Implementación de un modelo computacional para simular intercambio de gases en eritrocitos

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(1)Implementacion de un modelo para simular intercambio de gases en eritrocitos. Stalin F. Ma a T. Director: Ramon Fayad, Ph.D.. Departamento de Fsica Facultad de Ciencias Universidad de Los Andes 2003.

(2) ii.

(3) A Margarita y Edgardo. tor. AE. i.

(4) Contenido Indice de guras. v. Introduccion. vi. 1 Teora preliminar 1.1 1.2 1.3 1.4. Difusion de gases . . . . . Electrodifusion de iones . Las interacciones qumicas Microcirculacion . . . . . .. 2 El Modelo (I): Descripcion 2.1 El mundo . . . . . . . . 2.2 Las chas (o personajes) 2.3 Reglas del juego . . . . . 2.3.1 Generales . . . . 2.3.2 Particulares . . .. . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. 3 El Modelo (II): Justi cacion. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. 1. 1 3 6 8. 11 13 15 15 16 18. 19. 3.1 El mundo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.2 Los procesos de difusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.3 Reacciones qumicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29. ii.

(5) CONTENIDO. iii. 4 Resultados y Analisis. 31. 5 Conclusiones. 54. A Codigo en C. 58. 4.1 Difusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 4.2 Reacciones qumicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 4.3 Movimiento de iones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45. A.1 Generador de numeros aleatorios . . . . . . . . . . . . . . . . 58 A.2 Difusion de Partculas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60. Bibliografa. 66.

(6) Indice de Figuras 1.1 1.2 1.3 1.4. Zonas del recipiente . . Difusion de partculas . Reacciones qumicas . Microcirculacion . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. 2 3 7 8. 2.1 Tablero de juego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5. Capilar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tipos de retcula . . . . . . . . . . . . . . No. de estados vs. distancia del equilibrio >Contradiccion? . . . . . . . . . . . . . . . Recipiente neutro. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . .. 20 22 25 26 27. 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11. Difusion de partculas (nuevamente) . In uencia de los numeros aleatorios . C vs. T . . . . . . . . . . . . . . . . C vs. Dd . . . . . . . . . . . . . . . . C vs. T { C vs Dd . . . . . . . . . . Reacciones qumicas (2) . . . . . . . Reacciones qumicas (3) . . . . . . . Reacciones qumicas (4) . . . . . . . Reacciones qumicas (5) . . . . . . . Reacciones qumicas (6) . . . . . . . Reacciones qumicas (7) . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. 32 34 35 36 37 39 40 41 41 43 44. iv. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . ..

(7) INDICE DE FIGURAS. 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.17 4.18. Reacciones qumicas (8) . . . Reacciones qumicas (9) . . . Reacciones qumicas (10) . . . Difusion de partculas neutras Difusion de iones (1) . . . . . Difusion de iones (2) . . . . . Difusion de iones (3) . . . . .. v . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. 48 49 49 50 51 52 53.

(8) Introduccion La respiracion es un proceso muy importante en la siologa de todo ser vivo. Parte de su funcion es oxigenar los tejidos, remover el dioxido de carbono y regular el pH del organismo [3, 9]. En principio, es posible suponer tres acepciones, que dependen del nivel que observemos: A escala del organismo, es la toma y expulsion de aire (inhalacion y exhalacion), de lo que se encargan las vas respiratorias; a escala microcirculatoria ocurre el intercambio de dioxido de carbono (CO2 ) y oxgeno (O2 ) entre los tejidos (o las vas respiratorias) y los eritrocitos; y a escala celular, en la cual las celulas obtienen energa a partir de la oxidacion de los nutrientes, de lo que se produce dioxido de carbono como deshecho. El presente trabajo se centra en el segundo nivel, en la respiracion a escala microcirculatoria. La aproximacion fsica y las formulaciones matematicas del intercambio de gases a nivel capilar en los seres vivos han recibido particular atencion en la ultima decada. Una revision completa sobre el tema puede encontrarse en el trabajo publicado recientemente por Geers y Gros [8]. Varios autores han propuesto distintos modelos, cuyas simpli caciones favorecen algunos procesos en detrimento de otros. Uno de los mas notables es el trabajo de Hill, Power y Longo [10], que si bien es de los mas completos, no considero la electrodifusion de iones a traves de la membrana de los eritrocitos. En el a~no 2000 Fayad reporto una formulacion, cuyo aporte consiste en integrar en un solo modelo los eventos mas importantes que ocurren en el fenomeno, cuando se considera los capilares pulmonares [5]. vi.

(9) INTRODUCCION. vii. En el presente trabajo se plantea desarrollar un modelo computacional para simular procesos de intercambio de gases en eritrocitos. El algoritmo que se presenta es heredero directo del trabajo presentado en 1997 por Mauricio Acosta, en su tesis de grado [1]. El modelo computacional es un algoritmo de Monte Carlo, en el cual el estado del sistema en algun instante t determina, probabilsticamente, la evolucion del sistema al instante t + 1. Con este objetivo se habra de de nir un espacio (virtual) en el cual tengan lugar los procesos de intecambio de gases, los tipos de datos que representaran las distintas especies moleculares que toman parte en el proceso, y unas reglas de \comportamiento" de las especies e \interaccion" entre ellas. Por ejemplo, el algoritmo de difusion es una aplicacion de marcha aleatoria en dos dimensiones. En el captulo 1 se dara una breve introduccion teorica a los procesos fsicos a considerar: Difusion de gases, electrodifusion de iones e interacciones qumicas, en sus primeras secciones. Al nal del captulo se discutira los principales sub-procesos que toman parte en el intercambio de gases. La simulacion se plantea como un juego. En el segundo captulo se describe el tablero de juego, las chas o personajes y las reglas del juego. Una vez se le ense~na el juego al computador, podremos adquirir los datos sobre la evolucion de los personajes durante el desarrollo de la partida. El porque de las aproximaciones hechas, la forma de representar el mundo real, los algoritmos utilizados y las simpli caciones involucradas; todo esto se discute y justi ca en el captulo 3. El captulo 4 esta dedicado a mostrar y analizar algunos de los resultados obtenidos. El trabajo de ese captulo es fundamental para veri car que los sub-procesos que conforman la microcirculacion esten bien representados por la simulacion. Por ultimo, en el captulo 5 se presenta las conclusiones sober el trabajo desarrollado, y algunas proyecciones y extensiones para futuros estudios..

(10) Captulo 1 Teora preliminar 1.1 Difusion de gases En general, la difusion de gases a traves de interfases se debe a la diferencia de concentraciones. En los tejidos hay menor presion parcial de O2 y mayor de CO2 que en la sangre, mientras en los pulmones ocurre lo contrario. As, el fenomeno obedece a los principios de difusion pasiva, en la cual no hay gasto de energa. Para describir pocesos de difusion en general, se emplea las leyes de Fick. La segunda ley de Fick describe la evolucion espacio{temporal de la concentracion1: 2 @C @ C @2C @2C =D + 2 + 2 ; (1.1) @t @x2 @y @z donde C es la concentracion y D, el coe ciente de difusion para cada partcula. Una expresion mas general de la ecuacion (1.1), valida para cualquier sistema de coordenadas, es:. 1 No. @C = D r2 C @t. (1.2). hablaremos aqu de la primera ley de Fick pues nos da informacion sobre el ujo y usualmente, en intercambio de gases, no se trata con ujos sino con concentraciones o presiones parciales.. 1.

(11) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 2. En sus notas sobre transporte a traves de membranas, Fayad [6] nos da la solucion para la ecuacion (1.2) en dos dimensiones, dado que en t = 0 todas las partculas esten en (0; 0). Para la condicion extrema C ! 0 si t ! 1, se tiene: N 2 2 C (x; y; t) = p e (x +y )=4Dt ; (1.3) 4Dt donde N es el numero total de partculas en todo el espacio. Se puede comprobar que para x = y = 0 y t = 0 la concentracion tiende a in nito (estan todas las partculas en el origen). Igualmente, la integral sobre todo el espacio es N (para ello se ha tomado el factor de normalizacion p 1= 4 ). Con estas condiciones se puede interpretar N1 C (x; y; t) como la probabilidad de encontrar una partcula en (x; y ) para algun tiempo t. La gura 1.1 muestra la division del recipiente. Con mucha frecuencia usaremos esta division para medir concentraciones. Por lo general se tiene que todas las partculas estan en el extremo izquierdo (Izq) cuando Izq Mit − Izq Mit − Der Der t = 0. Si se tiene como condiciones de frontera que las partculas estan limitadas a una caja bidimensional nita, y como condicion inicial que todas las partculas estan concentradas en un sector del extremo izquierdo de Figura 1.1: Divisi on del recipiente. la caja, las concentraciones dependientes del tiempo estaran ilustradas en la gura 1.2, al medir en las zonas izquierda, mitad-izquierda, mitad-derecha y derecha..

