Seminario: Hipertensión portal idiopática Autor: José Ignacio Fortea Ormaechea
Definición
La hipertensión portal idiopática (IPH en sus siglas en inglés) constituye un trastorno vascular raro de etiología incierta que da lugar a una hipertensión portal (HTP) presinusoidal (1-5). El término IPH es uno de los múltiples que ha recibido esta entidad a lo largo del tiempo. En India se conoce como fibrosis portal no cirrótica, mientras que en Occidente se han utilizado otros términos como síndrome de Banti, esclerosis hepatoportal, cirrosis septal incompleta, hiperplasia nodular regenerativa, trasformación nodular parcial del hígado o venopatía portal obliterativa (6). Actualmente se considera que, más que tratarse de diferentes entidades nosológicas con una manifestación fenotípica similar, la IPH es en realidad una entidad única distinta con un amplio espectro histológico (4).
De acuerdo con las guías clínicas vigentes el diagnóstico de IPH requiere la presencia de signos inequívocos de HTP con permeabilidad de las venas suprahepáticas y del eje esplenoportal en ausencia de cirrosis hepática y de otras causas conocidas de HTP (1, 2, 5, 7). Esta definición ha sido cuestionada recientemente por el Vascular Liver Disease Interest Group (VALDIG) por presentar varios inconvenientes (4). En primer lugar, en los últimos años se han descrito casos de pacientes sin HTP, pero con lesiones histológicas compatibles con IPH. Es por ello por lo que se ha sugerido que la definición anterior de la IPH sería la punta sintomática de un iceberg cuya base estaría constituido por estas formas iniciales de IPH con potencial riesgo de progresión clínica (8). Así, se ha descrito que un porcentaje desconocido de estos pacientes desarrolla HTP e incluso llega a requerir un trasplante hepático (9). En segundo lugar, la definición anterior de la IPH requiere la exclusión de otras causas de enfermedad hepática, aunque la IPH puede coexistir con algunas de ellas (p. ej MAFLD). En tercer y último lugar, los criterios
diagnósticos anteriores excluyen a pacientes diagnosticados tras el desarrollo de una trombosis portal (TP). Esta complicación es muy prevalente en la IPH, por lo que no se debiera excluir a estos pacientes si el resultado de las pruebas complementarios e historial clínico apoya el diagnóstico de IPH. Por todo ello, desde el grupo VALDIG se propuso una nueva definición y terminología para superar las anteriores limitaciones. La definición propuesta se basa en la ausencia de cirrosis y en la presencia de alteraciones histológicas sugestivas de esta enfermedad, con o sin hipertensión portal, y posiblemente en un escenario clínico de enfermedad autoinmune, hematológica o protrombótica. El nuevo término propuesto es la enfermedad vascular porto-sinusoidal, dado que las alteraciones histológicas descritas afectan a las sinusoides y a las vénulas portales (4). La guía de trastornos vasculares hepáticos de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), pese a mencionar esta nueva definición, mantiene la terminología y criterios diagnósticos anteriores (5).
Epidemiología
La IPH tiene una distribución mundial y se ha descrito en diferentes grupos etarios, incluido la población pediátrica. Es más prevalente en Asia, aunque tanto en la India como en Japón se ha producido un descenso progresivo en las últimas décadas. En Occidente no existen datos epidemiológicos fidedignos, pero la prevalencia parece estar aumentando y se estima que la IPH representa el 3-6% de los casos de HTP. La edad de presentación y la predominancia en cuanto al sexo varía en función de la localización geográfica por razones no del todo conocidas (3, 6, 10).
Etiopatogenia
La etiología de la IPH es desconocida, pero parece estar relacionada con cambios vasculares a nivel intrahepático (4). Los principales factores etiológicos identificados asociados al desarrollo de IPH son trastornos inmunológicos, infecciones, virus de la
inmunodeficiencia humana y/o sus tratamientos, fármacos (p. ej. azatioprina y oxaliplatino) y toxinas, predisposición genética y trombofilia (2, 3). La prevalencia de cada uno de estos trastornos varía ampliamente en función de los estudios (11).
