos presentes simultáneamente

en el intermediario (18]. Este intermediario se obtendría por la ozonólisis del

compuesto [17]. Este aducto Diels-Alder sería el producto de la reacción entre el

1,5-dimetil-3-(3-nitrofenil)-1,4-ciclopentadieno 1 y el butinodioato de metilo Il. (Ver

Esquema 5).

Esquema 5. Retrosfntesis 2

'o

'o

o

[!!]

N~

+

902Me 1

e

~

1

CO~e

11

Los intermediarios 1 y Il mostrados en el Esquema 5, pueden ser obtenidos a

partir de la 2,6-heptanodiona [20] y el butinodiol (21] respectivamente, mediante las

(35)

o o

~

1.- Na(Hg)

2.- H3o+

~

CHpH

r~

1.-QO:J,tt 2.-CH:zN2

CHpH

C02Me

~

11

Esquema 6. Síntesis general 2.

+

11

'o

H

0

g

~

..

NH3,

EtOH

3.- NBS

···y

u

'o

j

OZONÓLISIS Me OH

(36)

Otras alternativas para lograr la síntesis del fármaco [1] suponen la

preparación de los intermediarios [23] y [24), los cuales sometidos a posteriores reacciones de síntesis diferentes, conducirían a la obtención del núcleo

1, 4-dihidropiridina deseado.

o

R

o

24 = R = 3 -~Ph; R1,R2=

-%

24a = R =-e~. R1,R2= -C~%

Para la obtención de los intermediarios (23) y [24) se plantean los análisis retrosintéticos 3 y 4 respectivamente, para los cuales, los materiales de partida son productos disponibles comercialmente.

En el caso del compuesto (23) se sugiere que éste puede ser obtenido a partir del intermediario (29), el cual ya posee las unidades funcionales requeridas en las posiciones 3,5, éste a su vez haciéndolo reaccionar con benzaldehído generaría el

anillo (23). La enamina (291 se obtendría por la condensación de (27) con (28) ,

donde el intem1ediario (271 resulta nuevamente de la condensación del amoníaco con

(37)

Esquema 7. Retrosíntesis 3

o/

'-o~-

fo

o/

r6l

-~:>

A

+

y

7

CHO

H

1m

~

,)~0 ·~1°/

l!i

rm

u

o

o

NH3

.)lo/

:>

)lo/"

[!i

rm

Esquema 8. Síntesis general de 23.

(38)

El análisis retrosintético 4 muestra que el intermediario (24] podría obtenerse a través de una reacción Aza-Diels-Alder, de demanda inversa de electrones, entre el

dienófilo 3-metoxi-3-(3-nitrofenil) crotonato de metilo [30] y el azadieno [32]. El producto que se forma se trataría con una base para producir el intermediario [24] tal

como se muestra en el Esquema 9.

Esquema 9. Retrosíntesis 4

R1=R2=C~

R

=

m- N02CsHs

El precursor (30] se preparía haciendo reaccionar un ~-cetoéster y sulfato de dimetilo como agente alquilante, en presencia de una base, mediante la siguiente

reacción:

El Azadieno (32] se obtendría a partir de una reacción de adición entre una enamina del tipo 3-aminocrotonato de alquilo y acetaldehído, como se muestra en la

(39)

+

..

~

31

=

R1 =e~

(40)

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

<:;>

La mayoría de los resultados que a continuación se exponen, son producto de

reacciones modelo. Las mismas se realizaron con el objeto de probar las reacciones

que se especifican para cada síntesis. Por ésta razón, no hemos considerado que la

purificación de los compuestos obtenidos fuera importante.

SÍNTESIS 1

La retro síntesis abordada en el Esquema 1, plantea la preparación de la

Nicardipina a través de la reacción entre los precursores [7] y [8] con

3-nitrobenzaldehído y amoníaco gaseoso.

Se propuso obtener los precursores [7] y [8] haciendo reaccionar

separadamente el acetoacetato de metilo y el acetoacetato de

N-bencil-N-metilaminoetilo con pentacloruro de fósforo.

