Cómo puede afectar el componente genético la lesionabilidad de los deportistas

www.apunts/org

REVISIÓN

Cómo

puede

afectar

el

componente

genético

la

lesionabilidad

de

los

deportistas

Ricard

Pruna

_y

_Rosa

_Artells

a_{ServiciosMédicosFutbolClubBarcelona,Barcelona,Espa˜na} b_{SMGenomics,ParcCientíficdeBarcelona,Barcelona,Espa˜na}

Recibidoel17dejuniode2014;aceptadoel29dejuliode2014 DisponibleenInternetel7deoctubrede2014

PALABRASCLAVE Tejidoconectivo; Polimorfismo genético; Factoresderiesgo; Lesión

Resumen Elmundodeldeporteydelaaltacompeticióncomportaunconsiderableriesgode sufrirlesionesporsuniveldeexigencia.Losprogramasdeprevenciónsonelprincipalobjetivoa desarrollaryprofundizarparaminimizarelefectodelosfactoresderiesgoyevitarunaelevada incidenciadelesionesy/ointentardisminuirlaseveridaddelasmismas.

Elorigenmultifactorialdelaslesionescomplicalaidentificacióndefactoresderiesgo,yes lasumadedichosfactoresysuinteracciónlaquepredisponealdeportistaasufrirlesionesy aqueseproduzcandeunamaneradeterminada.Enlosúltimosa˜noshaempezadoaaflorarla importanciadelcomponentegenéticodecadaindividuocomoposiblecausadepredisposición lesional.

Enestetrabajosehaceunarevisióndelosestudiosgenéticosrealizadoshastalaactualidad enrelaciónalaslesionesdeltejidoconectivoyseproponenlíneasfuturasdeinvestigaciónque permitiríandesarrollarprogramasdeentrenamientomáspersonalizadosyespecificarterapias preventivasafindereducirelriesgolesional.

©2014ConsellCatalàdel’Esport.GeneralitatdeCatalunya.PublicadoporElsevierEspaña, S.L.U.Todoslosderechosreservados.

KEYWORDS Connectivetissue; Genetic polymorphism; Riskfactors; Injury

Howthegeneticcomponentcanaffectthesusceptibilitytoinjuryinathletes

Abstract The prevention, diagnosis andtreatment of injuriesarekey factorsinthe daily practiceofsportsmedicine,duetotheirgreatimportanceinhigh-levelsports.Themainaim ofpreventionprogramsistominimizetheeffectofriskfactors,avoidahighincidenceofinjury andtodecreaseinjuryseverity.

Themultifactorialoriginofinjuriescomplicatestheidentificationofriskfactors(extrinsic andintrinsic),andtakentogether,thesefactorsandtheirinteractionpredisposestheathlete toinjuries.Inrecentyears,theimportanceofthegeneticcomponentofeachindividualhas beguntoemergeasapossiblecauseofsusceptibilitytoinjury.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:rosa@smgenomics.com(R.Artells). http://dx.doi.org/10.1016/j.apunts.2014.07.004

Inthisarticle,areviewispresentedongeneticstudiesrelatedtoconnectivetissuerepairor regenerationandtopavethewaytofutureSportsMedicineresearch.Thisinformationcouldbe veryusefulinordertoindividualizeinjurypreventionstrategiesandtooptimizethetherapeutic andrehabilitationprocessafterinjuries.

© 2014ConsellCatalà del’Esport. Generalitatde Catalunya.Publishedby Elsevier España, S.L.U.Allrightsreserved.

Lesiones

Elmundodeldeporteydelaaltacompeticióncomportaun considerableriesgodesufrirlesionesporsunivelde exigen-ciafísicaypsíquica.Cuandolosnivelesdeestrésquesupone vivirentrelaéliteexcedenlacapacidaddeasimilación indi-vidual,elriesgodelesiónaumenta1_{.Elprocesolesionalno}

solorepercute eneldeportistasinoqueafectaa entrena-dores,patrocinadores,equipoyclubes,suponiendoademás ungastosanitarioporconsiderar2_{.Laslesionessehan}

con-vertidoenelmayorenemigodeldeportista;sinsaludnose puedeentrenar, ysinentrenarnoaumentaelrendimiento parapodercompetirconéxito.

