INTRODUCCIÓN
Hasta hace unos años, la cirrosis secundaria a in-fección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) era considerada una indicación controvertida de trasplan-te hepático (TH). La supervivencia postrasplantrasplan-te en es-tos pacientes era solamente del 50%, notablemente in-ferior a la de otras indicaciones de TH (1). El exceso de mortalidad se debía a una tasa muy alta de pérdida del injerto por hepatitis B recurrente al no existir fár-macos efectivos en la prevención de la recidiva de la infección VHB post-TH (1, 2). En los últimos años, sin embargo, se ha producido un cambio de actitud en re-lación con esta indicación, gracias a la disponibilidad de fármacos muy efectivos tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la hepatitis B post-TH (3-5). De hecho, actualmente, la supervivencia post-TH de los pacientes trasplantados por cirrosis VHB es excelente. En un estudio reciente, los resultados del TH en 206 pacientes con cirrosis VHB, que recibieron una profi-laxis adecuada postrasplante, fueron similares a los de otras indicaciones. La tasa de supervivencia a 1, 5 y 10 años fue del 91%, 81% y 73%, respectivamente (6). La supervivencia fue inferior en los sujetos con carcino-ma hepatocelular asociado (6). Hoy en día, el debate ya no se plantea en los términos de si estos pacientes deben o no ser trasplantados, sino en cuál es el mane-jo más apropiado antes y después del TH. En particu-lar, los retos para el futuro consisten en encontrar pau-tas de profilaxis de la hepatitis B recurrente post-TH más coste-efectivas, optimizar el uso de la lamivudina pre-TH y desarrollar pautas de profilaxis y
tratamien-to eficaces para los pacientes que desarrollan resisten-cia a lamivudina antes del trasplante hepático (4).
FACTORES DE RIESGO DE
RECIDIVA DE LA INFECCIÓN
VHB POST-TH
Nuestro conocimiento sobre los factores que predi-cen el riesgo de recidiva de la infección VHB después del TH deriva de estudios realizados cuando no se dis-ponía de fármacos para prevenir la reinfección del in-jerto por el VHB (7). El grado de replicación del VHB en el momento del TH y el tipo de proceso (agudo o crónico) son las variables de mayor importancia en la predicción de la recidiva de la infección VHB post-TH. En ausencia de profilaxis, los pacientes con replicación viral activa en el momento del TH (definida como po-sitividad del ADN-VHB sérico mediante técnicas cuan-titativas convencionales) y los pacientes con cirrosis son los que tienen mayor riesgo de recidiva de la in-fección VHB. En un estudio multicéntrico europeo (7), la tasa de reinfección VHB en los pacientes con cirro-sis, a los que no se administraba profilaxis alguna, fue del 67%, con independencia del estado replicativo VHB pre-TH. La tasa de reinfección más alta -del 83%- se observó en los pacientes con replicación viral activa en el momento del TH. Los pacientes con coinfección por el virus delta y con insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) tenían el riesgo más bajo de reinfección, 32% y 17%, respectivamente. El menor riesgo en los suje-tos coinfectados por el virus delta se explica por la ac-ción inhibitoria de este virus sobre la síntesis del VHB.
Profilaxis y tratamiento de la hepatitis B
en el trasplante hepático
Martín Prieto Castillo
Servicio de Medicina Digestiva
Hospital Universitario La Fe, Valencia
Por otro lado, el riesgo tan bajo de reinfección de los pacientes trasplantados por IHAG está en relación con la necrosis hepatocitaria masiva característica de la IHAG, que elimina la mayor parte de las partículas in-fecciosas. En un estudio preliminar reciente, se ha re-lacionado el genotipo D del VHB con una tasa más al-ta de reinfección post-TH (8).
PROFILAXIS INFECCIÓN VHB
POST-TH
La profilaxis de la infección VHB post-TH se ba-sa sobre todo en dos fármacos: la gammaglobulina hi-perinmune antihepatitis B y la lamivudina.
Monoprofilaxis con gammaglobulina hiperinmune (GGHI)
La administración de gammaglobulina hiperinmu-ne policlonal frente al VHB constituye un método muy efectivo en la prevención de la reinfección del injerto por el VHB (9) (Figura 1) (Diapositiva 5). Hasta la aparición de lamivudina, la administración aislada de dosis altas de GGHI era considerado el método
están-dar para prevenir la reinfección del injerto por el VHB. El mecanismo por el que la GGHI protege al nuevo hí-gado de la reinfección VHB no es del todo conocido, aunque se cree que actúa neutralizando el HBsAg que recubre los viriones circulantes evitando, de esta for-ma, la entrada del virus en los hepatocitos o la dise-minación horizontal a nivel hepático.