Para la preparación del acetoacetato de N-bencil-N-metilaminoetilo [lOa], se

hizo reaccionar por reflujo el acetoacetato de etilo con el

N-bencil-N-metilaminoetanol, usando sodio en cantidades catalíticas, 7 obteniéndose un aceite, (26

%). La separación y elucidación del producto obtenido no corresponde con la

estructura química del intermediario [lOa]. Puesto que en el espectro infrarrojo

(Fig.1A) no se observa la banda correspondiente al carbonilo del grupo ceto y sólo se

observa una absorción en 1732 cm·1 característica del grupo éster. De igual forma, en

el espectro de RMN (Fig.IB) no se observa la señal del grupo metileno adyacente a

los grupos carbonilos. Por otro lado, en el espectro de masas (Fig.1 C), se observa un

ion molecular de 206.9 m! e, esto es, 42 unidades de masa menor de lo esperado para

[lOa), por lo que se sugiere que durante la reacción se perdió el grupo acetilo; esto se

confirmó a través del análisis de los diferentes espectros. Este compuesto se

(41)

o

o

)l.Jlo~

X.,

1oa

~

~

La formación de éste acetatato se justifica por la posible fragmentación del

acetoacetato de etilo en ácido acético y acetato de etilo. Dicha fragmentación es

posible por la acción del hidróxido de sodio que se forma en el medio de la reacción,

por lo que la reacción involucrada sería la esterificación del ácido acético.

Antes de hacer reaccionar los precursores [7] y [8) de acuerdo con el

esquema planteado originalmente, se realizaron varias reacciones de prueba en las

cuales se usó elj3-clorocrotonato de metilo [7] en lugar del precursor [8), puesto que

el centro de reacción en la siguiente etapa no se altera por la diferencia de los grupos

alquílicos sobre el grupo carboxilato. Debido a esto y a la disponibilidad de los mismos

se usó el éster de metilo, el cambio del grupo -CH2CH2NCH3CH2CJfs por -CH3 para

el precursor [8] generaría la dihidropirídina [19] análoga a la Nicardipina.

El 3-clorocrotonato de metilo [7) se obtuvo como una mezcla de isómeros a

través de una reacción de halogenación del acetoacetato de metilo con pentacloruro de

fósforo en diclorometano anhidro3l En el espectro infrarrojo (Fig.2A) se observa la

desaparición de la absorción del grupo ceto y el desplazamiento de la señal del grupo

éster de 1735 a 1694 cm·1 lo que indica la conjugación de éste grupo con una olefina,

esto conjuntamente con la aparición de las absorciones 1644 y 1661 cm -l asignables a

las olefinas de los diferentes isómeros. Las señales en 5,7 ppm, 3,8 ppm y 2,3 ppm del espectro de RMN-1H (Fig.28) indican que el E-P-cloroéster existe en mayor

proporción. La mezcla de isómeros resultó ser muy volátil e inestable, razón por lo

que se utilizó sin purificar para el ensayo de algunas reacciones modelo.

En primt:r lug.1r d ~-cloroéstcr se hiw reaccionar con el 3-nitrobcnlaldchido

e hidróxidn dt.' .ll11t)I1Íl'. ~·nn d prt1po-;ito de nbtencr la dihídropiridina l19lmostrada en

(42)

149-150

°

C.

Este sólido se analizó por espectroscopia de RMN-

1

H (Fig.

38),

en el

cual se observa una señal singulete en 3,9 ppm correspondiente a un metoxílo, un

singulete en 2,5 ppm correspondiente a un metilo y en la región entre 7,7 y 8.4 ppm se

observan las señales de los hidrógenos aromáticos y un hidrógeno olefinico. Por otro

lado analizando el espectro de masas (Fig. 2C) se observa un pico con una relación

m/e de 248.4, lo que sugiere que el producto formado no corresponde con la

estructura de la dihidropiridina [19]. En el espectro de Infrarrojo (Fig. 2A) se observan

bandas de absorción de dobles enlaces alrededor de 1679 cm-• y la presencia de la

banda de absorción de grupo carbonilo en 1722 cm-1• Se propone que el resultado de

esta reacción es la condensación aldólica entre el 13-cetoéster y el 3-nitrobenzaldehido.