Actualmenteelmétodomásfiableparapoderclasificar ydescribirelíndicedelesionabilidaddeunapoblaciónde deportistasdeélitesonlosestudiosepidemiológicos3_,pero

nodisponemosdeestudiosquepuedanexplicardemanera objetivael origenycausaenelgradodeseveridaddelas lesionesylasdiferenciasenel tiempoderecuperaciónde lasmismas.

Etiquetarcientíficamentefactoresderiesgorealesy plas-marunprotocoloconíndicesdefatigabilidadeselobjetivo actual de lamedicina deportiva.Actualmente, y comple-mentandolosdatosdelasanalíticassanguíneas,seutiliza tambiéncomométododediagnósticodefragilidadyfatiga deldeportistaelsistemadeposicionamientoglobal(GPS)4_.

Losprogramasdeprevenciónsonelprincipalobjetivoa desarrollar y profundizarpara minimizar el efecto de los factoresderiesgoyevitarunaelevadaincidenciade lesio-nesy/ointentardisminuirlaseveridaddelasmismas. Sin embargo, los estudios epidemiológicos realizados por la UEFAdurantelosúltimos12a˜nosdemuestranqueapesarde incidiraltamente enprogramasdeprevención, el número delesionessufridas semantieneo inclusoha aumentado, sobretodoenelcasodelaslesionesmuscularesseveras5_.

Factores

de

riesgo

lesional

Elorigenmultifactorialdelas lesionescomplica la identi-ficacióndefactoresderiesgoylabúsquedadeestrategias parasu prevención6_{. Se handescritodiversosfactores de}

riesgocomo causantes enla producción de lesiones, yla sumadedichosfactoresysuinteraccióneslaque predis-ponealdeportistaasufrirlesionesyaqueseproduzcande unamaneradeterminada(fig.1)7_.

Dentro de los factores extrínsecos, los más importan-tesseríanlatemperatura,laaltitud,lascaracterísticasdel

balónydelterrenodejuego8_{,elequipamientodeportivo,}

asícomotambiénlarealizacióndeprotocolosdeprevención inadecuados9,10_{,bajosnivelesdefuerza muscular}11 _y

ejer-ciciosdecalentamiento deficitarios yentrenamientosmal planificados12_{.La posición del jugadordentro del terreno}

dejuego13_{tambiénesunfactorimportantequepredispone}

alalesión,asícomotambiénuncalendariodecompetición muy intenso, yaque seproduce unempeoramiento de la condiciónfísicadebidoaunaumentodelafatiga14_.

Comofactoresintrínsecosdestacamoslaedad15_,elsexo,

lacomposicióncorporaly,sobretodo,laexistenciadeuna lesión previa8_{, considerado de manera unánime el factor}

intrínsecomáspotenteenlaproducciónderecidivas lesio-nales.

Enlosúltimosa˜noshaempezadoaaflorarlaimportancia, como factor intrínseco,del componentegenéticode cada individuo,enespeciallapresenciadepolimorfismos genéti-cos(SNP,delingléssinglenucleotidepolymorphisms),como posiblecausadepredisposiciónlesional.Los SNPson alte-raciones deuna solabase enla secuenciade ADNque se encuentran presentes enla población con una frecuencia deun1%.Un SNPpuede influironoenelfenotipodelos individuosdandolugaraunmarcadordeutilidadclínica.

Tejido

conectivo

Lamayoríadelaslesionesrelacionadasconlaparticipación enactividadesfísicasydeportivasocurrenentejidos blan-dos. Este tipodelesiones afectantanto amúsculos como tambiénatendonesyligamentos,ymásdel90%deellasse producenporelmecanismodenocontacto.

Uno de los avances más importantes en el estudio de estetipodelesióneselhechodeconsiderarlaslesionesdel tejido conectivo16_{. Tendonesyligamentos sonclaramente}

estructurasdetejidoconectivo,mientrasqueenelmúsculo

Factores extrínsecos

Inciting event Factores

intrínsecos Predisposición Susceptibilidad Lesión

Figura1 Diagramadeflujodelosfactoresqueintervienenen elprocesolesional(adaptadadeMeeuwisse7_).

esquelético el colágeno es la proteína estructural mayo-ritariaenla matriz extracelular,constituyendoel soporte estructuraldondesesujetanentresílosmiocitosylas ban-dasmusculares.Hoyendíasabemosqueexistendiferencias interindividualeseinclusointraindividualesenlaestructura yfuncióndeltejidoconectivo17_.