Existen dos presentaciones de la GGHI antihepati-tis B, una para administración por vía intramuscular y otra de uso exclusivo por vía intravenosa, que permi-te la administración de dosis altas. Aunque no exispermi-te una pauta universalmente aceptada, está bien estable-cido que, para ser eficaz, la GGHI debe administrarse durante periodos prolongados (>1 año). Así, la retira-da de ésta en los primeros 3-6 meses post-TH se acom-paña de una tasa de reinfección del injerto muy simi-lar a la de los sujetos a los que no se administra nin-gún tipo de profilaxis, si bien, la reinfección aparece más tardíamente (7).
Las pautas de administración de GGHI son varia-bles entre centros. La más extendida consiste en la ad-ministración de dosis altas (5000-10000 U) por vía in-travenosa durante la fase anhepática y diariamente du-rante la primera semana postrasplante (7, 9, 10). A par-tir del primer mes y una vez estabilizados los niveles de anti-HBs a conseguir, algunos grupos optan por la administración de una dosis fija mensual de GGHI in-travenosa o intramuscular, mientras que otros estable-cen la frecuencia de administración según los títulos de anti-HBs predosis, intentando mantener los niveles >100 mUI/mL, considerados protectores durante el pri-mer año post-TH. A partir del pripri-mer año, es probable que títulos <100 mUI/mL sean suficientes para preve-nir la reinfección del injerto, pero apenas existen da-tos al respecto.
Cuando se utiliza como único fármaco en la pre-vención de la recidiva de la infección VHB post-TH, la GGHI debe mantenerse probablemente de forma indefinida en la gran mayoría de los casos. En un es-tudio reciente, sin embargo, Sánchez-Fueyo y cols. mostraron que, en pacientes seleccionados, es posi-ble retirar la GGHI a largo plazo, asociando vacuna-ción frente al VHB (11). En dicho estudio, diecisie-te paciendiecisie-tes con infección VHB pre-trasplandiecisie-te fueron tratados con GGHI (dosis altas por vía iv el primer mes y, posteriormente, dosis bajas por vía im) durante una media de 24 meses (límites: 18-67 meses) post-TH. Tras la interrupción de la GGHI, se administró vacuna antihepatitis B a los pacientes (dosis doble -40 mg- a los 0, 1 y 6 meses), obteniéndose serocon-versión a anti-HBs en el 82% de los casos (en 6 tras las primeras 3 dosis y en 8 tras una segunda tanda de vacunación con la misma pauta). Aunque estos re-sultados son interesantes, la mayoría de los pacien-Figura 1
tes formaban parte de un grupo con bajo riesgo de re-cidiva de la infección por el VHB (incluyendo 6 ful-minantes, 3 coinfectados por el virus delta y 3 tras-plantados antes de 1992 y, por tanto, presumiblemente tratados con bajas dosis de GGHI por vía im.). Un es-tudio posterior no ha confirmado la eficacia de la va-cunación antihepatitis B (12). En cualquier caso, se requieren más estudios y mayor tiempo de segui-miento para confirmar la eficacia de esta alternativa terapéutica. Entre tanto, los posibles beneficios de la retirada de la GGHI deben sopesarse frente al riesgo de que aparezca reinfección del injerto si se suspen-de este fármaco (13). Un enfoque intermedio, menos arriesgado y, al parecer, eficaz es la substitución de la GGHI por lamivudina a largo plazo (14, 15).