Para confirmar esta sugerencia, se hizo reaccionar el 13-clorocrotonato de metilo con

hidróxido de amonio en diclorometano, dicha reacción retomó el éster de partida. Por

otro lado, el acetoacetato de metilo en presencia del 3-nitrobenzaldehido en medio

básico genera el acetoacetato de metilbencilideno (33) vía condensación aldólica. Con estas dos pruebas se confirma, por lo tanto, que el P-clorocrotonato de metilo en

presencia de hidróxido de amonio genera el 13-cetoéster y éste daría lugar a las

condensaciones descritas.

a

o

~0/

+

El resultado anterior demuestra que el hidróxido de amonio no puede ser

usado para el intercambio, puesto que la función nucleotllica es el grupo hidroxilo y

no el gmpo amino. Por lo que -;e requiere el uso de amoníaco anhidro para efectuar la

(43)

gaseoso en una solución de 3-nitrobenzaldehído y 3-clorocrotonato de metilo (7) en

diclorometano anhídro, tal como se planteó en el Esquema 3. La reacción produjo una

mezcla de compuestos.

f'A(N~

y+

CHO

Nl-iJ

El análisis de ésta mezcla por TLC y por RMN-1H demuestra que el 3-nitrobenzaldehído permanece inalterado, pero la aparición de un sólido sugiere la

formación de un nuevo producto. Este resultó ser el 3-aminocrotonato de metilo de

acuerdo a los datos de RMN-1H (Fig.4B). En el mismo se observa un singulete en

11,1 ppm para el protón aldehídico, una señal multiplete entre 9,7 y 8, 7 ppm para los hidrógenos aromáticos, un singulete en 4,6 ppm para el hidrógeno olefinico y dos singuletes en 3,7 y 2 ppm correspondientes a los grupos metilos presentes en la

estructura de la enamina (3 t) .

En la reacción anterior se esperaba la formación de la dienamina (61

(Esquema 2), previo a la posible condensación con el aldehído. La preparación de la

misma se propuso por otra estrategia, haciendo reaccionar la enamina obtenida en la

reacción anterior con su material de partida en ausencia del aldehído, en un solvente

anhidro .. En ésta reacción se espera que el átomo de nitrógeno del 3-aminocrotonato

de metilo reaccione con el receptor Michael y se produzca d intercambio del cloro por el grupo amino. Durante la reacción precipita un sólido d cu:1l :1! .;('r tratadn con

(44)

+

'---+•

[SÓLIDO]+ H20

'o\jif

1

H

[!i

o

o

ÁAo/

La reacción anterior se ensayó nuevamente para obtener la dihidropiridina

[35], la cual es una dihidropiridina asimétrica. La formación de ésta dihidropiridina

verificaría la obtención del núcleo 1,4-dihidropiridina por el mecanismo propuesto en

el esquema. La mezcla resultante entre el 3-aminocrotonato de etilo y el 3-cloroéster

[7) se mantuvo en agitación constante durante 30 min. y se calentó después de agregar

3-nitrobenzaldehído y K2C03 disueltos en THF. El análisis por RMN-1

H de la mezcla

resultante reveló la presencia del 3-nitrobenzaldehído, acetoacetato de metilo y la

2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3 ,5-dietoxicarbonil-1 ,4-dihidropiridina [36).

La dihidropiridina [36) se separó a través de cromatografia de columna,

usando gel de sílice y una mezcla CH2Cl:/ Hexano (7:3). La recristalización de (361 en

(45)

../"'-o

X

C~CI2 anhidro

1.)

C9f~

CHO

2.) K2C03, THF

o~+ +

C9f~

CHO

El espectro de RMN-1H (Fig.SB) muestra todas las señales de los hidrógenos

del compuesto (361, entre éstas se mencionan las señales de los hidrógenos

caracteristicos del núcleo l ,4-dihidropiridina, un singulete en 5,2 ppm para C( 4)-H y

un singulete ancho en 6,2 ppm correspondiente a N( l )-H.

