11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 5 : A61K 31/57

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ESPA ˜NA

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A61K 31:135)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 90309846.5 k

86 Fecha de presentaci´on : 07.09.90 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 416 951 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 13.03.91

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54 T´ıtulo: Medicamentos que comprenden salmeterol y fluticasona.

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30 Prioridad: 08.09.89 GB 8920392 20.10.89 GB 8923644

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73 Titular/es: Glaxo Group Limited Clarges House 6-12 Clarges Street London W1Y 8DH, GB

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.12.94

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72 Inventor/es: Palmer, James Barry Douglas

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.12.94

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74 Agente: Carpintero L´opez, Francisco

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

Esta invenci´on se refiere a mejoras en el tratamiento de asma y otros trastornos respiratorios. M´as particularmente, se refiere al uso de un f´armaco broncodilatador en combinaci´on con un f´armaco anti-inflamatorio esteroidal para el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma, y a composiciones farmac´euticas que contienen los dos ingredientes activos.

Asma es un estado caracterizado por una obstrucci´on reversible variable de las v´ıas respiratorias, que es causada por un proceso inflamatorio complejo dentro de los pulmones. En la mayor´ıa de los casos, este proceso se inicia y mantiene por la inhalaci´on de ant´ıgenos por individuos at´opicos sensibles (asma extr´ınseco). Sin embargo, en algunos pacientes es causado por otros mecanismos que actualmente son insuficientemente conocidos, pero que no implican un proceso al´ergico (asma intr´ınseco). Por tanto, la enfermedad tiene dos componentes, espasmo de los tubos bronquiales (o respiratorios) e inflamaci´on o hinchamiento de los tubos respiratorios.

Salbutamol, el primer estimulante receptor adren´ergico-β2 altamente selectivo se ha empleado con

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exito y efectividad por inhalaci´on para el alivio inmediato de espasmo en asma. Sin embargo, cuando se da por inhalaci´on, salbutamol tiene normalmente una duraci´on de actuaci´on de cuatro a seis horas, que es demasiado corta para controlar el asma nocturno o para mantenimiento conveniente de la enfermedad en algunos pacientes.

Tambi´en se han administrado corticosteroides anti-inflamatorios, por ejemplo, dipropionato de be-clometasona por inhalaci´on en el tratamiento de asma, aunque, a diferencia de salbutamol, las ventajas terap´euticas resultantes de la inflamaci´on reducida pueden no manifestarse inmediatamente.

Se ha reconocido que el asma se puede tratar utilizando un broncodilatador para alivio inmediato y un corticosteroide anti-inflamatorio profil´actico para tratar la inflamaci´on subyacente.

Esta terapia combinada dirigida a los dos fen´omenos subyacentes principales en el pulm´on (es decir, alivio del espasmo en los tubos respiratorios y tratamiento de la inflamaci´on de los tubos respiratorios) utilizando una combinaci´on de salbutamol y dipropionato de beclometasona ha sido propuesta anterior-mente (Ventide, marca registrada del grupo Glaxo), pero adolece de un n´umero de inconvenientes a la vista de la corta duraci´on de actuaci´on mencionada anteriormente exhibida por salbutamol. En efecto, la necesidad de un r´egimen de dosificaci´on cada 4 horas puede desanimar el cumplimiento efectivo por el paciente y, adem´as, hacer al producto menos satisfactorio en el tratamiento de asma nocturno, puesto que el broncodilatador no puede permanecer efectivo durante toda la noche, conduciendo a sue˜no alterado en asm´aticos afectados por tos nocturna, insuficiencia respiratoria y respiraci´on jadeante.

La presente invenci´on se basa en el concepto de una nueva terapia combinada que tiene eficiencia y duraci´on de acci´on broncodilatadora marcadamente mayores que las combinaciones conocidas anterior-mente y que permite el establecimiento de un r´egimen de dosificaci´on de dos veces al d´ıa (bis in diem -b.i.d.) con ventajas substanciales consecuentes, por ejemplo, en el tratamiento de asma, particularmente asma nocturno.

Por tanto, hemos encontrado que si se combina el broncodilatador estimulante receptor adren´ ergico-β2 salmeterol y/o una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente con el corticosteroide anti-inflamatorio

propionato de fluticasona en una forma apropiada para administraci´on por inhalaci´on, las composiciones resultantes se pueden administrar sobre una base b. i. d. para proporcionar tratamiento altamente efectivo y/o terapia profil´actica para asm´aticos. En particular, se ha mostrado que tal administraci´on conduce a mejora significativa en la funci´on diurna de los pulmones, requerimiento de broncodilatador sintom´atico adicional y casi completa supresi´on de asma nocturno, provocando al mismo tiempo efectos secundarios sist´emicos m´ınimos.