El uso de GGHI anti-hepatitis B tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, debe destacarse su al-to coste, sobre al-todo cuando se utilizan pautas basadas en la administración a largo plazo o por tiempo inde-finido de dosis altas de GGHI por vía intravenosa. En segundo lugar, la necesidad de administración por vía parenteral es molesto para el paciente. En tercer lu-gar, aunque el perfil de seguridad y tolerabilidad de la GGHI es, en general, muy bueno, se han descrito algunos efectos secundarios de intensidad leve a mo-derada (9). Como ocurre con la administración de otras inmunoglobulinas, pueden aparecer reacciones de hi-persensibilidad y de anafilaxia, sobre todo en pacien-tes con deficiencia de IgA, aunque, afortunadamente, son raras. Por otro lado, cabría esperar signos clíni-cos de enfermedad por inmunocomplejos (IC) en los receptores de TH durante los primeros días del postoperatorio, cuando la GGHI administrada preci-pita grandes cantidades de HBsAg circulante. Sor-prendentemente, la tolerabilidad de la GGHI es muy buena, si bien es cierto que no existen estudios pros-pectivos valorando la existencia de síntomas y datos de laboratorio (inmunocomplejos circulantes, niveles séricos de complemento) de enfermedad por IC. Exis-ten, no obstante, signos indirectos, como la aparición relativamente frecuente de artralgias, mialgias, rash cutáneo e incluso síntomas neurológicos (afectación del sistema nervioso central), acompañados ocasio-nalmente por náuseas, que son fácilmente controlados con antihistamínicos, corticoides y analgésicos. Al-gunos pacientes refieren dolor en la región lumbar. El riesgo potencial de transmisión de agentes
infeccio-sos es muy bajo. Paradójicamente, en Francia, la uti-lización de GGHI preparada antes de 1990 (antes de la introducción de pruebas de laboratorio para des-cartar infección por el VHC en los hemoderivados), se asoció con una tasa de infección VHC más baja que con las gammaglobulinas obtenidas a partir de 1990, después de la introducción del cribado de los hemo-derivados para descartar infección por el VHC (16). En cuarto lugar, la administración de GGHI fraca-sa en el 10-30% de los casos, estando este hecho aso-ciado, con frecuencia, a la aparición de mutaciones de escape en la región del gen S, que les permite escapar al efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HBs (17). Estos cambios ocurren fundamentalmente en una pe-queña región de la proteína de la envoltura, denomi-nada determinante “a” de la proteína de superficie, en-tre los aminoácidos 121 y 149. La aparición de estas mutaciones está en relación con la duración del trata-miento, siendo más frecuentes a partir del 6º mes post-TH. En ocasiones, las mutaciones pueden pasar desapercibidas debido a las limitaciones de las técni-cas de detección disponibles en la actualidad. En la mayoría de los casos, sin embargo, el HBsAg vuelve a detectarse en suero, generalmente acompañado de niveles altos de ADN-VHB y de disfunción del injerto. La retirada de la GGHI se acompaña habitual-mente de la substitución de las cepas mutantes por la población salvaje. No existe consenso todavía sobre la conveniencia de retirar la GGHI cuando aparecen las mutaciones. Sin embargo, la mayoría de los clínicos suelen retirar la GGHI, al menos de forma temporal, e iniciar tratamiento con lamivudina. Se han descrito casos de recidiva de la infección por VHB sin muta-ciones en la proteína de la envoltura (17). En estos di-versos factores, tales como la frecuencia de adminis-tración y la dosis de la GGHI, el nivel de replicación pre-trasplante, y el tipo o cantidad de inmunosupresión parecen desempeñar un papel relevante. Finalmente, la administración de GGHI no suele ser suficiente para prevenir la recidiva de la hepatitis B en la mayoría de los pacientes con replicación viral activa en el momento del TH. Sin embargo, McGory y cols. han mostrado en un estudio reciente que la administración de dosis de GGHI lo suficientemente altas para mantener los nive-les >500 mUI/mL en el posoperatorio inicial y a largo plazo pueden evitar la reinfección del injerto por el VHB en este subgrupo de pacientes (18).
Monoprofilaxis con lamivudina
La lamivudina es un analógo nucleósido de admi-nistración oral con una potente acción inhibitoria so-bre la síntesis de ADN-VHB. En virtud de esta pro-piedad, este fármaco ha sido utilizado a diferentes ni-veles en el TH.
Reducción de la carga viral en candidatos a TH
La introducción de la lamivudina ha provocado un cambio importantísimo en las posibilidades de tras-plante en el grupo de pacientes con replicación viral activa (ADN-VHB positivo por técnicas cuantitativas convencionales) en el momento de la evaluación pre-trasplante (19). Hasta hace pocos años, la presencia de replicación viral activa en los sujetos con cirrosis VHB era considerada una contraindicación absoluta al TH en la gran mayoría de los centros. En la actualidad, sin embargo, la administración de este fármaco permite negativizar el ADN-VHB sérico, posibilitando la in-clusión del paciente en lista de espera de TH en una fase no virémica.