Estudios recientesen el campo de la biología molecu-lar muestran que genes implicados en la reparación del tejidoconectivopuedenpresentarvariacionespolimórficas o SNP que podrían explicar los diferentes comportamien-tos observados en los deportistas frente a una mima lesión18,19_.

Genética

y

patologías

del

tejido

conectivo.

Estudios

previos

Lesionesmusculares

Laslesionesmuscularesrepresentanmásdel40%delesiones que se producen en el fútbol, afectando mayoritaria-mente a los isquiotibiales, con un time loss (días de baja deportiva) muy elevado y una alta frecuencia derecidivas20_.

Diversosfactoressehanasociadoconlavariabilidaddel da˜nomuscular,comopuedenserelsexo,laedad,la hidra-taciónylamasacorporal,asícomotambiénelcomponente genético21,22_{.RecientementesehandescritoSNPasociados}

alavariabilidaddelda˜nomuscularcausadoporestrés,que incluyengenesdelacadenaligeradelasmiosinas(MYLK), ␣-actina3(ACTN3)yelfactordecrecimientoinsulínico (IGF-2)21,23_.

SNPenelgendelaIGF-2(rs3213220yrs680)seasocian aunaumentodelapérdidadefuerza,doloryaumentode laactividaddelaCKdespuésdelarealizacióndeejercicio excéntrico24_{.Otrosestudiosindicanquegenesrelacionados}

con la estructura muscular (ACTN3) o que contribuyen al crecimiento(IGF-2),alainflamación(IL-6,TNF␣)yala pro-duccióndefuerza(MYLK)puedenpresentarSNPqueafectan alosnivelesdeCKyaumentarlarespuestaalda˜nomuscular producidoporelejercicioexcéntrico.

Hubaletal.25 _{encontraron quevariacionespolimórficas}

enCCL2oensureceptor(CCR2)seasociaban a marcado-res deda˜nomuscular tales como nivelesde mioglobinao creatinacinasa.CCL2esunapeque˜naquemocinaquejuega un papel muy importante en los procesos de inflamación e inmunorregulación.Estarespuesta inflamatoriamediada porCCL2/CCR2esesencialpararepararlesionesagudasdel músculoesquelético26_.

UnodelosSNPmásestudiadosseencuentraenelgende laACTN3.Las␣-actinastienenunafunción predominante-mente estructural,dondeinteractúanconotrasmoléculas de se˜nalización activandola expresión degenes específi-cosparalasfibrasmusculares27_{,perotambiénpresentanun}

papel importanteenel metabolismomuscular28_.La

varia-ciónACTN3rs1815739(R577X),quecodificauncodónstop demaneraprematura,creaunaproteínanofuncionalque afectaalafunciónmusculoesquelética29_{.Estedéficitdela}

proteínacausadisminucióndefuerzayreduccióndelamasa muscular30_.

Lesionesligamentosasytendinosas

Tendonesyligamentossonestructurascolágenasyconuna composición similaraunque con peque˜nas variaciones.La reparación de estas estructuras ocurre en 3 fases dife-renciadas: fase inflamatoria, fase proliferativa y fase de remodelación31_.

La lesión ligamentosa en el fútbol suele afectar a las lesionesdetobillo(72%)yrodilla(28%),siendolasmás fre-cuenteslalesión del ligamentocolateralexterno yladel colateralmedial,respectivamente32_.

Lalesióntendinosaesunapatologíamuycomúndurante laprácticadeportivayrepresentaentreun30-50%detodas laslesiones33_{,siendoladegeneracióndeltendónrotuliano}

lapatologíamásfrecuenteenelfútbol(56,6%).

Sehasugeridoquelosfactoresgenéticospuedenactuar como factores intrínsecosen dislocacionesde hombro34 _y

lesionesdelligamentocruzadoanterior(LCA)35,36_.

Está ampliamente estudiado el componente genético comocausantedetendinopatías,especialmentelas asocia-dasaltendóndeAquiles37_{,sobretodoporpartedelosSNP}

presentesenCOL5A1(rs12722)ytenascina(TNC)en pobla-cionesfísicamenteactivas38,39_.

ElCOL5A1esuncomponenteminoritariodela composi-cióndetendonesyligamentos,aunquetambiénformaparte dela matriz extracelular delmúsculo esquelético31_{. Para}

modularla fibrilogénesisesnecesaria lainteracción entre lasmoléculasdeCOL1A1yCOL5A1.Estudiosen tendinopa-tíasindicanqueson necesariaslas 2copiasdelaleloCen COL5A1(CC)paraqueesteprocesoseproduzcademanera correcta, y este genotipo se correlaciona con pacientes asintomáticos40_.