(12) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 3. Figura 1.2: Difusion de partculas. Evolucion temporal de la concentracion en las distintas zonas del recipiente.. 1.2 Electrodifusion de iones Hasta el momento solo habamos tratado la difusion de partculas electricamente neutras, por lo tanto lo unico que era necesario tener en cuenta era el gradiente de concentracion. Pero para el proceso siologico es necesario considerar la difusion de iones (particulas cargadas), como el HCO3 y el Cl . Para describir procesos de difusion como este se cuenta con la relacion de Gibs-Donnan, que deduciremos a continuacion (esta demostracion se encuentra en [7]): Supongamos un recipiente divido en dos zonas, una izquierda y otra derecha, separadas por una membrana semipermeable. En el distribuimos una cierta concentracion de aniones (A ) y cationes (C + ) a lado y lado de la membrana. Usaremos los subndices i y d para los compartimentos izquierdo y derecho, respectivamente. Como condicion adicional se tiene que en uno de los compartimentos hay una cierta concentracion de aniones no difusibles,.

(13) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 4. que etiquetaremos P , y ubicaremos en el lado izquierdo. Esta ultima por cuanto en condiciones siologicas normales al interior de la celula hay macromoleculas, como algunos compuestos de hemoglobina, que tienen carga neta, pero no pueden difundir a traves de la membrana por su gran tama~no. La diferencia de potencial que genera el ion N~ a traves de la membrana esta expresada por la ecuacion de Nernst : RT [N~ ] V = ln ~ i F [Nd ]. !1=Z ~. N. (1.4). donde F es la constante de Faraday, R, la constante universal de los gases, T , la temperatura en escala absoluta, los corchetes [ ] indican concentracion de las moleculas , y Z es la carga (valencia) del ion . Entonces, cuando los compartimentos alcancen el equilibrio termodinamico, el potencial que generen los dos iones difusibles debe ser igual2. Entonces: . V = Vd. RT [Ai ] Vi = ln F [Ad ]. 1=ZA. . RT [Ci ] = ln F [Cd ]. 1=ZC. (1.5). la ecuacion (1.5) se puede simpli car as: . [Ai ] [Ad ]. 1=ZA. . [Ci ] = [Cd ]. 1=ZC. (1.6). La anterior ecuacion es valida para cualquier ion difusible, de cualquier valencia. Para nuestro caso, ZC = ZA = 1, por lo tanto la ecuacion (1.6) implica: [Ai ] [Cd ] = (1.7) [Ad ] [Ci ] La relacion (1.7) es conocida como equilibrio de Gibbs-Donnan. Si ademas se impone como restriccon que cada compartimento sea electricamente este caso el gradiente electrico V equivale al potencial qumico . Por lo tanto, para que haya equilibrio es necesario que A = C . 2 En.

(14) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 5. neutro, es decir, que haya tantos aniones como cationes3 : [P ] + [Ai ] = [Ci ] =) [Ai ] < [Ci ];. [Ad ] = [Cd ]. donde [P ] es la concentracion de aniones no difusibles (por ejemplo, compuestos ionicos de hemoglobina). Y de la ecuacion (1.7), [Ai ][Ci ] = [Cd ][Ad ] igualdad que solo se puede satisfacer si [Ci ] > [Cd ]. ;. [Ai ] < [Ad ]. Al introducir estas desigualdades en la ecuacion de Nernst (1.4), podemos ver una de las consecuencias del equilibrio de Gibbs-Donnan: V = Vd. Vi > 0. Es decir, que en estado de equlibrio se produce un potencial de membrana, tal que el compartimento con el anion no-difusible (el izquierdo en este ejemplo) se hace electricamente negativo respecto al otro. Es necesario resaltar que este fenomeno ocurre por la presencia de aniones que no pueden cruzar la membrana. Si la concentracion de P fuera cero, la diferencia de potencial tambien: Vd = Vi . Por ultimo, es biologicamente importante manifestar que dicho potencial de membrana se logra sin gasto de energa, es decir, sin consumo de ATP. 3 No. habremos de sorprendernos por esta condicion. En realidad la electroneutralidad no es total, pero la diferencia de potencial es tan peque~na que no puede ser medida. Si medimos el numero de iones, en cada compartimento tenemos del orden de milesimas de mol. Por lo tanto unas cuantas unidades no afectan la anterior igualdad (1020 + 1 1020 )..

(15) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 6. 1.3 Las interacciones qumicas Cuando dos especies qumicas reaccionan para formar una tercera (A + B ! C ), hay una constante que determina el grado de a nidad de A y B y otra, el grado de disociacion de C , si la reaccion es reversible. En estequiometra este proceso se escribe as: k1 A+B C (1.8) k. 1. con k1 y k 1 las constantes de a nidad y disociacion, respectivamente. La reaccion (1.8) se puede expresar matematicamente as: d[A] dt. = k 1 [C ]. k1 [A][B ]. (1.9). [A] + [B ] + [C ] = constante donde la segunda ecuacion es debida a la ley de conservacion de la masa. Las ecuaciones (1.9) expresan indistintamente, salvo condiciones iniciales, la evolucion en el tiempo de las concentraciones de moleculas de A, B y C . Este sistema alcanzara el equilibrio cuando la tasa de asociacion iguale a la de disociacion, es decir, cuando la derivada sea igual a cero: 0 = k 1 [C ]. k1 [A][B ] =) k 1 [C ] = k1 [A][B ]. A partir de esta expresion se de ne la constante de equilibrio de la reaccion: k [A][B ] K 1= ; (1.10) k1 [C ] que nos sirve como ndice de la proporcion de asociaciones vs. disociaciones en el proceso. La integracion numerica de las ecuaciones (1.9) se ilustra en la gura 1.3..

(16) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 7. Figura 1.3: Evolucion en el tiempo de las concentraciones de los reactantes A y B y el producto AB. Este gra co se obtuvo integrando numericamente las ecuaciones (1.9). Observese que, segun la constante, hay mayor o menor cantidad de los reactantes que se convierte en producto. Para la gura superior tenemos k1 = 0:99, k 1 = 0:01, mientras para la gura inferior los valores son: k1 = 0:29, k 1 = 0:71.

(17) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 8. 1.4 Microcirculacion La microcirculacion ocurre en los capilares sanguneos, por lo cual se podra decir que, anatomicamente, es el puente entre la circulacion por arterias y aquella por venas. Pero es mucho mas que esto, pues la microcirculacion es el conjunto de procesos que cumplen el intercambio de gases de entre los alveolos pulmonares y el eritrocito, y entre este y el tejido corporal; por esto sera posible asegurar que, funcionalmente, es el proceso intermedio entre la respiracion y los procesos metabolicos que tienen lugar al interior de la celula.. La microcirculacion es, basicamente, el conjunto de procesos que ocurren durante el transito del eritrocito por el capilar, y que dan por resultado el intercambio O2 =CO2 para el correcto metabolismo.. Figura 1.4:. La microcirculacion incluye varios procesos, entre los mas importantes podemos mencionar, como se encuentra en [2]: 1. Procesos de transporte a traves de la membrana del eritrocito, como difusion de O2 y CO2, movimiento de iones (Cl y HCO3 ) y movimiento de agua. 2. Procesos qumicos al interior del eritrocito: Interaccion entre CO2 =O2.

(18) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 9. y hemoglobina, hidratacion/deshidratacion de CO2 y regulacion acido/ base por medio del control de iones H +. 3. Procesos qumicos extracelulares, como hidratacion/deshidratacion de CO2 y regulacion del pH. Hay varios efectos interesantes en el proceso de intercambio de gases. Dos de ellos, muy notables, son el efecto Haldane y el efecto Bohr, que se re eren a la dependencia del transporte de CO2 en la saturacion de O2 en la hemoglobina, y viceversa, respectivamente. Sobre el efecto Haldane se puede consultar el trabajo de Robert Klocke [13]. Acerca del efecto Bohr, tengase en cuenta el artculo de Hilpert et al. [11]. Uno de los procesos que mas se ha estudiado ultimamente es la eliminacion de CO2 del cuerpo. Una revision muy completa se puede encontrar en [8]. Dentro de los mecanismos de eliminacion de CO2 estan: Eliminacion directa, por difusion de CO2 como tal y la combinacion con otras especies moleculares, como la interaccion con la hemoglobina (reducida u oxidada). Otro mecanismo de eliminacion de CO2 es su combinacion con agua para formar iones hidrogeno y bicarbonato. En el espacio extracelular esta reaccion es muy lenta, pero cuando se da al interior del eritrocito, es catalizada por una enzima llamada anhidrasa carbonica, CA por su nombre in Inges, que acelera la reaccion por un factor entre 5000 y 15000 veces [8]. Sin embargo, puede haber sustancias qumicas capaces de inhibir la accion de la CA, lo que puede ocasionar fallas en la eliminacion de CO2 y casos de anoxia [3, 17]. Tambien se ha estudiado la reduccion de anoxia, como el trabajo desarrollado por Salathe y Kolkka en [16]. Sin embargo, parece que se malinterpreta el signi cado de \difusion facilitada", pues en el modelo de transportadores se asume que estos nunca abandonan el interior de la membrana celular. Cuando Salathe y Kolkka a rman que la mioglobina es el transportador, se salen del modelo, pues la mioglobina difunde a traves de los musculos y los capilares. A pesar de la diferencia en cuanto a conceptos, el artculo mencionado es de suma importancia por cuanto se ocupa del efecto que tiene la.