Prevención de la recidiva de la infección VHB post-TH
En la profilaxis de la infección VHB post-TH, la lamivudina posee una serie de ventajas respecto a la GGHI: administración por vía oral, menor coste y mejor tolerancia. En varios estudios ha sido utiliza-da como único fármaco para prevenir la recidiva de la infección VHB post-TH, iniciándola unos meses antes del trasplante y prosiguiendo su administración postrasplante (20-23). Sin embargo, esta estrategia parece insuficiente para prevenir la reinfección VHB, sobre todo en aquellos pacientes con replicación vi-ral activa antes de iniciar el tratamiento con lamivu-dina (Figura 2) (Diapositiva 10). En un estudio re-ciente, la utilización de lamivudina pre y post-TH, como único fármaco para prevenir la reinfección VHB, fracasó en el 40% de los pacientes debido a la aparición de cepas resistentes al fármaco (véase más adelante en tratamiento) (22). La tasa de recidiva de reinfección VHB post-TH estuvo en relación con el nivel de replicación viral antes de iniciar el trata-miento con lamivudina: el 11% en pacientes con VHB negativo, el 46% en aquellos con
ADN-VHB <10 pg/mL y el 82% en los que tenían un ni-vel sérico de ADN-VHB ≥10 pg/mL (22). De forma análoga, Mutimer y cols. (24) han señalado que el desarrollo de cepas resistentes post-TH está en rela-ción con los niveles de viremia VHB en el momen-to de iniciar el tratamienmomen-to, siendo más frecuentes en pacientes con niveles de viremia altos.
Mejoría de la función hepática
Además de la respuesta virológica, la adminis-tración de lamivudina puede inducir mejoría clíni-ca y analíticlíni-ca en los pacientes con cirrosis descom-pensada, por lo que se ha utilizado en ocasiones con la esperanza de retrasar o obviar la necesidad de un trasplante (Figura 3) (Diapositiva 11). En un estu-dio (25), 23 de 35 (66%) pacientes con cirrosis VHB descompensada, que habían recibido lamivudina du-rante más de seis meses, experimentaron una mejo-ría de la función hepática, definida como una re-ducción de más de dos puntos en la clasificación de
Child-Pugh. Sin embargo, 7 pacientes requirieron
la realización de un trasplante hepático y cinco pa-cientes fallecieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. De los sujetos que respondieron ini-cialmente, 2 fallecieron posteriormente (1 por car-cinoma hepatocelular y otro por peritonitis bacte-riana espontánea) y 3 desarrollaron resistencia a la-mivudina. En otro estudio (26), 14 de 23 (61%) pa-cientes con cirrosis VHB descompensada
(Child-Pugh≥10) tuvieron una mejoría de más de 3 pun-tos en la puntuación de Child-Pugh. En compara-ción con controles históricos, los pacientes tratados
con lamivudina requirieron con menos frecuencia trasplante hepático (35% vs. 74%, p=0,04). En un tercer estudio(27), la administración de lamivudina no redujo la supervivencia libre de trasplante, si bien se asoció con mejoría de la función hepática en un subgrupo de pacientes.
Globalmente, la mayor parte de los estudios an-teriores muestran que la administración de lamivu-dina puede mejorar o estabilizar la función hepáti-ca y, en ohepáti-casiones, aumentar la supervivencia libre de trasplante. Sin embargo, la mejoría puede tardar 3-6 meses en manifestarse. Por tanto, la adminis-tración de lamivudina puede no retrasar la evolu-ción de la enfermedad o evitar la necesidad del tras-plante en los pacientes a los que se administra el fármaco en una fase muy tardía. El hecho de que el efecto beneficioso del fármaco tome cierto tiempo orienta a favor de iniciar el fármaco lo antes posi-ble; sin embargo, el riesgo de aparición de resis-tencias aumenta con el tiempo de tratamiento. En base a los limitados datos disponibles, parece que la enfermedad hepática permanece relativamente estable en los pacientes que desarrollan resistencia a lamivudina. Sin embargo, el seguimiento es, en general, corto y, además, se han descrito casos con insuficiencia hepática rápidamente progresiva. Ade-más, es posible que la selección de cepas resisten-tes a lamivudina aumente el riesgo de reinfección VHB post-TH. Así pues, el tiempo óptimo de ini-ciar lamivudina en los pacientes con hepatitis B, en espera de trasplante hepático, no está claro en la ac-tualidad.