Los resultados anteriores hacen suponer que el núcleo 1 ,4-dihidropiridina no

(46)

PREPARACIÓN DEL N-BENCIL-N-METIL-2-AMINOETANOL [9)

Ruta A

En la síntesis de la Nicardipina uno de los intermediarios es el

N-bencil-N-metil-2-aminoetanol [9]. La sustitución de este amino alcohol en la estructura de la

dihidropiridina de Hantzsch es lo que ha proporcionado al medicamento la solubilidad

en agua y de allí el aumento en la potencia del mismo. Tal como se muestra en el

Esquema 4, la síntesis de este alcohol comienza con la preparación de la sal

trifluoroacetato de N-bencilamonio [11]. Esta sal se trató en medio acuoso con

ciclopentadieno y formaldehído. La reacción produjo el azanorbomeno (12] en un

99% de rendimiento.32 En el espectro de RMN-1H (Fig.6B), se observan las señales

características del compuesto: un multiplete centrado en 6,5 ppm asignables a los

hidrógenos olefinicos y los hidrógenos adyacentes al doble enlace en 4 y 3,3 ppm. En

el espectro de Infrarrojo (Fig.4A) se observa la desaparición de la banda de absorción

de anúnas primarias en 3550 cm·1 y la presencia de la banda de absorción en 1674 cm·1

correspondiente a la vibración de tensión C=C.

El intento de convertir [12) en la amina secundaria [13) con hidruro de

trietilsilano, no fue exitoso, debido tal vez al tiempo de almacenamiento del reactivo,

el cual contribuye a la hidratación del mismo y reduce drásticamente su efectividad

como agente reductor.

Debido a esta dificultad, el azanorbomeno [12) se hizo reaccionar con

cianoborohidruro de sodio. La reacción con este hidruro generó después de repetidos

(47)

+

X •

MeOH

~

El espectro de RMN-1H (Fig.8B) revela tres señales singuletes

correspondientes a los protones aromáticos, al metileno y a los grupos metilo en 7,5

ppm, 4,1 ppm y 2,6 ppm respectivamente. En el espectro de Infrarrojo (Fig. 6A) no se

observa la banda de absorción N-H de amina primaria y se reconocen muy bien las

vibraciones de tensión =C-H y C=C alrededor de 3010 y 1584.

RutaD

La segunda ruta de síntesis para la obtención del aminoalcohol también

precisa de la formación del N-2-hidroxietil azabiciclonorbomeno [15).

La formación de [15) no es posible tal como esta planteado en el Esquema 4,

puesto que en el medio de la reacción se establece una competencia entre una reacción

Diels-Aider y una reacción de adición por parte del oxígeno del aminoalcohol para formar el dímero [38).

+

H0~N~.TFA +

o

(48)

CH:¡O

La Lic. Hemández en búsqueda del N-bencilaminoetanol, el cual es un

precursor de una de las síntesis de la Ticlopidina ( Anticoagulante que se está

sintetizando en el Laboratorio de Productos Naturales), hizo reaccionar el dímero

[38) con bromuro de bencilo y KzC03. El N-bencilaminoetanol no se obtuvo, en su lugar se produjo el compuesto [40).Este resultado condujo a una modificación de la

Ruta B. (Esquema 4), de este modo, se hizo reaccionar el alcohol [39) con el formaldehído

HO~N~ + CH20

~N~('¡

©!'"'

[ill

·Hp

a--J

Lo

[!J

THF • ~0(1:1)

KzCO:J

~t

cr~

1 ) Et3S1H

,.,~~~

~

2)~

(49)

para formar el compuesto [38], el cual se trató con bromuro de bencilo en una mezcla

THF-H20 (1: 1) en presencia de K2C03 para producir el intermediario [40) en un 500/o

de rendimiento.

En el espectro de RMN-1H (Fig. 9B) se muestra una señal singulete en 7,4

ppm para los protones aromáticos, un singulete en 4,3 ppm para el metileno ubicado

entre los heteroátomos, un triplete en 3,8 ppm correspondiente al metileno a. al

oxígeno, un singulete en 3, 7 ppm para el metileno bencílico y un triplete en 3 ppm correspondiente al metileno a. al nitrógeno. En el espectro infrarrojo (Fig. 7 A) se

muestra una banda de absorción alrededor de 1133 asignable a la vibración de tensión

CHrO. También se observan las absorciones características de la vibraciones de

tensión C=C y C=C-H alrededor de 1600 y 3062 respectivamente.

Experimentalmente, el ataque de un hidruro específico como EhSiH al

metileno ubicado entre los átomos nitrógeno y oxígeno podría conducir a la obtención del arninoalcohol [9). Sin embargo esta reacción no se efectuó, debido a la

(50)

SÍNTESIS 2

El paso más importante de esta síntesis es la reacción Diels-Alder entre el

Butinodioato 11 y el 1,5-dimetil-3-(3-nitrofenil)-1,4-ciclopentadieno l. Para verificar la

efectividad de esta reacción33 se ensayaron varias reacciones modelo que no

corresponden exactamente con la ruta de síntesis propuesta.

o

o-<Q)

+

o

..

