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11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Ungría López, Javier

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ESPAÑA

51

Int. Cl.7:A61K 31/195

A61P 27/02

12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86

Número de solicitud europea:98902205 .8

86

Fecha de presentación:13.02.1998

87

Número de presentación de la solicitud:0974352

87

Fecha de publicación de la solicitud:26.01.2000

54

Título:Medicamentos que inhiben el progreso de pterigión y su frecuencia post-operatoria.

30

Prioridad:14.02.1997 JP 6888297

45

Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.02.2004

45

Fecha de la publicación del folleto de la patente:

01.02.2004

73

Titular/es:Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 19-48, Yoshino

Matsumoto-shi Nagano 399-8710, JP

72

Inventor/es:Isaji, Masayuki; Miyata, Hiroshi y

Ajisawa, Yukiyoshi

74

Agente:Ungría López, Javier

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).

ES

2

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN

Medicamentos que inhiben el progreso de pterigión y su frecuencia post-operatoria.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el progreso de pteri-gión y la recurrencia post-operatoria del mismo, que incluye como ingrediente activo ácido N-(3,4-dimetoxicinamoíl) antranílico (nombre genérico tranilast) representado por la fórmula:

o una sal farmacéutica del mismo.

Antecedentes de la invención

Pterigión es una enfermedad ocular que se caracteriza por la intrusión de un pliegue triangular membranoso carnoso y congestivo de la conjuntiva bulbar en la córnea que es causado por estímulos externos como luz ultravioleta, sequedad de la atmósfera, calor, frío y polvo. Especialmente, se ha observado sobre todo pterigión en la córnea en el lado nasal a lo largo de la fisura palpebral. Pterigión progresa gradualmente hacia la parte superior de la córnea desde la conjuntiva y alcanza la zona de la pupila causando una pérdida de la visión. No obstante, en el momento actual, no existe ningún agente terapéutico que inhiba y que sea seguro de forma eficaz contra el progreso de pterigión. Por lo tanto, ha sido deseable el desarrollo de un agente terapéutico eficaz. Por consiguiente, dentro del campo de tratamiento de pterigión, se han realizado únicamente operaciones quirúrgicas como el borrado de tejidos de pterigión.

En la cirugía de pterigión, se ha señalado como un serio problema la alta incidencia de la recurrencia de pterigión, aproximadamente 30-50%. Por lo tanto, dentro del campo de la medicación para pterigión, se ha llevado a cabo un exhaustivo estudio activamente promovido con el fin de encontrar sustancias que inhiban la recurrencia de pterigión. Hasta el momento, por ejemplo, se ha confirmado que agentes anti-tumorales, como por ejemplo mitomicina, son eficaces. No obstante, estos fármacos han suscitado inquietud debido a sus serios efectos secundarios, como esclero-malacia [Connective Tissue, vol. 26, pp. 135-137 (1994) etc.] y no son suficientes para su uso clínico. Por otra parte, se ha descrito que la radiación de rayos beta empleando estroncio 90 es eficaz para inhibir la recurrencia post-operatoria de pterigión. No obstante, se ha señalado la aparición de lesiones como cataratas [Ganka, vol. 24, pp. 917-923 (1982) etc.]

Por otra parte, está muy extendido el uso de tranilast como fármaco para el tratamiento de trastornos alérgicos como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica, así como trastornos cutáneos como cicatriz hipertrófica y queloide. Por ejemplo, se sabe que tranilast posee actividades de inhibición en la liberación de mediador químico provocada por una reacción alérgica, acumulación excesiva de colágeno a través de células de fibroblasto en tejidos cutáneos y proliferación excesiva de las células del músculo liso en los vasos arteriales coronarios.