Salmeterol es uno de una gama de broncodilatadores que tienen duraci´on de actuaci´on pro-longada, que se describe en la GB-A-2140800, y se denomina sistem´aticamente 4-hidroxi-α1

-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metilo] -1,3-bencenodimetanol. Propionato de fluticasona es uno de una gama de corticosteroides anti-inflamatorios t´opicos con una tendencia m´ınima a efectos secundarios sist´emicos no deseados, que se describe en la GB-A -2088877, y se denomina sistem´aticamente S-fluorometilo 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metilo -17α-propioniloxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotiotato. Hemos en-contrado que estos dos compuestos son particularmente compatibles y complementarios en su actividad

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que comprenden cantidades efectivas de salmeterol y/o una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente y propionato de fluticasona como una preparaci´on combinada para administraci´on simult´anea por inha-laci´on en el tratamiento de trastornos respiratorios.

La invenci´on se refiere adicionalmente a la utilizaci´on de salmeterol y/o una sal del mismo acepta-ble fisiol´ogicamente y propionato de fluticasona en la fabricaci´on de composiciones farmac´euticas como preparaciones combinadas para administraci´on simult´anea de salmeterol y propionato de fluticasona por inhalaci´on en el tratamiento de trastornos respiratorios.

Sales apropiadas aceptables fisiol´ogicamente de salmeterol incluyen sales de adici´on de ´acidos deriva-das de ´acidos inorg´anicos y org´anicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, maleato, tar-trato, citar-trato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- ´o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, fumarato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricar-balilato, hidroxinaftalenocarboxilato, por ejemplo 1-hidroxi- o 3-hidroxi -2-naftalenocarboxilato, u oleato. Salmeterol se emplea preferentemente en forma de su sal de 1-hidroxi-2-naftaleno carboxilato (hidroxi-naftoato).

Para administraci´on por inhalaci´on, las composiciones de acuerdo con la invenci´on se suministran convenientemente por medios convencionales, por ejemplo en forma de un inhalador de dosis medida pre-parado de una manera convencional o en combinaci´on con un dispositivo espaciador tal como el dispositivo Volumatic (marca registrada del Grupo Glaxo). En el caso de un inhalador de dosis medida, se prev´e una v´alvula dosificadora para suministrar una cantidad medida de la composici´on. Las composiciones de spray se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas y se pueden administrar mediante un nebulizador. Se pueden emplear tambi´en formulaciones de spray aerosol, por ejemplo en las que los ingredientes activos est´an suspendidos, opcionalmente junto con uno o m´as estabilizadores, en un propelente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como triclorofluorometano, diclorodifluorome-tano, 1,2-diclorotetrafluoroediclorodifluorome-tano, triclorotrifluoroediclorodifluorome-tano, monocloropentafluoroediclorodifluorome-tano, cloroformo o cloruro de metileno.

Alternativamente, para administraci´on por inhalaci´on o insuflaci´on, las composiciones de acuerdo con la invenci´on pueden adoptar la forma de una composici´on de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo de los ingredientes activos y un veh´ıculo apropiado tal como lactosa. Las composiciones en polvo se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en c´apsulas, cartuchos o paquetes de ampollas, desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador, tal como el inhalador Rota-haler (marca registrada del grupo Glaxo) o en el caso de paquetes de ampollas, por medio del inhalador Diskhaler (marca registrada del Grupo Glaxo).

La relaci´on entre salmeterol y propionato de fluticasona en las composiciones de acuerdo con la in-venci´on est´a preferentemente dentro del intervalo 4:1 a 1:20. Cada dosis medida o actuaci´on del inhalador contendr´a generalmente de 25 µg a 100 µg de salmeterol y de 25 µg a 500 µg de propionato de fluticasona. Como se ha indicado anteriormente, se pretende que las composiciones farmac´euticas se administren dos veces al d´ıa.

Una dosis diaria apropiada de salmeterol para inhalaci´on est´a en el intervalo de 50 µg a 200 µg. Una dosis diaria apropiada de propionato de fluticasona para inhalaci´on est´a en el intervalo de 50 µg a 2000 µg dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

La dosis precisa empleada depender´a, naturalmente, del procedimiento de administraci´on, la edad, peso y estado del paciente y ser´a determinada por el m´edico dependiendo de la gravedad y del tipo de asma.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 1

Inhalador de dosis medida

Ingrediente activo Objeto por Por inhalador actuaci´on % p/p Salmeterol 25,0 µg (como hidroxinaftoato) 0,0448 Propionato de fluticasona 25,0 µg 0,0309 Estabilizador 5,0 µg 0,0076 Triclorofluorometano 23,70 mg 27,8759 Diclorodifluorometano 61,25 mg 72,0588 Ejemplo 2

Inhalador de dosis medida

Ingrediente activo Objeto por Por inhalador actuaci´on % p/p Salmeterol 25,0 µg (como hidroxinaftoato) 0,0448 Propionato de fluticasona 50,0 µg 0,0618 Estabilizador 7,5 µg 0,0106 Triclorofluorometano 23,67 mg 27,8240 Diclorodifluorometano 61,25 mg 72,0588 Ejemplo 3

Inhalador de dosis medida

Ingrediente activo Objeto por Por inhalador actuaci´on % p/p Salmeterol 25,0 µg (como hidroxinaftoato) 0,0448 Propionato de fluticasona 250,0 µg 0,3088 Estabilizador 25,0 µg 0,0309 Triclorofluorometano 23,45 mg 27,5567 Diclorodifluorometano 61,25 mg 72,0588