[!!1

o

l!!io

[!!~

El precursor 11 se reemplazó por el anhídrido maleico (42) y el dieno 1 por el

3-fenilciclopentadieno [41), con los cuales se obtendría el aducto (43), de estructura

semejante al intermediario (17) (Esquema 5)

Para la obtención del 5-fenilciclopentadieno se propuso incorporar un átomo

de bromo en la posición 5 del ciclopentadieno para posteriormente tratarlo con

fenillitio; mediante la siguiente reacción:

o

+ NBS

..

o-Br

+

41

Debido a las dificultades que presentó la incorporación del bromo en la

posición alílica del ciclopentadieno, se decidió reemplazar (4 1 J pl)r el 5-( 4-nitrofcnil)

(51)

reacción entre el ciclopentadienilsodio, 4-nitroclorobenceno y anhídrido maleico, tal

como se muestra en la siguiente reacción:

o

+ Na

CH;¡CI2. O

°

C

1.) p-N02-Ciorobenceno

2.) Anhídrido maleico

!!!lo

La reacción anterior condujo a una mezcla de compuestos. El análisis

demostró la presencia del aducto Diels-Alder entre el ciclopentadieno y el anhídrido

maleico, además del4-cloronitrobenceno sin reaccionar. Los resultados confirman que

el aducto [44) no se forma bajo las condiciones de reacción.

En vista de los resultados obtenidos, el ciclopentadienilsodio se preparó

inicialmente a 30°

e

en THF anhidro, bajo atmósfera de nitrógeno34. La mezcla se

enfiió hasta 0°

e

y luego se agregó el 4-cloronitrobenceno disuelto en THF con constante agitación. La combinación de estos reactantes genera una reacción muy

dificil de controlar, a pesar de llevarla a cabo a baja temperatura. Por esta razón se

sustituyó el 4-cloronitrobenceno por bromuro de bencilo el cual actuaría como agente

electrofilico para producir con anhídrido maleico el aducto (451, de acuerdo a la

(52)

Na

THF, 30°C

1.) 0°C, Bromuro de bencilo

2.) Anhidrido maleico

!!!lo

La reacción produjo una mezcla de productos. El análisis de la mezcla por

Resonancia Magnética Nuclear sugiere que la reacción Diels-Alder es exitosa, pero el

uso del ciclopentadienilsodio, el cual es un intermediario muy reactivo, genera una

mezcla compleja de productos dificiles de separar. Hasta los momentos las condiciones

para esta reacción continúan siendo objeto de estudio. Se pretende ensayar

posteriormente la reacción anterior con ciclopentadieniltalio, en las condiciones

anteriores y de esta manera minimizar el número de productos que se generan, siendo

(53)

INTERMEDIARIO 23

La síntesis del intermediario [23] comenzó con la preparación del éster [26),

el cual se obtuvo en un 56% a partir de la esterificación del ácido crotónico [25] con

metanol en medio ácido.

+

El producto de la reacción se analizó por espectroscopia infrarrojo. (Fig.SA).

En el mismo se comprueba la desaparición de la banda del hidroxilo del ácido

conjuntamente con el corrimiento del carbonilo conjugado desde 1700 cm-• en el ácido

carboxilico hasta 1729 cm-• en el éster conjugado. Adicionalmente en el espectro de

RMN}H (Fig.IOB) se muestra la señal singulete en 3,8 ppm correspondiente a un

metoxilo. Posteriormente el crotonato de metilo [26) se trató con bencilamina. La

obtención de la ami na secundaria [46] aseguró que ocurre adición sobre el carbono 3.