(19) CAPITULO 1. TEORIA PRELIMINAR. 10. mioglobina en el intercambio de gases. Sin embargo en el presente trabajo no se va a considerar los efectos de la mioglobina, pues para el modelo habremos de limitarnos al espacio cercano al eritrocito. En el caso del movimiento ionico, se ha hecho algunos estudios sobre el efecto que puede tener el intercambio de iones Cl =HCO3 en la eliminacion de CO2 [4]. La causa de este efecto esta en las distintas velocidades que tiene la reaccion CO2=HCO3 al interior y exterior de la celula, respectivamente. Otro efecto interesante a nivel biologico es la exposicion al monoxido de carbono. Se ha encontrado que la hemoglobina presenta mayor a nidad por el CO que por el O2 , razon por la cual se puede dar una intoxicacion por monoxido de carbono en ambientes contaminados por esta sustancia. Ademas, nuestro organismo cuenta con detectores del nivel de CO2 , pero no de O2 ni CO. Por lo tanto, aunque el nivel de O2 en el organismo este bajando, se percibe que el nivel de CO2 esta dentro de lo aceptable, entonces el intoxicado no se da cuenta y simplemente sus signos vitales se apagan poco a poco. El estudio de los efectos del monoxido de carbono en la sangre ha sido llevado a cabo por varios grupos de investigacion, entre ellos el conducido por Forster [18] y el trabajo de Kimmel et al. [12]..

(20) Captulo 2 El Modelo (I): Descripcion Los estudios que se ha desarrollado anteriormente, y todos los modelos sugeridos o aplicados, han sido aproximaciones con metodos numericos, o se basan en estudios que han utilizado dicha tecnica. Dos ejemplos son los trabajos de Hill, Power y Longo [10] y Jaime E. Gomez H. [9]. El modelo que se pretende desarrollar ahora sera una simulacion computacional en la cual se plantea un espacio (bidimensional), unas especies moleculares con sus caractersticas propias, y unas reglas de interaccion entre las distintas especies. A nivel siologico se basa en el artculo de Fayad [5], quien describe de manera muy completa los procesos que ocurren durante el intercambio de gases en los capilares1. En dicho trabajo se utilizo la integracion numerica de las ecuaciones como metodo de solucion. La descripcion del proceso microcirculatorio es la que se ha mencionado en la seccion 1.4. A nivel computacional, el presente trabajo es una extension del modelo presentado por Mauricio Acosta en su tesis de grado [1], aunque las aplicaciones en los dos trabajos sean muy diferentes. Las bases del modelo usado por Acosta son:. Discretizacion del espacio. Por facilidad, se va a trabajar en un espacio 1 En. su artculo, Fayad trabaja con capilares pulmonares. El paso a capilares tisulares es inmediato.. 11.

(21) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION. 12. es discretizado en una rejilla de anchoalto celbidimensional. Este das.. Equiprobabilidad de las direcciones. Cada partcula, en una celda de la rejilla, tiene la posibilidad de moverse en cuatro direcciones: Arriba, abajo, izquierda o derecha. La probabilidad es igual en cada direccion (1/4).. Discretizacion del tiempo. En el proceso difusivo real las partculas pueden moverse simultaneamente. Esto es imposible en la simulacion, pues se analiza individualmente a cada partcula. Por lo tanto se considera que el tiempo no transcurre continuamente sino a saltos, correpondiendo cada unidad de tiempo al que toma analizar a todas las partculas.. Representacion democratica. En un sistema real puede haber del orden. de una mol de partculas. Como este es un numero demasiado grande, las 1023 partculas seran representadas por un grupo del orden de 104 elementos, numero que en s es grande, pero manejable computacionalmente.. Partculas de van der Walls. Cada partcula en el sistema ocupa un determinado \volumen" en el que no puede estar ninguna otra. Por esta razon se toma un numero maximo de partculas por celda.. A continuacion describire el juego en s: El mundo, las chas (o tipos de jugador) y las reglas de juego generales y para cada cha. Con esto sera claro el modelo computacional utilizado, como se asimila a este los procesos que ocurren en la vida real y que modi caciones requiere el modelo anteriormente descrito..

(22) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION. 13. 2.1 El mundo El tablero de juego, o mundo, representa la zona de intercambio de gases en un capilar sanguneo: El eritrocito, el plasma y un area peque~na de tejido que puede representar a los alveolos pulmonares, si se juega a la circulacion menor, o celulas del resto del cuerpo, si se juega a la respiracion mayor. En la parte central se encuentra el eritrocito, que transita del terminal arterial al terminal venoso del capilar (circulacion mayor), o en sentido contrario (circulacion menor)2 . La sangre siempre uye de las arterias a las venas, pero con terminal arterial y terminal venoso se indica los extremos del capilar donde hay abundancia de oxgeno, o donde este es escaso, respectivamente. Si es circulacion mayor o menor, el sector superior del tablero de juego representara celulas de tejido o alveolos pulmonares.. Figura 2.1: Tablero de juego. A: Terminal arterial. V: Terminal venoso. Las echas de doble sentido representan el intercambio de gases. La echa grande, la direccion del eritrocito.. Como se ilustra en la gura 2.1, hay tres barreras a traves de las cuales hay intercambio de gases: La membrana del eritrocito, para difundir de este 2 Del. mismo modo que se habla generalmente de sangre arterial o sangre venosa para indicar sangre saturada de oxgeno o de gas carbonico respectivamente..

(23) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION. 14. al plasma, la del capilar, que se toma como una sola junto con la del eritrocito, para difundir de este al tejido / pulmon, y la del capilar sola, para difundir del plasma (arterial o venoso) al tejido / pulmon. Para ahorrar memoria y tiempo de procesador, el tablero representa una seccion longitudinal del capilar, a partir de su centro, de manera que todo lo que ocurre en el tablero sucede simetricamente para cualquier rotacion del tablero alrededor del eje, ubicado en la parte inferior del tablero. Con la misma intencion economizadora se ha acortado la longitud del tablero, el cual no abarca completamente la longitud del capilar, sino solo un area relevante a cada lado del eritrocito. Esto quiere decir que la \camara" que registra la \pelcula" viaja con la celula. Entonces para asemejar el movimiento del eritrocito lo que se hace es disponer de unas condiciones de frontera dinamicas o variables con el tiempo, de modo que se mueva el resto del mundo en la direccion contraria3. Todo el tablero de juego esta dividido en una cuadrcula, aproximadamente de 30 de alto por 80 de ancho, aunque estas dimensiones pueden variar segun las necesidades de la simulacion. Este tama~no se escogio por considerarlo apropiado para nes estadsticos (mas peque~no podra tener, digamos, falta de credibilidad), de experiencias anteriores con manejo de modelos similares; de igual manera porque un tama~no mayor, aunque podra darnos mayor nitidez en los datos y gra cas mas \suaves", representara un problema computacional en cuanto a tiempo y memoria de procesador. Los sectores estaran distribuidos as: A la parte de tejido / pulmon se le asigna una la en la parte superior del tablero, pues solo se la utiliza para condiciones de frontera dinamicas. El eritrocito ocupa la parte de la mitad, un area aproximada de 40 29, es decir, desde el tejido hasta el extremo inferior del tablero (el espejo), corriendo longitudinalmente desde la casilla 20 hasta la 604 . Debajo del tejido / pulmon, a izquierda y derecha del eritrocito (c/u) 3 En esta ocasi on no fue Mahoma a la monta~na, sino la 4 Recu erdese que todas estas cifras pueden variar segun. monta~na a Mahoma. el caso.

(24) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION. 15. queda un area disponible de 20 29 para el plasma, y para representar los extremos arterial y venoso (o viceversa). Estos sectores tambien seran usados para imponer las condiciones de frontera y para medir las concentraciones de las diferentes partculas. Se puede inefrir que el hecho de tener el espacio \cuantizado" va a traer problemas cuando se realice las gra cas de los datos, pues podra notarse los saltos en las concentraciones, haciendo que las gra cas no sean suaves y continuas, sino segmentadas o serradas. Se aceptara esta limitacion por ser inherente a la discretizacion espacio-temporal realizada.. 2.2 Las chas (o personajes) Como en el mejor juego de rol, en la simulacion hay varios tipos de chas, cada uno con su personalidad propia. Cada cha representa una de las partculas que interviene en el proceso de intercambio de gases, as que cada tipo de cha sera una especie molecular espec ca. Por lo tanto cada uno tendra un coe ciente de difusion propio (mayor o menor velocidad de desplazamiento), un tama~no (que afectara la capacidad de las celdas o casillas de tener mas o menos chas), algunas tendran carga electrica, por ser iones, y unas reacciones (posibilidades de asociacion - disociacion) particulares con otros tipos de chas. Estos datos seran tenidos en cuenta cuando se implemente la simulacion.. 2.3 Reglas del juego Para que el juego tenga sentido, debe haber unas reglas claras. Esta simulacion tiene unas reglas generales, que deben cumplir todas las chas, y otras espec cas, que limitan el comportamiento de cada personaje (tipo de cha)..