Hay varias teorías propuestas para explicar la fisiopatología de la IPH, pero se consideran especulativas (3). Una de ellas propone que el aumento de la presión portal es debido a tanto un aumento del flujo sanguíneo esplénico (consecuencia de la dilatación de los senos esplénicos producida por altos niveles de óxido nítrico sintetasa inducible y endotelial en las células endoteliales esplénicas) como de un aumento de la resistencia intrahepática por la venopatía portal obliterativa (7). Según la teoría de la transición endotelial-mesenquimal, esta última se debería a la adopción de un fenotipo miofibroblástico por parte de las células endoteliales de las vénulas portales, actuando el factor de crecimiento transformante-b1 como un potente inductor de este fenotipo (12, 13).
Clínica
Existen tres posibles escenarios clínicos: (1) pacientes sin signos clínicos de HTP y hallazgos histológicos que se asemejan a IPH; (2) pacientes con signos claros de HTP (trombocitopenia, esplenomegalia y/o várices esofágicas), pero sin complicaciones; y (3) pacientes con complicaciones relacionadas con la HTP (3).
El primer escenario no está bien definido. De acuerdo con dos estudios basados en autopsia, la prevalencia de hiperplasia nodular regenerativa en la población general ronda el 2% (14, 15). La existencia de una alteración del perfil hepático parece aumentar este porcentaje al 16% y en el caso de la venopatía portal obliterativa al 20% según dos estudios basados en biopsia (16, 17). Estos datos sugieren que ambas alteraciones histológicas pueden provocar una alteración del perfil hepático por sí mismas. Respecto a la evolución a HTP, no existen apenas datos, si bien un estudio pudo observar como
un 40% de los 15 pacientes con venopatía portal obliterativa sin HTP basalmente desarrollaron HTP durante un seguimiento de casi nueve años, dos de los cuales incluso fueron receptores de un trasplante hepático (9). Se requieren, por tanto, de nuevos estudios que permitan identificar factores predictivos de progresión y potenciales candidatos que pueden beneficiarse de nuevas estrategias terapéuticas.
En Occidente disponemos de cuatro estudios principales, todos ellos europeos y retrospectivos, que nos permiten conocer el perfil y evolución clínica de los pacientes pertenecientes a los restantes dos escenarios (18-21). En el momento del diagnóstico, entre un 40-70% de los pacientes están asintomáticos, siendo la detección de trombocitopenia y esplenomegalia los principales motivos del diagnóstico de IPH. Esta última es más marcada y se observa con más frecuencia que en otras causas de HTP como la cirrosis y la trombosis portal no cirrótica (22). En pacientes con complicaciones derivadas de la HTP, la hemorragia por varices esofágicas constituye la manifestación inicial más frecuente (66-100%), y tiene mejor pronóstico que en pacientes con cirrosis (20, 21). Lo anterior se atribuye a la función hepática habitualmente preservada que muestran los pacientes con IPH, si bien un porcentaje minoritario puede presentar un deterioro transitorio (p. ej. en contexto de una infección) o progresivo de los parámetros de función hepática (3, 4). La aparición de ascitis es menos frecuente (25-50%) y suele acontecer en el contexto de procesos intercurrentes como una hemorragia digestiva o una infección. No obstante, su aparición, ya sea como primera descompensación o durante el seguimiento, constituye un factor de mal pronóstico. La aparición de encefalopatía hepática es infrecuente, generalmente precipitada por factores intercurrentes y se ha relacionado también con un peor pronóstico (19-21). Otras complicaciones incluyen la hipertensión portopulmonar, el síndrome hepatopulmonar (prevalencia de hasta un 10% en un estudio (23)) y la TP. Mención especial merece esta última, ya que varios estudios muestran una prevalencia de TP del 13-46%, en general superior a la descrita en pacientes con cirrosis (18, 20, 21, 24). La infección por VIH y la
hemorragia variceal como manifestación al diagnóstico de la enfermedad han sido descritos como factores independientes asociados a su desarrollo. La respuesta a la anticoagulación parece similar a la de pacientes cirróticos con TP. Al igual que en esta enfermedad, se desconoce el impacto clínico de la TP sobre la historia natural de la IPH (21). A diferencia del resto de guías (1, 2), la reciente guía clínica de la AASLD no recomienda su cribado con pruebas de imagen cada 6 meses (5). Finalmente, existen unos pocos casos reportados de hepatocarcinoma, pero no parece que la IPH aumente el riesgo de este tipo de tumor (3).