En el espectro de RMN-1H (Fig.Il 8) se muestra una señal doblete en 2,5

ppm y en una señal triplete de cuartetos en 3.2 ppm correspondientes a los hidrógenos

ubicados sobre los carbonos 2 y 3. En

1.5

ppm se observa una señal singulete

asignable al hidrógeno ubicado sobre d nitrógeno; atirmación que se verifica con la

(54)

Una vez que se verificó el curso

y

las condiciones de la reacción, el éster

[26] se trató con amoníaco gaseoso para producir la amina [27] (Esquema 7). Al

someter la mezcla de reacción a una concentración al vacío, se obtiene un aceite

(60%) cuyo espectro de RMN-1H (Fig.13B) evidencia que el metanol y el

diclorometano no se eliminan completamente. Por otra parte el análisis de las demás

señales que aparecen en el espectro muestran que el compuesto corresponde con la

estructura de la amina [27]. Una señal singulete en 3,8 ppm correspondiente al grupo

metoxílo, una señal múltiple en 3,3 ppm para el protón metínico, un doblete en 2,2

ppm para el metileno , una señal singulete ancha en 2 ppm para los protones N(l )-2H

y un doblete en 1,2 ppm correspondiente al metilo a al grupo amino.

Al tratar de eliminar cualquier traza de solvente en el compuesto, se somete el

mismo a un prolongado calentamiento al vacío, lo que da como resultado la amina

secundaria [47] de acuerdo a la reacción siguiente:

..

El espectro de RMN- 1 H ( Fig. 15 B) señala un singulete en 3, 7 ppm para el

metoxílo, un cuarteto en 3,1 ppm para el protón metínico, un doblete en 2,4 ppm para

los protones metilénicos y dos dobletes en 1, 1 ppm correspondientes a los hidrógenos

del gmpo metilo.

La reacción de la amina [271 con acetoacetato de metilo. generó en 50% de

(55)

El compuesto se purificó por cromatografia de columna usando gel de sílice y

una mezcla Hexano-Acetona (9:1). El espectro de RMN-1H (Fig.l6B) muestra un

singulete en 4,3 ppm para el protón olefinico, dos singuletes en 3,7 y 3,5 ppm correspondientes a los grupos metoxilos, en 3,4 un multiplete para el protón metínico,

un doblete en 2,5 ppm para los protones metilenos, un singulete en 2,0 ppm para el

metilo y un doblete (J =6Hz) en 1,3 ppm correspondiente al grupo metilo.

La enamina (29] se calentó con benzaldehído en medio básico para producir

el intermediario [23].

~

X•

CHO

El intermediario (23] no se formó en una variedad de condiciones (30°C,

60°C, 115°C) y de solventes ( CH2Ch, MeOH, Tolueno ), siempre originó los productos

(56)

INTERMEDIARIO 24

La síntesis de éste compuesto plantea una reacción Aza-Diels-Alder de

demanda inversa, entre el dienófilo (30] y el azadieno [32]. Ambos precursores deben

prepararse.En primer lugar se ensayaron reacciones para la obtención del

3-metoxi-3-(3-nitrofenil) crotonato de metilo (30]. Se intentó la reacción de 0-alquilación con el

acetoacetato de etilo, utilizando sulfato de metilo y bromuro de bencilo como agentes

alquilantes.

o

o

A)lo~

Bromuro de Bencilo (CHJ)2NCOH K2C03

Polialquilación

C-alquilación

En ninguno de los casos anteriores se observó la presencia del compuesto

O-alquilado.

La síntesis de [301 se intentó por otra vía: haciendo reaccionar

(57)

+ MeOH

x ..

~

OCHa O

~o/

rm·

El análisis de la reacción reveló la presencia de una mezcla de productos:

[48a] y el acetoacetato de metilo. La separación por cromatografia en columna produjo un aceite incoloro (30%), cuya estructura no está completamente elucidada.

Sin embargo el análisis espectroscópico conduce a suponer que la estructura del

compuesto obtenido tiene similitudes a la propuesta para [48a). En el espectro de

Infrarrojo (Fig.9A) se muestra una banda ancha en 3503 cm·1 correspondiente a la

vibración de tensión 0-H formando puentes de hidrógeno intermolecular, una banda

en 3001 cm·1 característica de la vibración de tensión =C-H. La banda caractristica de

la vibración de tensión C=C para olefinas trisustituidas en 1674 cm·1. En el espectro

también se muestran las absorciones de vibración de tensión =C-0-C en 1 t 88 cm·1 y

la absorción C-0-C en l 049 cm·1. La banda de absorción de vibración de tensión

0-CHJ en 2859 cm·•. Las absorciones anteriores concuerdan con la estructura (48a) con

la discrepancia de la absorción en 172CJ cm·• caracteristica de una vibración de tensión

C=O de un carbonilo.