(25) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION 2.3.1. 16. Generales. Antes de iniciar el juego se reparte las chas en el tablero de manera aleatoria, cuidando que el \volumen" ocupado por las chas no exceda el maximo aceptado por cada casilla. Notese de paso que el maximo no es determinado por el numero de chas en la casilla, y puede darse el caso de un personaje muy grande que ocupe todo el espacio de una casilla. Por turno cada jugador lanza los dados, primero para saber si se puede mover o no, lo que depende del coe ciente de difusion de cada uno y el resultado que obtenga en los dados. Si se puede mover, vuelve a lanzar los dados, para determinar la direccion de movimiento, con uno de cuatro resultados posibles: Arriba, abajo, izquierda o derecha. Y si en la casilla escogida hay espacio para la cha, se desplaza a esta. A continuacion, sin importar si se movio o permanecio en la misma casilla, vuelve a lanzar los dados para escoger una de las 9 casillas vecinas mas proximas. Para entender bien esto, supongase que se traza un cuadro imaginario de 3 3 alrededor de la casilla en cuestion, la que ocupa el recuadro central. Como en cada casilla puede haber mas de una cha, si el lanzamiento de dados indica la misma posicion que ocupa el jugador en turno, su cha intentara reaccionar con una cha de la misma celda, o con ella misma que signi ca una reaccion de separacion de una molecula compuesta. Para seleccionar la cha, una vez se ha escogido una casilla, se tendra en cuenta un orden de prioridades, y se dara preferencia a aquella reaccion con mayor coe ciente de asociacion. Dependiendo del tipo de personaje que sea el jugador en turno, y del tipo de la cha seleccionada, habra (o no) una posible reaccion, lo cual dependera del coe ciente de asociacion / disociacion de las dos partculas y de otro lanzamiento de los dados. Si esta reaccion no se da, se intenta con la siguiente en la lista de prioridades, hasta que una se logre o se agote la lista. Cada reaccion tiene su propia dinamica. Solo si la casilla escogida resulta estar vaca, o estar por fuera del tablero, se escogera otra para intentar una reaccion; pero una vez se ha permitido la posibilidad de.

(26) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION. 17. reaccion con una de las casillas vecinas, ya no se vuelve a escoger otra celda, as la reaccion no ocurra. A medida que transcurre el juego, las condiciones de frontera seran modicadas segun un esquema preestablecido, de manera que imite las condiciones por las que atraviesa el eritrocito en su transito por el capilar. Igualmente, y cada cierto intervalo de tiempo (tambien prede nido), se medira la concentracion de cada tipo de chas en areas de interes, como: Terminal arterial o venoso (cerca y lejos del tejido) y membrana interior y exterior del globulo rojo (cerca o lejos del tejido y del lado arterial o venoso). Aqu se puede inferir otro factor de error, pues no se toma las medidas continuamente (ni se podra, pues lo mnimo es cada turno), sino a intervalos determinados, por lo que puede haber saltos (discontinuidades) en el tiempo. Sin embargo, estos errores son tolerables, pues se espera que esten dentro de un margen estadstico. Como hay reacciones qumicas, el numero total de chas sobre el tablero puede variar, aumentando o disminuyendo, de lo que se llevara estricta cuenta. En estos procesos una cha puede convertirse en otra, pero continuara en la misma casilla y respetara el turno que segua antes de su conversion. Toda cha nueva que se agregue tomara el ultimo turno del juego. Si una cha sale del tablero, pierde su turno, es decir, no se le reserva el cupo. Hay un numero maximo de chas por celda, y por lo tanto un maximo de chas en total que pueda jugar. Ninguna casilla puede estar por fuera del tablero5. El juego termina cuando se alcance el equilibrio, o despues de un tiempo que se estime conveniente para la toma de datos que se quiera realizar. En realidad un equilibrio nunca se alcanza, pues solo con los fenomenos de difusion, aunque haya densidad uniforme en todo el espacio, siempre es posible para una cha saltar a un espacio vecino libre, as que habra que considerar 5 Puede. parecer una restriccion obvia, pero debe ser tenida en cuenta por quien vaya a implementar la simulacion..

(27) CAPITULO 2. EL MODELO (I): DESCRIPCION. 18. equilibrio segun el objetivo particular de cada medicion. 2.3.2. Particulares. Para comenzar, hay lugares prohibidos para ciertos tipos de chas. Por ejemplo, en el tejido / pulmon solo puede haber O2 o CO2 , por lo tanto ningun otro personaje tiene permiso de entrar a esta area. En el plasma (arterial o venoso) puede haber O2 , CO2 , HCO3 , H + , Cl . Pero el ion hidrogeno no puede cruzar la membrana directamente, de manera que sus cambios de concentracion solo pueden deberse a reacciones qumicas o desplazamiento de moleculas compuestas que lo \carguen" a traves de la frontera. Se puede suponer en este punto que cualquier compuesto de hemoglobina solo puede estar dentro del globulo rojo, en donde tambien pueden estar todos los demas personajes. Esta restriccion debe ser tenida en cuenta en el momento de repartir las chas en el tablero, para evitar que haya chas en lugares prohibidos. Se puede ver que los personajes ionicos solamente se encuentran en la celula y el plasma {no en el tejido / pulmon{, y solo el HCO3 y el Cl pueden difunidr a traves de la membrana del eritrocito. Si es juego de circulacion mayor, en un comienzo el eritrocito esta saturado de oxihemoglobina, y el tejido de gas carbonico. Por el contrario, si es circulacion menor, el globulo rojo esta lleno de compuestos de carbono y el alveolo de oxgeno. Las restricciones de velocidad (constante de difusion), tama~no y posibles asociaciones seran tenidas en cuenta cuando se implemente la simulacion..

(28) Captulo 3 El Modelo (II): Justi cacion Se podra decir que el trabajo realizado es solamente un ejercicio computacional, un juego interesante en el que solo actua el computador y nosotros observamos unos resultados. Y tal observacion es absolutamente cierta, si uno se limita al juego y no tiene en cuenta lo que este esta representando. Pero aun as, se podra objetar, es un trabajo sobre fenomenos que ocurren a nivel biologico en siologa microcirculatoria, pero >donde esta la Fsica? Pues, precisamente, la Fsica tiende el puente entre la realidad siologica y el ejecicio computacional, justi candolo y cimentandolo para que no se quede en un simple juego, sino que tenga un signi cado biologico. A continuacion explicare, desde la Fsica, cada uno de los factores tenidos en cuenta para elaborar el modelo.. 3.1 El mundo Se ha reducido el mundo al eritrocito y un peque~no sector alrededor, pues es en este en donde ocurren los procesos mas interesantes. Como toda la atencion se centra en el, se decidio dejarlo quieto en la simulacion, es decir, tomar al eritrocito como marco de referencia inercial. Como se sabe por Mecanica Newtoniana, es equivalente darle al resto del mundo un movimiento 19.

(29) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 20. en direccion contraria, pues lo que importa es el movimiento relativo entre el eritrocito y el resto del mundo (plasma, capilar y tejidos). La decision del eje de rotacion en el extremo inferior es debida a la simetra radial del sistema capilar{eritrocito, y a la proyeccion del mismo a un mundo bidimensional. De este modo se podra imaginar una rotacion del tablero de. r. d. La gura muestra un capilar sanguneo. El tablero de juego se muestra en rosado. Al rotarlo alrededor del eje se obtiene una imagen aproximada de lo que ocurre en el capilar. Figura 3.1:. juego alrededor del espejo, y se obtendra una imagen aproximada de los eventos que ocurren en el capilar. Como se puede notar, se le esta dando mayor relevancia al transporte de material en las direcciones longitudinal y radial, es decir, del terminal arterial al venoso (o viceversa), y del capilar (plasma y eritrocitos) al tejido (y viceversa). Por lo descrito anteriormente, se puede decir que se trabaja con un modelo compartimental para el intercambio de gases. En otras palabras, el espacio de la simulacion se encuentra dividido en compartimentos: El eritrocito, el plasma y los tejidos. Ye, Jaron y otros presentaron en [19] un modelo compartimental, aunque en su trabajo consideraron solo dos compartimentos: El plasma y el eritrocito..

(30) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 21. 3.2 Los procesos de difusion Como ya mencione anteriormente, el modelo de difusion fue tomado del trabajo de Acosta en su tesis de grado \Simulacion computacional de difusion facilitada" [1], pero dejandolo a nivel de difusion simple. Se trata de una simulacion que utiliza numeros seudoaleatorios para determinar el movimiento de las partculas1.. Los numeros aleatorios Para generar los numeros aleatorios se ha segui-. do el artculo de L'Ecuyer [14], quien ofrece en este la implementacion en C de tres generadores: MRG32k3a, MRG32k5a y MRG63k3a. Los tres son generadores combinados recursivos multiples (CMRG por su nombre en Ingles, Combined Multiple Recursive Random Number Generator ). Son generadores uniformes y el numero aleatorio resultante esta en el rango [0; 1); el primero es una implementacion en numeros de punto otante ( oat) de 32 bits, de orden 3 con 2 componentes; el segundo, de oat de 32 bits, de orden 5 y 2 componentes, y el tercero, de enteros de 64 bits, de orden 3 con 2 componentes. Para la simulacion escog el segundo, por reunir rapidez de computo y gran longitud del perodo2 . Segun reporta L'Ecuyer, para generar y sumar 107 numeros, el primero da una perodo de 2191 , con un tiempo de CPU de 5.6 segundos; el segundo, un perodo de 2319 , en un tiempo de 6.8s; y el tercero emplea 39.5s para una serie de 2377 numeros. Como se ve, el incremento en tiempo del primero al segundo es de apenas una quinta parte, para una mejora de 2127 veces en el perodo, mientras del segundo al tercero esta mejora es solo de 258 veces, para un incremento en el tiempo de casi 5 veces. Dado que el interes de este trabajo no es ahondar en el problema 1 Por. lo general solo se dice \numeros aleatorios", aunque realmente el computador utilice un programa muy determinstico para generarlos. Este programa es determinstico en el sentido de que a unas mismas semillas siempre correspondera la misma serie de numeros aleatorios. 2 Todo generador de n umeros aleatorios tiene una serie nita de numeros, despues de la cual todos se vuelven a repetir. La longitud del perodo es una medida aproximada de cuantos numeros distintos puede proveer antes de volver a repetirlos..