Otrosestudiosmuestranquealteracionespolimórficasen elgenquecodificaparaCOL5A1seasocianaunareducción delaexpresióndelcolágenotipo5yaunaalteraciónenla estructuracolágenadeltendón41_{.Deigualmodo,esteSNP}

seencuentraasociadoalapresenciaderoturasbilaterales deltendóndelcuádriceps42_.

Enrelaciónconlaslesionesligamentosas,sehadescrito queelhaplotipoG-Tpresenteenelcolágenotipoi(COL1A1: ---1997G/Ty+1245G/T)seencuentraasociadoauna dismi-nucióndelriesgodesufrirlesionesenelLCA43_.Otroestudio

realizadoconpoblaciónsudafricana35_muestraqueel

geno-tipoTTCOL1A1(rs1800012)seencuentraasociadoamenor presenciaderoturasdelLCA.Eneste mismosentido,SNP enelCOL5A1serelacionanconunincrementodelriesgode roturasdelLCAenmujeresatletas, dondeelgenotipoCC disminuiríaelriesgodesufrirestetipodelesión36_.

Genética

y

lesionabilidad

Enbaseaestosestudiosprevios,lamayoríadeloscualesse hanrealizadoenpoblaciónnodeportista,nuestrogrupode investigacióntratódeestablecerlarelaciónentreSNP pre-sentesengenesrelacionadosconreparaciónyregeneración deltejidoconectivoylagravedaddelaslesiones,asícomo tambiénlaposiblerelaciónconlostiemposderecuperación. Unprimertrabajo44 _{serealizóconADNobtenidodeuna}

poblaciónde73jugadoresdefútbolprofesionales.Losdatos delaslesionesproducidasporelmecanismodenocontacto, tanto muscularescomo tendinosas yligamentosas, fueron

Tabla1 SNPestudiadosyfunciónasociada

Gen Función SNP

ELN Reparacióntisular 6124052T>C

TTN Ensamblajemuscular 89464A>G

SOX15 Regeneraciónmuscular 392C>T

IGF2 Da˜nomuscular 13790C>G

CCL2 Respuestaalda˜nomuscular G7319001G>C

TNC Tendinopatías 46973317T>A

COL1A1 Roturasligamentosas 6252G>T COL5A1 Tendinopatías/roturas

ligamentosas

643223C>T

recogidosdurante3temporadasconsecutivassiguiendolos protocolosestablecidosporlaUEFA45_{.Los factores}

extrín-secos dedicha población fueron controlados al máximo y centramosnuestroestudioenlainfluenciadelosfactores genéticos. Se analizaronun conjunto de genes relaciona-doscon lareparación yregeneracióndel tejidoconectivo (tabla1).

Seobservóunarelaciónentrelospolimorfismos estudia-dosenlosgenesdeIGF-2(rs3213221)yCCL2(rs2857656)con lagravedaddelalesiónmuscular.Losjugadores/futbolistas congenotipoGCparaelgen deIGF-2presentaban protec-ciónfrenteasufrirlesionesmuscularesseveras(p=0,034). De igual forma, los jugadores/futbolistas con genotipo CC/GC para el gen CCL2 presentaban menor cantidad de lesionesseverasquelosjugadores/futbolistascongenotipo GG(p=0,026).IGF-2tieneunpapel importanteenel cre-cimientodelostejidosdepartesblandasyparticipaenla activacióndelas célulassatéliteaumentandosuexpresión comorespuestaalosprocesosdedegeneracióny regenera-ciónposterioresalalesión15,46,47_{.Porsuparte,CCL2esuna}

peque˜na citoquina producida tanto por macrófagos como porcélulassatélitequeparticipaenlosprocesosde adapta-ciónyreparaciónmuscular18_.Hubaletal.18_{yadescribieron}