Gammaglobulina hiperinmune asociada a lamivudina
Lamivudina y GGHI tienen mecanismos de acción y perfiles de resistencia diferentes por lo que, en teo-ría, la profilaxis combinada con GGHI y lamivudina debería ser más eficaz que cada fármaco aisladamen-te. De hecho, en la actualidad la administración com-binada de GGHI y lamivudina constituye la pauta pro-filáctica más prometedora para prevenir la reinfección VHB post-TH. En primer lugar, permite reducir de for-ma importante la dosis de GGHI a administrar y, por lo tanto, el coste de la estrategia profiláctica. Además, la utilización combinada de estos dos fármacos redu-ce la tasa de aparición de mutaciones, frecuentes con cada fármaco por separado. Por un lado, la utilización de lamivudina reduce la posibilidad de saturación de la GGHI por una carga viral alta, disminuyendo, así, la presión para seleccionar mutantes frente a la GGHI. Además, la GGHI se fija a las partículas víricas, redu-ciendo el substrato disponible para lamivudina lo que, en teoría, reduce el riesgo de aparición de mutantes YMDD. En la práctica, la utilización combinada de la-mivudina y GGHI a dosis bajas ha resultado ser muy eficaz en prevenir la reinfección VHB post-TH, con tasas de reinfección <10% en la mayoría de los estu-dios (28-33) (Figuras 4 y 5) (Diapositivas 12 y 13). To-davía existen aspectos por establecer, por ejemplo, la dosis óptima de GGHI o el tiempo que este fármaco debe administrarse (indefinidamente frente a periodos cortos como 1-6 meses). Por otro lado, no está claro que la pauta de GGHI a dosis bajas más lamivudina sea eficaz en pacientes que han desarrollado resisten-Figura 3
cia a lamivudina antes del TH. De hecho, en dos estu-dios recientes(32, 33), los únicos casos de hepatitis B recurrente fueron en sujetos con resistencia a lamivu-dina pre-TH.
Profilaxis de la hepatitis B recurrente post-TH en pacientes con resistencia a lamivudina antes del trasplante
hepático
La utilización cada vez más frecuente de lamivu-dina en pacientes con hepatitis crónica B y, en espe-cial, en individuos en lista de espera de TH, va a con-dicionar un aumento de los receptores con resistencia a lamivudina antes del TH. Apenas existen datos so-bre la eficacia de las pautas profilácticas habituales en los pacientes que han desarrollado resistencia a lami-vudina (Figura 6) (Diapositiva 14). Es posible que la profilaxis de estos pacientes deba incluir la
adminis-tración de GGHI intravenosa a dosis altas de forma in-definida. En un caso clínico descrito recientemente, la administración de dosis altas de GGHI por vía iv, man-teniendo la administración de lamivudina, fue capaz de prevenir la reinfección VHB post-TH, siendo el se-guimiento de 32 meses post-TH (34). Otros estudios han demostrado que la recidiva no es invariable, si bien, el número de casos ha sido pequeño y el tiempo de se-guimiento muy limitado (27, 28, 35). En dos estudios recientes, sin embargo, 5 pacientes con resistencia a lamivudina pre-TH desarrollaron hepatitis B recurrente poco después del TH a pesar de la profilaxis combi-nada de GGHI con lamivudina (32, 33). Alternativa-mente, estos individuos pueden beneficiarse de la ad-ministración de los nuevos fármacos antivirales, como adefovir o entecavir, entre otros. En este sentido, exis-ten ya algunos datos preliminares sobre la eficacia de adefovir en pacientes con resistencia previa a lamivu-dina (36). En cualquier caso, se necesitan estudios que definan la tasa de hepatitis B recurrente en sujetos con resistencia a lamivudina pre-TH y la pauta profilácti-ca post-TH más óptima en estos pacientes.
TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS B
POST-TRASPLANTE HEPÁTICO
Los receptores de TH con hepatitis B recurrente re-presentan un grupo heterogéneo en base a su situación clínica y a la historia de exposición previa a fármacos antivirales como lamivudina y famciclovir. El estado clínico en el momento de iniciar el tratamiento puede influir en la seguridad y tolerabilidad al mismo, mien-tras que la historia de exposición previa a fármacos tie-ne un impacto importante sobre la eficacia del trata-miento. Además, el tratamiento farmacológico de la hepatitis B postrasplante suele ser más difícil que en los sujetos inmunocompetentes por dos hechos: el al-to nivel de replicación viral que presentan esal-tos pa-cientes y el tratamiento inmunosupresor asociado (5).
En los últimos años, las opciones terapéuticas para los receptores de TH con hepatitis B recurrente o de
no-vo han aumentado. En estos pacientes, los clínicos han
administrado por lo general los fármacos de una forma secuencial, utilizando los nuevos fármacos tan pronto como han ido apareciendo en unos pacientes con ries-go alto de pérdida del injerto por hepatitis B rápida-Figura 5
mente progresiva. A medida que el número de fárma-cos ha aumentado, también lo ha hecho el número de cepas resistentes a estos fármacos. En los pacientes con exposición previa y aparición de resistencias a famci-clovir o lamivudina, las opciones son más limitadas.
Interferón alfa (IFN)
En contraste con los numerosos estudios disponi-bles en los sujetos inmunocompetentes, apenas existe experiencia con el uso del IFN en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante, el cual se ha utilizado tan-to en el tratamientan-to de la hepatitis B producida por ce-pas salvajes (37) como en los sujetos con resistencia a la lamivudina (38). El tratamiento con interferón pa-rece razonablemente bien tolerado si la enfermedad hepática está compensada y, en estudios no controla-dos, tiene cierta eficacia. En una serie de 14 pacientes con hepatitis B recurrente que no habían recibido pro-filaxis, la administración de interferón redujo los ni-veles séricos de ADN-VHB e indujo la negativización del ADN-VHB (por técnicas convencionales) en 4 pa-cientes; dos pacientes negativizaron en HBeAg y 2 el HbsAg (37). No existen datos sobre la eficacia y se-guridad del interferón pegilado en la hepatitis B post-TH. La administración de IFN se ha asociado, debido a su capacidad inmunoestimulante, con un riesgo teó-rico de desarrollo de rechazo agudo y crónico, si bien la magnitud de este riesgo parece ser baja.
La aparición de los análogos de nucleósidos ha su-puesto un cambio importante en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante (ver más adelante). En este sentido, el papel del interferón, utilizado como único fármaco, parece bastante limitado. No obstante, y a la vista de la tasa elevada de desarrollo de resistencias cuando estos fármacos se utilizan aisladamente, es po-sible que la combinación de IFN-análogos de nucleó-sidos se convierta en una posible alternativa en el fu-turo. De hecho, el interferón se ha utilizado con éxito como terapia de rescate en asociación con lamivudina en pacientes con hepatitis B que habían desarrollado resistencia a lamivudina (38).
Análogos de nucleósidos
Los análogos de nucleósidos representan, hoy en día, los fármacos más prometedores en el tratamiento
de la hepatitis B post-trasplante. Estos fármacos po-seen una serie de ventajas frente al interferón como la administración por vía oral, ausencia de efectos sobre el sistema inmunitario, su potente efecto antiviral y es-casos efectos secundarios.
Ganciclovir
Fue el primer análogo nucleósido utilizado en el tratamiento de la hepatitis B postrasplante. Su poten-cia inhibidora del VHB es menor que la de la lamivu-dina. Se ha utilizado a dosis de 5 mg/Kg peso dos ve-ces al día, por vía iv, durante periodos variables de tiempo, entre 3 y 12 meses. Ganciclovir ha demostra-do cierta eficacia en el tratamiento de la hepatitis B post-TH (39, 40). Su principal efecto secundario es la neutropenia. Las principales limitaciones del ganci-clovir son su modesta potencia antiviral y, sobre todo, la necesidad de administrarlo por vía parenteral, lo que limita su utilidad a largo plazo (40). La formulación intravenosa tiene actividad también frente a las cepas resistentes a lamivudina, habiéndose utilizado como terapia de rescate en estos casos (41). La formulación oral de ganciclovir, recientemente introducida, tiene una biodisponibilidad muy baja, por lo que es muy po-co probable que tenga alguna utilidad en el tratamien-to de la hepatitis B postrasplante.