(31) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 22. de los generadores de numeros aleatorios, se remite al lector interesado al trabajo de L'Ecuyer, quien ha trabajado extensamente en el problema.. Desplazamiento de partculas -neutras- Para el desplazamiento de. partculas se puede escoger tres tipos de retculas: Triangular, rectangular y hexagonal. Las aristas representan el camino seguido por la partcula, y los nodos, los sitios donde puede ser hallada. En la division triangular, en cada nodo hay 6 posibles direcciones, en la rectangular 4 y en la hexagonal 3, como se ve en la gura 3.2. Con cualquiera de los modelos se puede cubrir todo el espacio 2-D y representar adecuadamente el movimiento del corpusculo. Para esta simulacion se escogio el modelo rectangular por facilidad computacional, pues resulta mas obvio crear el tablero de juego como una matriz, donde en cada celda se situa un nodo de la retcula. no es una simulacion tipo dinamica molecular aunque, al igual que Esta en ella, su operacion se basa en procesos aleatorios, pues en ningun momento se lleva memoria de la direccion ni velocidad de la partcula, ni se tiene. Figura 3.2:. Tipos de retcula.. en cuenta leyes de conservacion de energa o momento lineal, como sera el metodo para simular cinetica de gases. En su lugar, se basa en la equiprobabilidad de estados posibles de la Mecanica Estadstica. Segun este postulado, todo sistema tiene igual probabilidad de ocupar uno de los microestados posibles, donde cada microestado.

(32) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 23. esta formado por un conjunto arbitrario de coordenadas y energas para cada partcula. La causa por la cual se puede decir, muy aristotelicamente, que un sistema tiende al equilibrio es la existencia de un mayor numero de microestados que representan equilibrio, mientras hay un numero sustancialmente menor de estados que se alejan de aquel punto, y este numero es aun menor entre mas alejado este del equilibrio. A continuacion se incluye la demostracion matematica del planteamiento anterior, tomada del libro de Mecanica Estadstica de R. K. Pathria [15]. Consideremos la probabilidad P (E ) de encontrar el sistema en algun estado cuya energa este en el rango (E; E + dE ): P (E )dE. /e. E. g (E )dE. (3.1). donde g (E ) es la densidad de estados con dicha energa y = 1=kT . El factor de Boltzmann decrece monotonamente con la energa, mientras la densidad de estados crece monotonamente a la par. Por esto debe haber un valor extremo de la probabilidad para cierta energa E = E . @ e @E. E. . @ g (E ) = e @E. = =) e. E. como. . E. e. @g g (E ) + @E. E. . g (E ) + e. g (E ) + e. E =E . 1 @g @ (ln g ) = @E g (E ) @E. =0. E. E. @g @E. @ g (E ) @E. (3.2).

(33) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. =) e =). E. . g (E ). 24. . @ (ln g ) + @E. =0. E =E . @ (ln g ) = @E E =E . (3.3). De la Termodinamica se tiene que (@S=@E )E =U = 1=T = k , donde U = hE i. Como S = k ln g : @ @ (k ln g ) =k (ln g ) @E @E E =U E =U. (3.4). =k. =) E = U Esto signi ca que el valor de probabilidad extrema ocurre en E = hE i = U . Para saber si es un mnimo o un maximo, expandimos el logaritmo de la densidad de probabilidad, P (E ) alrededor del punto extremo E = U : . ln e. E. . . g (E ) =. =. . 1 @2 h + ln e 2 @E 2 1 (E T S) 2kT 2 CV. S U+ k. (U. E. g (E ). i E =U. (E. U )2 + : : :. U )2 + : : :. (3.5). Dado que P (E ) / e. E. g (E ) ' e. (U. T S). . exp. (E U )2 2kT 2 CV. . (3.6). se puede ver que la distribucion de energas entre sistemas del ensamble p canonico es de tipo gaussiano, con valor medio U y dispersion kT 2 CV . Si expresamos la ecuacion (3.6) en terminos de la variable reducida E=U , la distribucion sigue siendo gaussiana, valor medio igual a 1 y dispersion p 2 kT CV =U , que es 0(N 1=2 ); entonces, para N 1, lo que es cierto para.

(34) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 25. Figura 3.3: Imagen cualitativa de numero de estados vs. distancia del equilibrio. todo sistema estadstico, se obtiene una gaussiana muy angosta que tiende a una delta de Dirac conforme N ! 1. Lo anterior justi ca el hecho de haber truncado la expansion a orden 2, pues si la dispersion es muy peque~na, ordenes mayores de (E U ) son despreciables. Ademas se ha mostrado que el valor extremo P (E = U ) es un maximo, lo que signi ca que para cualquier sistema, independientemente de su naturaleza, el valor mas probable de energa es casi identico a su valor medio, lo que tiende a la igualdad si N 1. Si se interpreta los microestados con energa E = U como estados de equilibrio, y se gra cara Numero de Estados contra Distancia del Equilibrio, tomando equilibrio como el cero del eje x, se obtendra algo muy similar a lo que se ve en la gura 3.2. Por esta razon se ha propuesto para el desplazamiento de las partculas que en cada nodo estas tienen igual probabilidad de moverse hacia arriba, a la derecha, a la izquierda o abajo. Esto podra.

(35) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 26. llevar a aparentes contradicciones, pues podra darse el caso, por ejemplo, de una partcula sola en una celda que se mueva a una celda con ocho ocupantes. Fijandose a micro-escala esto no debera pasar, pues la difusion siempre ocurre de donde hay mayor concentracion a donde esta es menor. Pero si se ve el proceso a escala global, se comprendera que de la casilla con una sola partcula hay 1 1=4 de posibles partculas que viajan a las celdas adyacentes (incluyendo la de ocho), mientras de la casilla con ocho hay 8 1=4 = 2 posibles partculas que se mueven alrededor (incluyendo la de una sola). En total, se tiene que s se respeta el Figura 3.4: No hay contradicci on. gradiente de concentraci on, pues habra mayor probabilidad de ujo de partculas desde la casilla mas llena hacia la mas vaca que en direccion contraria.. Movimiento ionico En la literatura no se encuentra modelos computa-. cionales de difusion de partculas cargadas, por lo tanto se propone un modelo para simular el movimiento ionico. Ya vimos con la ecuacion de Nernst (1.4) que una distribucion de concentraciones genera una diferencia de potencial, si se trata de partculas cargadas. Por lo tanto, para una diferencia de potencial corresponde un gradiente de concentraciones. Como lo unico que sabemos simular es movimiento de partculas debido a gradiente de concentraciones, entonces se propone simular la diferencia de potencial como un gradiente de concentraciones. Para ello podramos enga~nar al computador, haciendole creer que el gradiente de concentraciones es distinto al real, de modo que tenga en cuenta la diferencia de potencial. As por ejemplo, si la diferencia de concentraciones nos da como resultado que el compartimento izquierdo es mas negativo que el derecho, sabemos que el potencial electrico hara que los aniones (negativos).

(36) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 27. experimenten una fuerza atractiva hacia el lado derecho. La propuesta sera, entonces, sobreponer una diferencia de concentraciones aparente, equivalente al potencial electrico producido. Pero, >como lograr esta sobreconcentracion aparente? Se propone otra alternativa, para el mismo modelo. En lugar de alterar las concentraciones, alteremos las probabilidades de cada direccion. Para partculas neutras las 4 direcciones son equiprobables ( 41 para cada una). Para partculas con carga electrica, en cambio, se pondera el peso de cada direccion segun la orientacion del campo electrico producido3 , respetando siempre los siguientes postulados:. − + − −− + + − −−. + − −−+ − − −+ −. + − + − − − + + + + − −− − + + −. +. Figura 3.5: Recipiente neutro. La gura de la izquierda muestra cuando hay igual cantidad de cada ion a ambos lados de la membrana. La gura de la derecha ilustra el caso en que cada compartimento es neutro por la igualdad de cationes y aniones en el. 1. La probabilidad debe estar normalizada. Como la direccion y (arribaabajo) no se altera, esta tiene una probabilidad de 1/2. Por lo tanto, las probabilidades en x (izquierda-derecha) deben sumar tambien 1/2. 3 Suponiendo. que la diferencia de potencial se da a traves de la membrana, esto es, a lo largo del eje x..