En EP-A-0.391.002 se describen composiciones farmacéuticas como gotas oculares que contienen tranilast para el tratamiento de conjuntivitis alérgica o rinitis alérgica, y en Miyazawa, K., y cols., en la publicación “Atherosclerosis”, NL. Amsterdam, vol. 118, Nº2, 1 de diciembre de 1995 (1995-12-01), páginas 213-221 se describe la inhibición de la proliferación inducida por PDGF- y TGF-β1 de células del músculo liso vascular mediante tranilast. No obstante, no se ha descrito de ninguna forma que tranilast tenga una actividad inhibidora sobre el progreso de pterigión y la recurrencia post- operatoria del mismo y no se conoce en absoluto que tranilast sea útil como agente para inhibir el progreso de pterigión y la recurrencia post-operatoria del mismo.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el progreso de pterigión y la recurrencia post-operatoria del mismo, que incluye como ingrediente activo ácido N-(3,4-dimetoxi-cinamoíl)antranílico, representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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una actividad inhibidora en la proliferación de tejidos de pterigión. Como resultado, se ha observado que tranilast tiene un considerable efecto inhibidor en la proliferación de tejidos de pterigión y es extremadamente útil como agente inhibidor del progreso de pterigión y la recurrencia postoperatoria del mismo, según lo cual han completado la base de la presente invención.

Por consiguiente, los autores de la presente invención han confirmado que tranilast suprime de forma significativa la proliferación de tejidos de pterigión en los ensayosin vitropara la inhibición de la proliferación celular empleando células derivadas de tejido de pterigión de ratas.

Como consecuencia, tranilast presenta un excelente efecto inhibidor de la proliferación de células derivadas de teji-do de pterigión y es un compuesto enormemente útil como agente para inhibir el progreso de pterigión y la recurrencia postoperatoria del mismo.

Por lo tanto, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que son útiles como agentes para inhibir el progreso de pterigión y la recurrencia post-operatoria del mismo que incluyen como ingrediente activo tranilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se conocen diversos métodos para la preparación de tranilast y sales del mismo que son los ingredientes ac-tivos, pudiéndose preparar estos compuestos fácilmente con arreglo a los métodos descritos en la bibliografía co-mo (publicación de aplicación de patente japonesa (kokoku) NºSho.56-40710; ibid. NºSho.57-36905; ibid NºSho58-17186; ibid NºSho-58-48545; ibid NºSho58-55138; ibid. Nº58-55139; ibid NºHei.01-28013; ibid. NºHei.01-50219; ibid. NºHei.03-37539, etc.).

Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de tranilast, se pueden mencionar sales con bases inor-gánicas como sal sódica y sal potásica, sales formadas con aminas orinor-gánicas como morfolina, piperazina, piperidina y pirrolidina y sales formadas con amino ácidos.

Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean en el tratamiento práctico, pueden administrarse por vía oral, preferiblemente, tópica, en forma de gotas oculares, pomadas oculares y similares.

Por ejemplo, se pueden formular gotas oculares disolviendo tranilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una sustancia básica, con calentamiento, en una cantidad apropiada de agua esterilizada en la que se di-suelve un agente superficialmente activo, añadiendo polivinil pirrolidona, y añadiendo opcionalmente aditivos farma-céuticos adecuados, como por ejemplo un conservante, un agente estabilizante, un tampón, un agente de isotonicidad, un antioxidante y un agente para mejorar la viscosidad para la completa disolución.

Las pomadas oculares se pueden formular adecuadamente empleando bases que se utilizan generalmente en las po-madas oculares. Las popo-madas oculares se pueden utilizar también como composiciones farmacéuticas de base acuosa que se gelifican térmicamente reversibles.

Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la dosis de tranilast o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, se decide apropiadamente dependiendo de la edad, el grado de síntomas de cada paciente que se va a tratar, el valor terapéutico y similares. La dosis deberá fijarse a una concentración apropiada para una cura. Por ejemplo, en el caso de gotas oculares, preferiblemente se aplican de 0,001 a 2% en peso de gotas oculares de una a varias veces al día y se aplican de una a varias gotas cada vez.