Famciclovir
Famciclovir, forma oral del penciclovir, es un aná-logo nucleósido que inhibe la ADN-polimerasa. Este fármaco suprime la replicación del VHB con menos rapidez y potencia que la lamivudina, por lo que la se-roconversión del HBeAg es menos frecuente (42). Se ha descrito la aparición de resistencias, que se asocian con mutaciones localizadas cerca de la región YMDD, similares a las que se desarrollan con el tratamiento prolongado con lamivudina. Esto explica la frecuente existencia de resistencia cruzadas entre la lamivudina y el famciclovir. La dosis habitual de famciclovir es 500 mg vo cada 8 horas, requiriéndose ajuste en el ca-so de insuficiencia renal. Los escaca-sos estudios utili-zando famciclovir en monoterapia han dado, en geral, unos resultados bastante modestos con tasas de ne-gativización del ADN-VHB en el 20-40% de los casos (43-46) (Figura 7) (Diapositiva 17). Por ello, el único papel de famciclovir en el futuro puede que sea en com-binación con otros agentes antivirales.
Lamivudina
Lamivudina es el más interesante de los análogos de nucleósidos disponibles actualmente en el trata-miento de la hepatitis B post-TH (47, 48). Este fár-maco ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de hepatitis B post-TH en diferentes situaciones: recep-tores que no habían recibido profilaxis, pacientes con hepatitis B de novo, sujetos en los que la profilaxis con GGHI ha fracasado, y pacientes que no respon-den o desarrollan resistencia a famciclovir (27, 46, 48-53) (Figura 8) (Diapositiva 18). Lamivudina ha sido utilizada también con éxito en sujetos con
he-patitis colestásica fibrosante (54). El estudio con ma-yor número de pacientes es uno multicéntrico, reali-zado en los EE. UU en el que a 52 pacientes con he-patitis B post-TH se les administró lamivudina (100 mg/día) durante 1 año con los siguientes resultados:
negativización del ADN-VHB sérico en el 60% de los casos, negativización del HBeAg en el 30% y desaparición del HBsAg en el 5% de los pacientes. Las transaminasas se normalizaron en el 70% de los casos (48). En los pacientes con respuesta virológica (negativización del ADN-VHB sérico por técnicas cuantitativas convencionales), se observó una mejo-ría de la actividad inflamatoria en la biopsia hepáti-ca realizada al hepáti-cabo de 1 año de tratamiento. El ADN-VHB sérico reapareció en 27% de los pacientes, tras una mediana de 32 semanas de tratamiento con la-mivudina, estando en relación con el desarrollo de mutaciones YMDD en todos los casos. El porcenta-je de pacientes con repositivización del ADN-VHB no fue diferente entre los pacientes que eran HBeAg positivos pre-tratamiento (29%) y los que eran HBe-Ag negativo (40%). La repositivización del ADN-VHB se asoció con deterioro clínico de la enferme-dad hepática en el 36% de los casos.
Otros estudios han confirmado esta alta tasa de res-puesta virológica inicial a lamivudina con un 70-100% de los pacientes con niveles de ADN-VHB indetecta-bles a los pocos meses de iniciar el fármaco (27, 46, 49-53). Los niveles de transaminasas y los índices de función hepática mejoran en general. El tratamiento es bien tolerado incluso en sujetos con enfermedad he-pática descompensada. En la hepatitis B de novo se han descrito tasas de negativización del HBeAg y del HBsAg superiores a las observadas en la hepatitis B recurrente, sobre todo si el tratamiento se instaura pre-cozmente (55).
La principal limitación al tratamiento prolongado con lamivudina es la aparición de variantes del VHB que son resistentes a la actividad del fármaco (Figura 8) (Diapositiva 18). Aparecen en el 10-27% (mediana 25%) de los receptores de TH tratados durante 11-18 meses (46, 48, 52) y en el 13-65% (mediana 45%) de los tratados durante 21-36 meses (27, 51, 53). Las re-sistencias pueden aparecer tan pronto como 4 meses después del inicio del tratamiento pero, en la mayoría de los estudios, aparecen a una media de 8-15 meses de iniciar el fármaco. Genotípicamente, las resisten-cias están en relación con el desarrollo de mutaciones dentro o cerca de la secuencia YMDD (secuencia de aminoácidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato) del gen que codifica la polimerasa del VHB. Estas mu-taciones confieren resistencia a lamivudina in vitro. Figura 7
Cuando se suspende la lamivudina, el virus wild-type reaparece como la población dominante (56). El re-tratamiento con lamivudina después de un periodo sin administrarla es efectivo en controlar temporalmente la replicación del VHB; sin embargo, las cepas mu-tantes reaparecen de nuevo a una velocidad acelerada (56). En los pacientes tratados secuencialmente con famciclovir y lamivudina, las cepas resistentes al pri-mero son sensibles inicialmente a la lamivudina. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a la lamivudina es más rápido y en mayor proporción en los pacientes en los que la lamivudina ha sido administrada como segundo fármaco en comparación a cuando se utiliza como primer fármaco (46, 57, 58). La presencia de la mutación L528M en pacientes tratados previamente con famciclovir es un factor de riesgo de desarrollo de resistencia cuando se administra lamivudina (58).