(37) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 28. 2. Cuando por efecto de las concentraciones no haya diferencia de potencial, se debe retornar al caso de partculas neutras, es decir, las probabilidades izquierda y derecha deben ser 1/4 cada una. La neutralidad se puede dar en dos casos: Si hay igual numero de aniones y cationes en cada compartimento, o si hay igual cantidad de cada ion en los dos compartimentos, como se muestra en la gura 3.5. 3. Supongamos un anion que se encuentra en el compartimento izquierdo. Su probabilidad de moverse a la derecha es proporcional a la concentracion de cationes en el lado derecho ([Cd ]), pues cargas opuestas se atraen, y tambien es proporcional a la concentracion de aniones en el lado izquierdo ([Ai ]), pues cargas iguales se repelen. Nota: Siempre que se cuente concentracion de aniones en el lado izquierdo, es necesario tener en cuenta tambien a los que no difunden, [P ]. 4. Para un anion en el lado derecho, la probabilidad de moverse al compartimento izquierdo sera, consecuentemente, proporcional a [Ci ] y [Ad ]. 5. Las probabilidades de movimiento para los cationes cumpliran relaciones inversas a las anteriormente descritas para los aniones. En consecuencia, podemos hacer la siguiente deduccion matematica:. PA;! [A]Iz + [C ]De + [P ] = , y, PA; [A]De + [C ]Iz 1 = PA;! + PA; 2 [A] + [C ]De =) PA;! = (PA; ) Iz [A]De + [C ]Iz. (3.7) (3.8) (3.9). (por la ecuacion (3.7)) =). . [A] + [C ]De 1 = (PA; ) 1 + Iz 2 [A]De + [C ]Iz. . (por las ecuaciones (3.9) y (3.8)).

(38) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. despejando, y teniendo en cuenta que PC; nemos:. PC; = PA;! = PC;! = PA;. =. 29. = PA;! y PC;! = PA; , obte-. [A]Iz + [C ]De + [P ] 2 f[A]Iz + [A]De + [C ]Iz + [C ]De + [P ]g [A]De + [C ]Iz 2 f[A]Iz + [A]De + [C ]Iz + [C ]De + [P ]g. (3.10). donde P es la probabilidad de movimiento hacia la izquierda o derecha, segun el ndice respectivo, C es el ndice para cationes (cargas positivas), A, para aniones (cargas negativas moviles), P , para aniones no difusibles, los corchetes [N~ ] indican la concentracion de la especie molecular N~ ; Iz y De indican la zona izquierda o derecha de la membrana, respectivamente.. 3.3 Reacciones qumicas Para la simulacion se puede interpretar las constantes k1 y k 1 como la probabilidad de que dos partculas se asocien o disocien, respectivamente. As, cuando dos partculas esten su cientemente cerca4 , se puede intentar una asociacion o disociacion, segun el coe ciente respectivo. En la discusion que presenta Acosta en la seccion 4.5 de su tesis [1], sobre la relacion entre las variables de la simulacion y los parametros reales, llega a la conclusion de que la constante de equilibrio de la reaccion, K = k 1 =k1 , es proporcional a la probabilidad de disociacion sobre la probabilidad de asociacion, resultado que con rma nuestra suposicion en el parrafo anterior. Los valores de las constantes deben ser normalizados, de modo que k 1 + k1 = 1, para que tenga sentido la interpretacion de estas como probabilidades. Teniendo en cuenta la de nicion de la constante de equilibrio de la reaccion, K k 1 =k1, obtenemos la relacion entre los parametros computacionales y 4 La. cercana se de ne arbitrariamente; aqu se toma como una de las nueve casillas vecinas (ocho alrededor mas la casilla propia)..

(39) CAPITULO 3. EL MODELO (II): JUSTIFICACION. 30. la constante de equilibrio que se reporta en la literatura: 1 ; 1+K que tiene en cuenta la de nicion de K k1 =. K 1+K k 1=k1. k. 1. =. (3.11).

(40) Captulo 4 Resultados y Analisis El modelo ya ha sido explicado y justi cado. Para examinarlo se realizo multiples y variadas pruebas, con el n de agotar todas las posibilidades del modelo. Seguramente hay posibilidad de hacer medidas que aqu no se reporta, y tal vez por descuido o falta de vision no han sido realizadas aun. Pero se ha intentado realizar la mayor cantidad de pruebas diferentes para estudiar la correspondencia del modelo con el proceso siologico real. De las pruebas realizada se presenta algunas a continucacion.. 4.1 Difusion El principio funcional del programa es la difusion de partculas. En la seccion 1.1 se trato este tema desde el punto de vista teorico. A continuacion probaremos computacionalmente el modelo descrito y compararemos los datos de estos experimentos virtuales con aquellos predichos por la ecuacion (1.3). Para ello habremos de emplear la gura 1.2 como punto de referencia para las gra cas que se tome con la simulacion. La gura 4.1 muestra la difusion de partculas en un recipiente cerrado. Se ha dispuesto como condiciones iniciales que las partculas esten inicialmente en el extremo zquierdo del recipiente, dejando vaco el resto del espacio. 31.

(41) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 32. Se puede observar la similitud, en cuanto a comportamiento global, con la gura 1.2, salvo la diferencia en las escalas de tiempo. Ha de tenerse en. Gra co de Concentracion vs. Tiempo para partculas que difunden en un recipiente cerrado. Las etiquetas Izq (izquierda), Mit-Iz (a la izquierda de la mitad), Mit-Der (a la derecha de la mitad) y Der (derecha) indican el sector en el recipiente. Notese la similitud con la gura 1.2. Figura 4.1:. cuenta que el tiempo se~nalado en la gra ca indica ciclos de procesamiento. Una unidad de tiempo equivale a un ciclo. Sera necesario, entonces, ajustar la constante de tiempo en la simulacion, no para acomodar los resultados a lo obtenido en la gura 1.2, sino para reproducir con mayor delidad las velocidades de difusion de las diferentes partculas que tomaran parte en la simulacion.. In uencia de los numeros aleatorios Para probar si se dispona o no de. un buen modelo, era necesario veri car que se obtuviera resultados similares independientemente de condiciones externas. Por esto se corrio varias veces el programa de difusion con distintas series de numeros aleatorios, esperando.

(42) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 33. que las gra cas no di rieran mucho. Se puede ver en la gura 4.2 que la unica diferencia al utilizar distintas series de numeros aleatorios, por usar distintas semillas, esta en peque~nas uctuaciones estadsticas, lo que uno espera en cualquier sistema, biologico o no, al efectuar varias mediciones. Las uctuaciones se deben, tambien, al metodo gra cador, pues se unio la serie de puntos con lneas rectas. Si a los puntos se les hiciera una especie de best- t, se obtendra una curva suave, como se acostumbra al tomar datos experimentales reales. As que respecto a un sistema real, nuestro mundo virtual tiene una ventaja, la posibilidad de medir varias veces con condiciones iniciales exactamente iguales.. Dependencia en el coe ciente de difusion de la concentracion de partculas Para hacer una simulacion able de los procesos siologicos reales fue necesario hacer unas puebas preliminares, con el objeto de determinar si el modelo reproduca correctamente la dependencia en el coe ciente D de la concentracion C para un tiempo y una distancia jas, como lo expresa la ecuacion (1.3): C 2 2 C (x; y; t) = p 0 e (x +y )=4Dt 4Dt. Se puede observar las gra cas de C vs. T , para distintos valores de D en la gura 4.3. Aparte de las peque~nas uctuaciones estadsticas, se puede notar que en cada region las guras siguen la misma forma general, con una variacion importante: En la region donde estaban inicialmente concentradas todas las partculas (extremo izquierdo), la cada de concentracion es menor para constantes D menores, lo que se esperaba pues si hay menor posibilidad de difusion, las partculas se demoraran mas tiempo en abandonar esta zona. Recprocamente, en las zonas donde inicialmente la concentracion era cero, se puede notar que el aumento en la concentracion es menor para constantes D menores; al igual que el anterior, si las partculas tienen menor probabilidad de moverse, demoraran mas en llegar a estas zonas..

(43) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 34. (a) Extremo izquierdo. (b) Centro{izquierda. (c) Centro{derecha. (d) Extremo derecho. Figura 4.2: Concentracion vs. tiempo. Se ha utilizado tres series diferentes de numeros aleatorios. Puede notarse las peque~nas uctuaciones. Cada gura muestra la concentracion en una zona espec ca del recipiente..

(44) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 35. (a) Extremo izquierdo. (b) Centro{izquierda. (c) Centro{derecha. (d) Extremo derecho. Figura 4.3: Se muestra en cada gra ca la evolucion de la concentracion en el tiempo para distintos valores de Dd, el coe ciente de difusion. Notese que hay menor difusion para valores menores de Dd..