En el espectro de RMN- 1H (Fig.l78) se muestra una señal multiplete en 5,4

ppm para un hidrógeno olefinico, tres singuletes en 4,05, 3,8 y 3,7 ppm correspondientes a tres metoxílos. Una señal doblete en 2,2 ppm para un grupo metilo,

la cual integra para cuatro protones. Este hecho nos hace pensar que existe otra señal

solapada con d doblete del grupo metilo la cual se le atribuye al hidrógeno del grupo hidroxtlico presente. en la estructura

f48nl

l :1 rcactÍ\ idad conw dicrwtilo de éste

(58)

Para la preparación del azadieno [32] necesario en la reacción de

Diels-Alder, se hizo reaccionar la enamina [31] con acetaldehído, pero debido a la

inestabilidad de este intermediario, se decidió hacer la reacción con 2,3-dihidrofurano

in situ para así obtener el compuesto [49].

La separación y análisis de los compuestos reveló la presencia de la

dihidropiridina [50] en un 42% de rendimiento. P.f 127,3-129,4 °C. En el espectro de

RMN_lH (Fig.18B) se muestra una banda ancha en 6.0 ppm para el protón N-H, un

cuarteto en 4,29 ppm, de los protones metilenos a. al oxígeno, un cuarteto en 3,9 ppm

para el protón metínico en el C(4)-H, un singulete en 2,3 ppm correspondiente a los

grupos metilos (3 al oxígeno, un triplete en 1,3 ppm para un metilo y un doblete en 1,0

ppm correspondiente al grupo metilo que se encuentra en el C(4)-CH3. Sin embargo,

no se ha detectado el aducto [49] en la mezcla de la reacción.

o

o

Tal como se mencionó anteriormente, se intenta preparar el intermediario

[24] a través de una reacción Aza Diels-Alder vía demanda inversa de electrones.

Tomando como referencia este tipo de reacciones, se propuso ensayar como

(59)

©\

1

©\

N...._

,...N, 1

N,... N,

1 N

+

~

1.-[!U

~

~

p

o

o

(60)

El azadieno [51] se prepara con alto rendimiento (86%) haciendo reaccionar

bencilamina con trans-cinamaldehído.

La formación del azadieno se verificó con el espectro de infrarrojo (Fig.1 OA),

en el mismo se comprueba la desaparición de la banda del carbonilo, conjuntamente

con la aparición de la banda en 1673 correspondiente a la vibración de tensión C=N.

En el espectro de RMN-1H (Fig.19B) no se observa el hidrógeno aldehídico. En el

mismo se muestra el desplazamiento a campo bajo de los hidrógenos adyacentes al

aromático.

La imina [52] se obtiene haciendo reaccionar anilina previamente destilada

con benzaldehído. (90%). En el espectro de RMN-1H (Fig.20B), se muestra un

singulete en 8,6 ppm para un protón olefinico y en 7,65 ppm se observa un multiplete

correspondiente a los 1 O protones aromáticos. Con el espectro infrarrojo (Fig.llA) se

verifica la formación del compuesto, al no observarse la banda de absorción : vibración

de tensión del grupo carbonilo.

La hidrazona [53] se obtuvo en un 83% por condensación entre la

N,N-dimetilhidrazina y benzaldehído. Los hidrógenos de la hidrazona se muestran en la

Fig.21B: un multiplete en 7,35 ppm para 6 protones (un protón olefinico y 5 protones

aromáticos) y una señal singulete en 2,9 ppm correspondientes a los dos grupos metilos. En el espectro de infrarrojo (Fig.l2A), no se muestra la banda de absorción de

grupo carbonilo, lo que significa que el aldehído se consume totalmente.

Desde el punto de vista teórico, las reacciones Diels-Alder anteriores,

deberían funcionar de la siguiente manera: el par de electrones no compartidos sobre el

heteroátomo, adyacente al dienófilo, impulsaría los electrones de la nube n, creando un

poderoso dienófilo que atacaría al dieno generando la formación de los aductos [54],

[55] y [56]

Con dichas reacciones, además de ser útiles como modelos para la formación

de dihidropiridina, se verifica si las bases Schiff formadas a partir de anilinas

Figure

Actualización...

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