Desde un punto de vista clínico, el desarrollo de mutaciones YMDD se caracteriza por la repositiviza-ción del ADN-VHB sérico que se acompaña típica-mente de un aumento moderado de las transaminasas, si bien, el nivel alcanzado suele ser inferior a los ni-veles pretratamiento. A corto plazo, la mayoría de los sujetos parecen estar clínicamente compensados (48). Sin embargo, hasta el 15% de los pacientes experi-mentan un aumento rápido de la ALT, alcanzando va-lores >500 UI/mL, con o sin síntomas adicionales de descompensación (59). Se han descrito algunos casos de deterioro agudo y fallecimientos relacionados con la aparición de mutaciones YMDD (57). El tiempo de aparición y patrón clínico es el mismo tanto si la la-mivudina se utiliza en profilaxis como si se utiliza en el tratamiento. El manejo óptimo de los pacientes que desarrollan resistencia a la lamivudina no está bien de-finido. En principio, se puede mantener el fármaco, pues su aparición no suele acompañarse de deterioro clínico o histológico en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, si la situación clínica empeora, debe sus-penderse la lamivudina o combinar ésta con otro agen-te antiviral como adefovir (preferenagen-temenagen-te) o con in-terferón alfa (59).
Adefovir
Es un análogo nucleótido con actividad tanto a las cepas salvajes del VHB como a las resistentes a la la-mivudina. La dosis habitual es 10 mg/día por vía oral, requiriéndose ajuste si existe insuficiencia renal. Su
principal efecto secundario es un aumento de la crea-tinina sérica. Hasta el momento no se han descrito mu-taciones ni resistencia fenotípica asociados a este fár-maco en tratamientos de hasta 48 semanas. Se han des-crito casos clínicos aislados en los que la administra-ción de este fármaco en pacientes con resistencia a la lamivudina se acompañó de una reducción significa-tiva de los niveles séricos de ADN-VHB y de una me-joría de la situación clínica y de los niveles de tran-saminasas (60-62) (Figura 9) (Diapositiva 22). No exis-ten estudios que valoren la eficacia y la seguridad de adefovir a largo plazo.
CONCLUSIONES
En la actualidad, disponemos de varios fármacos en el tratamiento de la hepatitis B post-TH y es de es-perar que el número aumente en los próximos años. Aunque el interferón y la lamivudina son los únicos fármacos aprobados en el tratamiento de la hepatitis B, otros fármacos como famciclovir, ganciclovir y ade-fovir han sido utilizados con un éxito variable. Los fár-macos de administración oral han suplantado en gran parte al interferón, el cual, sin embargo, puede tener todavía algún papel como terapia de rescate en los su-jetos con infección VHB multirresistente.
La aparición de resistencias constituye la limitación principal a la utilización de los análogos de nucleósi-dos en los receptores de TH. La tendencia de que una mutación lleve a la aparición más rápida de nuevas mu-taciones, cuando se añade un segundo fármaco, es un hecho bien reconocido en el campo del virus de la
munodeficiencia humana y va en contra de la utiliza-ción secuencial de fármacos en estos pacientes. La uti-lización de la terapia de combinación desde el princi-pio ha estado limitada por la falta de fármacos dispo-nibles en el pasado, pero esta situación posiblemente cambiará en el futuro a medida que se aprueben más fármacos en el tratamiento de la hepatitis B. La utili-zación de una terapia de combinación apropiada pro-bablemente reducirá el riesgo de aparición de resis-tencias y es, probablemente, el camino a seguir en el futuro en los receptores con hepatitis B recurrente.
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