que variaciones polimórficas en este gen se relacionaban conmarcadores delesiónmuscular tales comolosniveles decreatinacinasa ymioglobinas, doloryalteración dela funciónmuscular. Además,se encontróunarelación esta-dísticamentesignificativa entreel polimorfismo estudiado enlaELN(rs2289360)ylaseveridad(p=0,009)yeltiempo derecuperación(p=0,043)delaslesionesligamentosas.En este caso losjugadorescon genotipoAApresentan mayor predisposiciónasufrirlesionesseverasytardanmuchomás tiempoarecuperarsedelasmismasquelosjugadorescon genotiposAG/GG.Bajocircunstanciasdelesión,reparación yregeneraciónsepierdelafuncióncontráctilyseproduce una diferenciación celular hacia el fenotipo inmadurode laelastina capazde proliferary depositarse enla matriz extracelular. La ausencia de elastina o una proteína mal constituida distorsionaría la presentación y la estabilidad deotros componentesdela matrizextracelular. Para evi-tar esta situación es necesaria la expresión del genotipo salvaje,que ennuestro casoimplicaría lesionesdemenor severidad,yaque lasinteraccionesquerealizala ELNson muyimportantespara laelastogénesis ylafunciónde las fibraselásticasinvivo48_.

En unsegundo trabajo se estudió si el patrón lesional podíaverseafectadoporlapresenciadeSNP(tabla1)según

la raza49_{. Serecogieron las lesionessufridas por 73}

juga-doresdefútbolprofesionaldediferentesrazas(caucásicos, africanossub-saharianosehispánicos)durante3temporadas consecutivas.Seobservóquelafrecuenciadeapariciónde SNPvariabaenlas3poblacionesestudiadas.Existenestudios queincidenenelhechodequelafrecuenciadeaparición dedeterminadosSNPvaríaentrelasdiferentesetnias,yque estasdiferenciasseven reflejadasenunamayor o menor susceptibilidadapadecerdeterminadaspatologías50,51_.Esta

variabilidad deberátenerse enconsideraciónala horade analizaryestudiarlaetiopatogeniadelaslesionesdetejidos blandosproducidasporelmecanismodenocontacto. Nues-tros resultadosindican que,en el caso delSNPestudiado en IGF-2, el patrón de distribución lesional cambia entre individuoscaucásicosehispánicosenfuncióndelgenotipo: mientras quepara loscaucásicos la presenciadel aleloG protegefrentealapresenciadelesionesmusculares seve-ras,enloshispánicoslapresenciadelaleloGimplicamayor severidaddelalesiónmuscular.

Perspectivas

futuras

Los resultados de nuestros estudios podrían verse limita-dos por 1) el bajo número de estudios genéticos dentro del campo de la medicina deportiva, hecho que difi-cultalacorrelacióneinterpretacióndealgunosresultados; 2) actualmente,los estudios realizadosrelacionan la pre-senciadeSNPcon ciertaspatologías,yencambio nuestra investigaciónestádirigidaaencontrarunaposiblerelación entrelosSNPyelgradodeseveridadylostiemposde recu-peracióndedichaslesiones;3)sonnecesariosmásestudios encaminadoshaciaestadirecciónparaestableceruna posi-blerelaciónentrelosdiferentesgenotiposconelgradode lesiónyeltiempoderecuperación,asícomodeterminarqué aleloeselprotectorfrentealaslesionesenlosjugadores delosdiferentesgruposétnicos.

Actualmentehemosdadounpasomásyestamos estable-ciendorelacionesdelosSNPconlatasalesional,parapoder identificaraquellosjugadoresquepresentanmayor predis-posición a lesionarse. De esta manera podríamos obtener unperfilcompletoconlascaracterísticasprincipalesdelos jugadores:tasalesional,tipodelesiónsegúnsugravedady tiempoderecuperaciónquevaanecesitar.

Paralelamente estamos realizando un estudio sobre la efectividaddeltratamientoconplasmaricoenplaquetas52

conel findedeterminarporquéeste tipodetratamiento puedesermásefectivoenalgunosindividuosqueenotros silalesiónquehansufridoeslamismaylosprotocolosde tratamientoyrecuperaciónseguidossonlosmismos.

Conclusión

Este factor de riesgo genéticodebería poder ser incluido dentro delos modelosmultifactoriales desarrollados para entenderlosmecanismosmolecularescausantesdelas lesio-nesdetejidosblandosproducidasporelmecanismodeno contacto.Seríaimportantequeestosmodelospudieranser utilizadosenunfuturoporlosespecialistasclínicosen medi-cinadeportivaparadesarrollarprogramasdeentrenamiento máspersonalizadosyespecificarterapiaspreventivasafin dereducirelriesgolesional.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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