Respecto a la supervivencia libre de trasplante, las estimaciones difieren significativamente entre los estudios y oscilan entre un 14% a un 37% en las series europeas antes mencionadas después de un período de seguimiento medio de unos 8 años. El riesgo de muerte se ha relacionado con la presencia de ascitis, la edad y las enfermedades asociadas a la IPH (18-21).
Diagnóstico
No existe en la actualidad una prueba diagnóstica específica de IPH, y su diagnóstico requiere la exclusión de otras causas de HTP. La aproximación diagnóstica comienza con una revisión exhaustiva de la historia clínica y farmacológica, un estudio analítico de hepatopatía, una serología de VIH y un estudio de trombofilia. Las pruebas de imagen pueden mostrar datos superponibles a los de la cirrosis. De hecho, es muy frecuente que pacientes con IPH sean catalogados como cirróticos (2-4). La elastografía hepática puede ser de utilidad para evitar este diagnóstico erróneo. Un valor bajo de elastografía hepática (<12kPa) en un paciente con signos claros de HTP apoya la existencia de una IPH (25, 26). La realización de un estudio hemodinámico hepático también puede ayudar a realizar un diagnóstico certero ya que, a diferencia de pacientes con cirrosis y signos inequívocos de HTP significativa, en la mayoría de los pacientes con IPH el gradiente de presión venosa hepática es normal o discretamente elevado (6-10 mmHg),
debido a la localización presinusoidal del aumento de la resistencia intrahepática (3, 4). No obstante, es importante destacar que hasta un 20-40% de los pacientes pueden presentar un gradiente ≥10 mmHg (9, 18, 21, 25, 27). El análisis metabolómico de muestras séricas también ha mostrado utilidad para diferenciar la IPH de la cirrosis (28, 29), si bien su escasa disponibilidad actual, alto coste, y la falta de validación externa dificulta su implementación en la práctica clínica. Las guías clínicas exigen la realización de una biopsia hepática para establecer el diagnóstico de IPH. El mínimo dato que debe aportar es la exclusión de la presencia de cirrosis. Existen varias alteraciones histológicas asociadas a la IPH, siendo las más específicas, pero en ningún caso patognomónicas, la venopatía portal obliterativa (fleboesclerosis), hiperplasia nodular regenerativa, y la fibrosis septal incompleta (1, 2, 5).
Tratamiento
Las medidas generales incluyen el tratamiento de las comorbilidades y retirada de los fármacos asociados a la IPH (3). No hay datos que apoyen la utilización del tratamiento anticoagulante para mejorar la historia natural de la enfermedad o prevenir el desarrollo de TP, por lo que su indicación deberá́ de individualizarse. Varios expertos recomiendan considerar su uso en pacientes con IPH que tengan una condición protrombótica asociada y/o en aquellos que han desarrollado TP. En ambos casos se aboga por su mantenimiento de manera indefinida. El manejo de las complicaciones de la HTP se realiza aplicando las mismas medidas terapéuticas y preventivas que en pacientes con cirrosis hepática e HTP. Si bien no hay ensayos clínicos o estudios observacionales amplios, los escasos datos disponibles indican una efectividad similar a la de pacientes con cirrosis (2-4, 30). Dos cohortes recientes, una europeo y otra china, han mostrado que el transjugular intrahepatic porto-systemic shunt (TIPS) constituye una opción terapéutica eficaz y segura para el manejo de las complicaciones graves de la HTP, especialmente la hemorragia por varices refractaria (31, 32). Existen muy pocos
datos para valorar el riesgo quirúrgico de los pacientes con IPH. Un reciente estudio multicéntrico europeo que incluyó a 44 pacientes con IPH sometidos a cirugía abdominal identificó la presencia de comorbilidades graves relacionadas con la IPH, una creatinina sérica ≥ 1,13 mg/dL y antecedentes de ascitis como factores de riesgo para desarrollar complicaciones graves tanto quirúrgicas como relacionadas con la HTP (33). Finalmente, en aquellos pacientes con deterioro progresivo de la función hepática y complicaciones intratables de la HTP debe considerarse el trasplante hepático. Los escasos datos disponibles muestran tanto una evolución favorable post-trasplante como la posibilidad de la recurrencia de la IPH sobre el injerto (2-4).
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