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 4

Inhalador de dosis medida

Ingrediente activo Objeto por Por inhalador actuaci´on % p/p Salmeterol 25,0 µg (como hidroxinaftoato) 0,0448 Propionato de fluticasona 125,0 µg 0,1544 Estabilizador 15,0 µg 0,0175 Triclorofluorometano 23,56 mg 27,7244 Diclorodifluorometano 61,25 mg 72,0588 Ejemplo 5

Inhalador de dosis medida

Ingrediente activo Objeto por Por inhalador actuaci´on % p/p Salmeterol 100,0 µg (como hidroxinaftoato) 0,1791 Propionato de fluticasona 250,0 µg 0,3088 Estabilizador 25,0 µg 0,0309 Triclorofluorometano 23,43 mg 27,4224 Diclorodifluorometano 61,25 mg 72,0588

En los ejemplos 1 a 5, se a˜nadieron propionato de fluticasona micronizado y salmeterol micronizado (como hidroxinaftoato) en las proporciones indicadas anteriormente o bien en seco o despu´es de predis-persi´on en una peque˜na cantidad de estabilizador (dioctilsulfosuccinato dis´odico, lecitina, ´acido oleico o trioleato de sorbitano)/soluci´on de triclorofluorometano a un matraz de suspensi´on que contiene el volu-men principal de la soluci´on de triclorofluorometano. La suspensi´on resultante se dispersa ulteriormente mediante un sistema de mezcla apropiado utilizando, por ejemplo, una mezcladora de alta cortadura, ultrasonido o un microfluidizador hasta que se crea una dispersi´on ultrafina. La suspensi´on se recircula entonces continuamente a un equipo de llenado apropiado dise˜nado para llenado en fr´ıo o llenado a presi´on de diclorodifluorometano. Alternativamente, la suspensi´on se puede preparar en una soluci´on enfriada de estabilizador, en tetraclorofluorometano/diclorodifluorometano.

Ejemplo 6

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Salmeterol 36,3

(como hidroxinaftoato)

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida (Continuaci´on)

Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Lactosa Ph.Eur. hasta 12,5 mg o hasta 25,0 mg

Ejemplo 7

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Salmeterol 72,5

(como hidroxinaftoato)

Propionato de fluticasona 50,00

Lactosa Ph.Eur. hasta 12,5 mg o

hasta 25,0 mg

Ejemplo 8

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Salmeterol 72,5

(como hidroxinaftoato)

Propionato de fluticasona 100,00

Lactosa Ph.Eur. hasta 12,5 mg o

hasta 25,0 mg

Ejemplo 9

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Salmeterol 72,5

(como hidroxinaftoato)

Propionato de fluticasona 250

Lactosa Ph.Eur. hasta 12,5 mg o

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 10

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Salmeterol 72,5

(como hidroxinaftoato)

Propionato de fluticasona 500

Lactosa Ph.Eur. hasta 12,5 mg o

hasta 25,0 mg

Ejemplo 11

Formulaci´on de polvo seco de dosis medida Ingrediente activo µg/cartucho o ampolla

Salmeterol 145,0

(como hidroxinaftoato)

Propionato de fluticasona 250,0

Lactosa Ph.Eur. hasta 12,5 mg o

hasta 25,0 mg

En los ejemplos 6 a 11, los ingredientes activos son micronizados y el volumen se mezcla con la Lac-tosa en las proporciones indicadas anteriormente. La mezcla se llena en c´apsulas de gelatina dura o en cartuchos o en paquetes de ampollas de doble l´amina construidos espec´ıficamente (paquetes de ampollas Rotadisks, marca registrada del Grupo Glaxo) para ser administrada por un inhalador, tal como, el in-halador Rotahaler (marca registrada del Grupo Glaxo) o en el caso de los paquetes de ampollas, con el inhalador Diskhaler (marca registrada del grupo Glaxo).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Utilizaci´on de salmeterol y/o una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente y propionato de fluti-casona en la fabricaci´on de composiciones farmac´euticas para administraci´on simult´anea de salmeterol y propionato de fluticasona por inhalaci´on en el tratamiento de trastornos respiratorios.

2. Utilizaci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, donde salmeterol est´a presente en su sal de 1-hidroxi -2-naftoato.

3. Utilizaci´on de salmeterol y/o una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente y propionato de flutica-sona de acuerdo con las reivindicaciones 1 ´o 2 en la fabricaci´on de composiciones presentadas como una composici´on de spray medida o una composici´on de polvo seco.

4. Utilizaci´on de salmeterol y/o una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente y propionato de fluti-casona de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricaci´on de composiciones en forma de dosis unitarias que contienen 25-100 µg de salmeterol, opcionalmente en forma de una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente, y 25-500 µg de propionato de fluticasona por dosis unitaria.

5. Utilizaci´on de salmeterol y/o una sal del mismo aceptable fisiol´ogicamente y propionato de flutica-sona de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricaci´on de composiciones farmac´euticas para administraci´on sobre una base de dos veces al d´ıa.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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