(45) (c) Centro{derecha 0. 0.5. 1. 1.5. 2. 0. 0.5. 1. 1.5. 0. 0. 0.1. 0.1. 0.2. 0.2. 0.4 0.5 0.6 Coef. de difusion, Dd. 0.7. 0.3. 0.4 0.5 0.6 Coef. de difusion, Dd. 0.7. Dependencia de la concentracion en Dd (Der). 0.3. 0.9. 0.8. 0.9. Tiempo=90 Tiempo=300 Tiempo=700. 0.8. 1. 1. Concentracion Concentracion. 2. Tiempo=90 Tiempo=300 Tiempo=700. (a) Extremo izquierdo. Concentracion Concentracion. Dependencia de la concentracion en Dd (Mit-Der). 0. 0. 0.5. 1. 1.5. 2. 2.5. 0. 1. 2. 3. 4. 5. 0. 0.1. 0.1. 0.2. 0.2. 0.4 0.5 0.6 Coef. de difusion, Dd. 0.7. 0.3. 0.4 0.5 0.6 Coef. de difusion, Dd. 0.7. Dependencia de la concentracion en Dd (Mit-Izq). 0.3. Dependencia de la concentracion en Dd (Izq). 0.9. 0.8. 0.9. Tiempo=90 Tiempo=300 Tiempo=700. 0.8. Tiempo=90 Tiempo=300 Tiempo=700. 1. 1. CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 36. (b) Centro{izquierda. (d) Extremo derecho. Figura 4.4: Concentracion vs. Dd, para distitntos tiempos. Es notable el parecido con la gura 4.3. Se observa que hay menor difusion cuando ha pasado menos tiempo..

(46) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 37. (a) Extremo izquierdo. (b) Centro{izquierda. (c) Centro{derecha. (d) Extremo derecho. Figura 4.5: En la misma gra ca se ha dibujado C(T) y C(Dd). Aunque representan distintas funciones, pareciera que la lnea continua fuera un bestt de los puntos..

(47) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 38. Para obtener la gura 4.4 se corro varias veces el programa con distintos valores de Dd, pero iguales condiciones iniciales, y posteriormente se extrajo los valores de la concentracion para tiempos determinados, de manera que se obtuvo una serie de datos de concentracion en funcion del coe ciente de difusion. Es muy interesante notar, en las gra cas de C vs. D para distintos valores de T , en la gura 4.4, la impresionante similitud con la gura 4.3, salvo algunos factores de normalizacion (el coe ciente Dd toma valores entre cero y uno, mientras el tiempo corre entre 0 y 1000 en los casos extemos). Si se observa la ecuacion (1.3), esta similitud era de esperarse, pues en la expresion para C (x; t) siempre van juntos el coe ciente D y el tiempo t, de modo que un incremento en uno debe re ejarse en la concentracion de igual manera que un incremento en el otro. La similitud puede verse aun mejor en la gura 4.5, en donde se muestra la gra ca C vs T y C vs Dd, normalizando el tiempo para ajustar la gra ca al intervalo [0; 1] del coe ciente Dd. Aunque cada gra ca representa la dependencia de la concentracion en distintos parametros, las dos encajan casi perfectamente, salvo, otra vez, las peque~nas uctuaciones. Todo esto nos lleva a concluir, gratamente, que el modelo esta representando de manera muy acertada los fenomenos de difusion de partculas, por lo que la relacion entre el coe ciente D del mundo real y el parametro Dd computacional debe ser muy sencilla y, por que no, lineal.. 4.2 Reacciones qumicas Al igual que para procesos de difusion, sera necesario comparar los resultados obtenidos por la simulacion computacional para eventos de asociacion / disociacion, con aquellos predichos por las ecuaciones (1.9). Estas ecuaciones son integrables, pero no arrojan una expresion analtica de la concentracion en funcion del tiempo. Entonces no se cuenta con una expresion matematica a la cual referirse para tal comparacion, razon por la cual nos vemos limitados.

(48) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 39. Figura 4.6: Evolucion temporal de las concentraciones de los reactantes A y B y el producto AB. Salvo factores de normalizacion en el tiempo, la gura tiene la misma forma que la 1.3 a comparar las guras obtenidas por medio de la simulacion, con aquellas resultantes de la integracion numerica de las ecuaciones (1.9), e.g. la gura 1.3. Para comenzar, se puede ver que la gura 4.6 se parece mucho a la gura 1.3. Para realizar una comprobacion mas profunda, se dibujo la fraccion [A][B ]=[AB ], que como vimos en la ecuacion (1.10) debe ser igual a la constante de equilibrio. El resultado se puede apreciar en la gura 4.7. En la gura 4.7 se aprecia la constante de equilibrio de las reacciones mostradas en la gura 4.6. Hay una peque~na discrepancia para K = 0:25, pero este valor es mucho mas exacto que el obtenido para K = 4. Aunque no se muestra, el peor caso es para K = 99, donde la simulacion arroja valores del orden de 30. En esto se tiene que admitir que, aunque la simulacion reproduce las caractersticas generales de la reaccion, el resultado no es.

(49) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 40. completamente satisfactorio. Por ello se realizo estudios mas profundos para ver hasta que punto los resultados de la simulacion son con ables.. En la gura se puede apreciar la evolucion de la fraccion [A][B ]=[AB ] hasta llegar a un punto de equilibrio (alrededor del cual presenta uctuaciones). Mientras para K = 0:25 el resultado es muy exacto, se ha de admitir que para K = 4 el resultado no es tan cercano al valor esperado. Figura. 4.7:. La primera prueba es averiguar como afecta el coe ciente de difusion en el desarrollo de la reaccion. Uno esperara que este parametro computacional, que solo aparece por efectos de la simulacion, no tenga in uencia en la reaccion, de modo que para hacer el paralelo entre los parametros computacionales y los valores reales, no sea necesario mezclar una variable que tiene que ver con difusion en el terreno que le pertenece exclusivamente a las reacciones qumicas. En la gura 4.8 se muestra la evolucion temporal de la constante de equilibrio para dos coe cientes Dd distintos. Como se puede apreciar en las gra cas, no hay una dependecia de nida en el parametro Dd, pues las diferencias parecen mas provenientes de usar distintas series de numeros.

(50) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 41. Figura 4.8: En esta gura se ilustra la evolucion de la constante de equilibrio en el tiempo, para dos valores diferentes del coe ciente Dd. No hay diferencias apreciables.. Figura 4.9: En esta gura se ilustra la (no) dependencia de la constante de equilibrio en el coe ciente Dd, para dos tiempos diferentes. No se puede encontrar una dependencia explcita..

(51) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 42. aleatorios (puramente estadsticas). Para estudiar mejor esta relacion, se hizo la gra ca de K Vs. Dd, para ver que resultado entregaba. La gura 4.9 con rma nuestra suposicion acerca de la no dependencia de la reaccion en el parametro Dd. Esto es un punto a favor del modelo usado. Otra prueba necesaria es la dependencia de la reaccion en la concentracion inicial. Como se puede ver en la de nicion de la constante de equilibrio, K = [A][B ]=[C ]:. Para mantener constante el valor de K al variar las concentraciones, estas no pueden variar todas en la misma proporcion. Para ilustrar lo expresado tomese como ejemplo el caso de tener dos recipientes separados, en los cuales he puesto las mismas concentraciones iniciales de reactantes y ya he permitido la evolucion del sistema hasta alcanzar el equilibrio. Entonces la relacion entre concentraciones en los dos recipientes sera: A0 B0 =C0 = K . Supongase ahora que se junta los dos sistemas, de modo que se logra que ocupen el mismo espacio, lo que produce que todas las concentraciones se doblen. El valor de la fraccion ahora sera: (2A0 )(2B0 )=2C0 = 2K: Evidentemente el sistema no esta en equilibrio (aunque se partio de dos sistemas que ya estaban equilibrados), por lo que tendran que ocurrir mas reacciones hasta que se vuelva a llegar al equilibrio. Se realizo una integracion numerica con la cual se ilustra el comportamiento de la reaccion cuando se ha variado la concentracion en el recipiente. En la gura 4.10 se muestra este comportamiento. En la gura 4.10-a se puede notar el efecto de alterar las concentraciones, para la evaluacion numerica. Hay que observar que el punto de cruce de las concentraciones ocurre a distintos tiempos. Tambien es notable que, en equilibrio, las lneas de reactantes y producto estan mas cerca en la reaccion.

(52) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. (a) C vs. T. 43. (b) K vs. A0. Figura 4.10: En la gura (a) se ilustra C Vs. T; las gra cas roja y azul oscura tienen escalado el eje y para facilitar la comparacion. En la gura (b) se muestra K Vs A0 , para dos tiempos diferentes. con A0 = 1:1 (gra cas azul oscura y roja) que en la reaccion de A0 = 1:9 (gra cas azul clara y morada). En la gura 4.10-b se estudia la dependencia de K en la concentracion inicial, para dos tiempos distintos. Se puede ver que las dos tienden al valor de equilibrio de la constante K = 3=7 = 0:4286 (en verde), especialmente para T = 3:55, cuando ya se ha llegado al equilibrio. Este es el comportamiento que debera exhibir la constante K : Ser constante y no depender de la concentracion. El efecto de alterar las concentraciones, en la simulacion, se observa en la gura 4.11. Es poco lo que se necesita explicar de esa gura, pues las diferenicas saltan a la vista. En la gura 4.11-a se puede notar que las curvas de las dos reacciones son casi iguales, no existe la diferencia que se notaba en la gura 4.10-a. Las concentraciones cumplen una ley de escala que no deberan cumplir: Por cada unidad de concentracion inicial de reactantes se obtendra una concentracion nal determinada de producto (y no deberia ser as). Igualmente, en la gura 4.11-b se puede ver que, en lugar de ser constante,.