Breve descripción del gráfico

La figura 1 es un gráfico en el que se ilustra la actividad de inhibición de la proliferación de células derivadas de tejido pterigión humano mediante tranilast. El eje de las ordenadas presenta el número de células derivadas de tejido de pterigión humano (x 104células), y el eje de las abscisas presenta las concentraciones de tranilast (µg/ml). El símbolo

* en el gráfico presenta una significativa diferencia a p<0,01.

Mejor modo de realización de la invención

La presente invención quedará ilustrada con mayor detalle a través del siguiente ejemplo. Ejemplo

Actividad de inhibición de la proliferación de células derivadas de tejido de pterigión

(1)Cultivo de células derivadas de tejido de pterigión

Se cortaron tejidos de pterigión humano en tiras estrechas. Se adhirieron las tiras a una placa de cultivo y se subcultivaron en un medio de Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero de becerro fetal (FBS) a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO2en aire. En el punto en el que las células se desplazaron y proliferaron de

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A continuación, se aspiró la solución PBS(-), se añadió una parte alícuota de solución de tripsina al 0,25% que contenía 0,02% de EDTA a la placa de cultivo, y se observó la morfología de las células por microscopía de contraste de fase. Cuando las células se redondearon, se añadió un valor equivalente de DMEM que contenía FBS al 10% a la solución de tripsina para detener la acción de tripsina. Se recogieron las células unidas de la placa por pipeteado del medio utilizando una pipeta de Pasteur delgada. Se transfirió la suspensión de células a un recipiente, después se añadió medio al recipiente, y se mezcló la suspensión celular aproximadamente 20 veces vigorosamente con pipeteado con una pipeta de Pasteur y se centrifugó a 100-111xg durante 1 minuto. A continuación, se descartó el sobrenadante, se añadió medio nuevo al precipitado, y se preparó la suspensión de células derivadas de pterigión por pipeteado utilizando una pipeta de Pasteur. A continuación, se subcultivó la suspensión en DMEM que contenía PBS al 10% para utilizarla para el experimento.

(2)Preparación de fármacos de ensayo

Se añadió tranilast a solución de bicarbonato sódico acuosa al 1% a una concentración final de 1,0% y se disolvió por calentamiento a 70ºC. Se esterilizó la solución con un filtro de miliporo y se diluyó con DMEM que contenía PBS al 10% hasta conseguir la concentración final mencionada.

(3)Método experimental

Se añadió medio DMEM (2 ml) que contenía células (2 x 104células) y FBS al 10% a cada pocillo utilizando una

placa de cultivo (6 pocillos) y se cultivó. Al cabo de 1 día, se aspiró el medio, se añadió medio DMEM (2 ml) que contenía diversas concentraciones de tranilast y PBS al 10% a la placa y se cultivó a 37ºC en una atmósfera de CO2

al 5% en aire. Al cabo de 2 días, se aspiró el medio, se lavaron las células con PBS(-) y se añadió 1 ml de solución de tripsina al 0,25% que contenía 0,02% de EDTA a la placa. Después de la recogida de las células de la placa por pipeteado utilizando una pipeta de Pasteur, se hizo el recuento de células viables por microscopía de contraste de fase utilizando un hemocitómetro.

(4)Valoración del efecto

Se calculó la media del valor de error típico de cada grupo. El análisis estadístico de significancia fue llevado a cabo por análisis de una dirección de la variación y se confirmó la significancia estadística. A continuación, se realizó el análisis de la significancia entre los grupos por ensayo múltiple de Dunnett.

(5)Resultados

Tal como se muestra en la figura 1, tranilast suprimió de forma significativa la proliferación de células derivadas de tejido de pterigión dependiendo de la concentración.

Aplicación industrial

La composición farmacéutica preparada con arreglo a la presente invención incluye como ingrediente activo trani-last y presenta una marcada actividad inhibidora en la proliferación de tejidos de pterigión y es adecuada como agente para inhibir el progreso de pterigión y la recurrencia postoperatoria del mismo.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES

1. Uso de ácido N-(3,4-dimetoxicinamoíl)antranílico representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la pre-vención o tratamiento de pterigión o recurrencia postoperatoria del mismo.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales.

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Referencias

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