(53) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. (a) C vs. T. 44. (b) K vs. A0. Figura 4.11: Para las dos gra cas, k1 = 0:6 y k 1 = 0:4. En la gura (a) se ilustra C Vs. T; las gra cas roja y azul oscura tienen escalado el eje y para facilitar la comparacion. En la gura (b) se muestra K Vs A0 . la fraccion de concentraciones [A][B ]=[AB ] es directamente proporcional a la concentracion inicial. La pendiente es 0:66666, y el punto de corte es cero, lo que quiere decir que para una concentracion inicial igual a 1, la constante es un punto en contra para el modelo, pues tiene el valor esperado, 2/3. Este la fraccion de concentraciones debera ser constante, una vez se ha alcanzado el equilibrio. La gra ca de K Vs k1 tambien puede darnos informacion valiosa. Vimos que la constante de la reaccion se de ne as: K k 1 =k1 . Como se normalizo la suma de las constantes: k1 + k 1 = 1, tenemos la expresion de K en funcion de k1 : 1 k1 K= k1 En la gura 4.13 se muestra la funcion K = K (k1 ). La lnea roja es la funcion analtica, las otras son los datos obtenidos de la simulacion. En general se puede notar que el modelo es con able para k1 > 0:1, rango en el cual los errores respecto al valor correcto son peque~nos. Puede verse tambien que para valores de k1 < 0:1 las discrepancias aumentan, lo que hace poco.

(54) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 45. con ables los datos de la simulacion en ese rango. La ultima prueba realizada sobre el modelo de reacciones qumicas corresponde a variar los valores de k1 y k 1 , pero manteniendo siempre constante la relacion K = k 1 =k1 . Los resultados, en la gura 4.14, son algo inquietantes. Como es notorio, la constante K no se mantiene constante, y se le a~nade una falla mas al modelo. Este hallazgo es algo preocupante, pues la interpretacion probabilstica de las constantes k1 y k 1 , y su conexion con los valores de las variables reales, se basa en que lo importante es la relacion k 1 =k1 = K , sin atender a los valores que tomen las constantes de asociacion/disociacion. Justamente con ando en ello se normalizo la suma k1 + k 1 . Pero a pesar de este error, se puede ver que para valores de k1 < 0:07 la simulacion s es con able. Entonces sera necesario mantener las constantes por debajo de tal lmite, con el n de extraer resultados tan ce~nidos a la realidad como sea posible.. 4.3 Movimiento de iones Esta podra catalogarse como una de las contribuciones mas importantes del trabajo realizado: Haber planteado un modelo para simular difusion de partculas cargadas, puesto que no existan tales modelo previamente, o al menos no eran muy conocidos. Como se planteo anteriormente, para simular el campo electrico producido por las partculas cargadas es necesario ponderar el peso que tienen las probabilidades en las direcciones perpendiculares a la membrana. La alteracion de las probabilidades habra de hacerse segun la formula (3.10):. PC; = PA;! = PC;! = PA;. =. [A]Iz + [C ]De + [P ] 2 f[A]Iz + [A]De + [C ]Iz + [C ]De + [P ]g [A]De + [C ]Iz 2 f[A]Iz + [A]De + [C ]Iz + [C ]De + [P ]g. (4.1).

(55) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 46. Para las pruebas realizadas con partculas cargadas, se ha tomado un recipiente dividido en dos compartimentos, uno derecho y uno izquierdo. Notese claramente en la gura 4.15, que el equilibrio se alcanza cuando se igualan las concentraciones de cada especie en los dos compartimentos, pero los dos eventos son independientes. Mientras la especie An llega al equilibrio aproximadamente en T = 700, la especie Cat lo hace alrededor de T = 1800. Queda claro que el equilibrio solo es in uido por las condiciones de cada compuesto, independiente de las condiciones del otro (salvo que con un compuesto se saturara la solucion, pero este no es tal caso). La gura 4.16 muestra la difusion de iones. Aqu, a diferencia de la gura 4.15, las dos especies se equilibran al mismo tiempo. Pero no solamente se han equilibrado las concentraciones, sino que el recipiente ha quedado electricamente neutro. Lo mismo pasa con las fracciones. Las dos llegan a 1, pero lo hacen al mismo tiempo. Hay otra caracterstica exclusiva de las partculas cargadas, que no se puede observar en la gura 4.15: Cuando la fraccion AnIz=AnDe aumenta, la razon CatDe=CatIz disminuye. En ambos casos el cambio den la fraccion signi ca que hubo desplazamiento de partculas del compartimento derecho al izquierdo. Esto se puede interpretar como si los aniones y los cationes viajaran emparejados, \cogidos de la mano". Es decir, el movimiento de iones positivos y negativos esta interrelacionado. Una posible explicacion fsica de este hecho es que al estar juntas dos cargas opuestas el potencial electrico disminuye, y por lo tanto es un estado mas probable. Esta es una con guracion mas economica para el sistema. Para la gura 4.17 se ha dispuesto una concentracion igual a 0.25 de iones jos. Como se puede observar, la concentracion de cationes y aniones en el compartimento derecho se iguala, se vuelve electricamente neutro. Lo mismo sucede con el compartimento izquierdo, aunque no es tan obvio observarlo en la gura. Pero recuerdese que a la hora de contar la concentracion de aniones en el lado izquierdo, tambien hay que contar a lo que estan jos ([P ]). Al sumarle 0.25 a la concentracion de aniones en la izquierda (la lnea roja), se.

(56) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 47. iguala a la concentracion de cationes en el mismo compartimento (la lnea azul). Prestese a este resultado la atencion que se merece, pues esta no fue una exigencia hecha al sistema en la simulacion, sino que fue un resultado al que naturalmente llego el sistema con el modelo propuesto. Sera interesante mencionar que Garrahan, en su libro \Transporte a traves de la membrana celular" [7], al demostrar la relacion de Gibbs-Donnan, toma la electroneutralidad como una exigencia inicial, y no como un resultado de la demostracion. Valga aclarar que en las guras 4.17 y 4.18 se ha dibujado solo los iones moviles porque estos son los responsables del potencial de membrana en la celula. Como los iones P estan jos (y generalmente cercanos al nucleo de la celula), no in uyen en el potencial de membrana. En cambio, los iones moviles se ubican preferiblemte alrededor de la membrana, formando una especie de condensador de placas paralelas. Por esta razon, a pesar de haber electroneutralidad en los compartimentos, se ha establecido una diferencia de potencial a traves de la membrana. La gura 4.18 es muy parecida a la 4.17, con dos diferencias basicas. Primero, la mayor distancia entre las concentraciones de aniones y cationes en la izquierda. Es muy facil notar que esta diferencia es aproximadamente de 0.6, la concentracion de iones jos. Segundo, la relacion de Gibbs-Donnan se sigue cumpliendo, pero en este caso las fracciones no se igualan en 0.956, sino en 0.9. Si se tiene esto en cuenta al recordar la ecuacion de Nernst (1.4), RT [N~ ] V = ln ~ i F [Nd ]. !1=Z ~. N. ;. se puede notar que en este ultimo caso el potencial de membrana sera mayor que en el caso anterior. Se puede concluir entonces que el potencial de membrana depende (aunque no linealmente) de la concentracion de aniones jos al interior de la celula..

(57) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. (a) Zoom:0-0.5. (b) Zoom:0-5. Figura 4.12: Dependencia de K en k1 .. 48.

(58) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 49. Figura 4.13: (c) Zoom:0-100. Dependencia de K en k1 . El rango en el que es mas acertada la simulacion es 0-5.. Figura 4.14: Dependencia de K en los valores absolutos de k1 y k 1 . Es preocupante que K no se manetnga constante, aun habiendo mantenido constante la relacion k 1 =k1 ..

(59) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 50. (a) C vs. T. (b) AnIz/AnDe vs. T. Figura 4.15: La gura (a) muestra la evolucion en el tiempo de la concentracion de dos especies moleculares diferentes (An y Cat), electricamente neutras. La gura (b) muestra las fracciones AnIz/AnDe y CatIz/CatDe en el tiempo. El equilibrio se alcanza cuando se igualan las concentraciones de cada especie en los dos compartimentos..

(60) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 51. (a) C vs. T. (b) AnIz/AnDe vs. T. Figura 4.16: La gura (a) muestra la evolucion en el tiempo de la concentracion de aniones (An) y cationes (Cat). La gura (b) muestra las fracciones AnIz/AnDe y CatIz/CatDe en el tiempo. En este caso solo haba iones moviles ([P ] = 0)..

(61) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 52. (a) C vs. T. (b) AnIz/AnDe vs. T. Figura 4.17: La gura (a) muestra la evolucion en el tiempo de la concentracion de aniones (An) y cationes (Cat). La gura (b) muestra las fracciones AnIz/AnDe y CatIz/CatDe en el tiempo. En este caso s haba iones jos ([P ] = 0:25)..

(62) CAPITULO 4. RESULTADOS Y ANALISIS. 53. (a) C vs. T. (b) AnIz/AnDe vs. T. Figura 4.18: La gura (a) muestra la evolucion en el tiempo de la concentracion de aniones (An) y cationes (Cat). La gura (b) muestra las fracciones AnIz/AnDe y CatIz/CatDe en el tiempo. En este caso tambien haba iones jos ([P ] = 0:6)..