Jornada sobre la malaltia de Huntington i demències degeneratives d inici precoç. Organització assistencial i línies d investigació

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Jornada sobre la malaltia de Huntington i demències degeneratives d’inici precoç. Organització assistencial i línies d’investigació

Consejo genético

Consejo genético

en demencias degenerativas

en demencias degenerativas

de inicio precoz

de inicio precoz

de inicio precoz

de inicio precoz

Dra Raquel Sánchez-Valle

q

Programa de información y consejo genético para

demencias familiares

Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos

Hospital Clínic

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Asesoramiento genético

Sociedad Americana de Genética Humana define asesoramiento genético como:

“Proceso de comunicación que se ocupa de los problemas humanos asociados a la presentación o riesgo de presentación de un

trastorno genético en una familia” trastorno genético en una familia

Este proceso consiste en el hecho de que diferentes especialistas procuren ayudar al individuo o a la familia a:

1) ) comprender el diagnósticop g , el posible , p curso de la enfermedad y de y los tratamientos disponibles;

2) conocer la manera en que la herencia contribuye al trastorno y al

riesgo de recurrencia en determinados pacientes/familias; 3) entender las alternativas para hacer frente al riesgo de

3) entender las alternativas para hacer frente al riesgo de recurrencia;

4) elegir una forma de actuación adecuada a su visión del riesgo, a sus objetivos familiares y a sus normas éticas y religiosas, y actuar de

ó

j y y g y

acuerdo con esta decisión,

y 5) llevar a cabo la mejor adaptación posible al trastorno en el miembro afectado y/o al riesgo de recurrencia.

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Demencias genéticamente

Demencias genéticamente

determinadas

determinadas

0 1 0 1 1515% d % d d l d d l d i di d titi tá tá

•• ±± 0,10,1--1515% de casos de las demencias degenerativas están % de casos de las demencias degenerativas están genéticamente determinadas

genéticamente determinadas

• Herencia autosómica dominante P t i á ti t l t • Penetrancia prácticamente completa

• Fenotipo habitualmente similar a las formas esporádicas

• Con frecuencia, a edades más precoces que las formas esporádicas • Pero, según la enfermedad y el gen implicado:

- presentación mayoritariamente familiar o no p y - presentación siempre presenil o no

• No existen tratamientos curativos ni modificadores del curso de la No existen tratamientos curativos ni modificadores del curso de la enfermedad

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PICOGEN

PICOGEN H pit l Clíni

H pit l Clíni

PICOGEN

PICOGEN--Hospital Clínic

Hospital Clínic

Objetivo: prestar asesoramiento genético a pacientes con demencias Objetivo: prestar asesoramiento genético a pacientes con demencias

neurodegenerativas y a sus familiares • 1º fase: 4º trimestre 2001- 2003 1 fase 4 trimestre 2001 2003

Financiación privada (Caixa Catalunya-Editorial Planeta)

Dirigido especialmente a sujetos a riesgo de enfermedad de Alzheimer Aprox. 300 sujetos, de los cuales, 10% tributarios de estudios genéticosp j , , g • 2º fase: junio

2006-Financiación privada ligada a proyectos de investigación (Fundación

Pfi FIS) p g p y g

Pfizer, FIS)

Enfocado a demencias neurodegenerativas familiares:

enfermedad de Alzheimer, degeneración lobular frontotemporal y enfermedades por priones

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Asesoramiento genético en demencias: niveles

Asesoramiento genético en demencias: niveles

1) Sujeto afecto

• ¿Puede tratarse de una demencia determinada

genéticamente? estudio fenotipo y árbol

genealógico

¿P d

id tifi

l lt

éti

• ¿Podemos identificar la alteración genética

responsable de la enfermedad?

• ¿Qué tipo de estudios genéticos están

• ¿Qué tipo de estudios genéticos están

indicados en el caso?

• Interpretación de resultados genéticos

Interpretación de resultados genéticos

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Recomendaciones: sujeto afecto

Recomendaciones: sujeto afecto

• El estudio de

cribado de mutaciones conocidas

puede

ser realizado en sujetos

con demencia familiar

autosómica dominante o con determinados fenotipos

f

p

(EFNS,2007, recomendación tipo C).

Este estudio se debe realizar

tras asesoramiento

• Este estudio se debe realizar

tras asesoramiento

adecuado del paciente y/o familiares y tras su

consentimiento explícito

(recomendación tipo C).

• El papel que un cambio génico juega en la génesis de la

enfermedad ha de ser evaluada en estudios de

enfermedad ha de ser evaluada en estudios de

segregación, asociación y/o implicación biológica

(recomendación tipo C).

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Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada

Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada

0,1% casos de EA (5% de los casos de EA presenil)

Presentación familiar, HAD

E i

l

l t ió ádi

Es excepcional la presentación esporádica

Habitualmente

presenil

3 genes implicados:

APP

(cr 21q21.2), 32 mut. (17% EA gen.), rango edad 33- 65 años

%

PSEN1

(cr 14q23.3), 177 mut. (78% EA gen.), rango 27-71a •

PSEN2

(1q31-q42), 14 mut. (5% EA gen.), rango 40-71a

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I di

i

d

t di

éti

EA PICOGEN

I di

i

d

t di

éti

EA PICOGEN

Indicaciones de estudio genético en EA: PICOGEN

Indicaciones de estudio genético en EA: PICOGEN

• EA de inicio presenil con HAD de EA de inicio presenil

• EA de inicio presenil con HAD de EA de inicio presenil

• EA de inicio presenil sin historia familiar fiable

• EA de inicio senil con HAD de inicio presenil en

• EA de inicio senil con HAD de inicio presenil en

algunos miembros (PSEN2)

• Datos neuropatológicos que apoyen un origen genético

p

g

q

p y

g

g

de la EA

• No existen evidencias que apoyen que la EA senil aún

s d

t ó HAD s d

i

é i

a pesar de patrón HAD sea de origen monogénico

• No está indicado el estudio genético de APOE con

fines de consejo genético

fines de consejo genético

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Degeneración lobular frontotemporal

Degeneración lobular frontotemporal

determinada genéticamente

determinada genéticamente

DLFT es la segunda causa de demencia presenil neurodegenerativa 40% j t fi hi t i f ili

determinada genéticamente

determinada genéticamente

40% sujetos refieren historia familiar Genéticamente heterogénea 9 Gen

MAPT

9Gen

PGRN

9 Gen

VCP

9Gen

CHMP2B

9 Gen

DCN1

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DLFT y mutaciones en gen

DLFT y mutaciones en gen MAPT

MAPT

• Cromosoma 17

5 15% F

ti

d t l (DFT)

i d

• 5-15% Fenotipo conductual (DFT), rara presencia de

enfermedad de motoneurona

• Presentación familiar HAD

• Presentación familiar, HAD

• Penetrancia prácticamente 100% a los 65 años

D pósit s d l p t ín s i d mi

túb l s t n

• Depósitos de la proteína asociada a microtúbulos tau en

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Cromosoma 17; HAD

DLFT y mutaciones en gen

DLFT y mutaciones en gen

PGRN

PGRN

Cromosoma 17; HAD

• 5-15% casos DLFT ; fenotipo DFT, afectación del lenguaje prominente

AP DLFT i d ó i d í i l i bi i i • AP: DLFT sin depósitos de tau, sí inclusiones con ubicuitina (intranucleares). No hay depósitos de progranulina

• Excepcional la presencia de enfermedad de motoneurona •Edad de presentación variable (48 a 83 años)

•Penetrancia clínica incompleta (ocasionalmente esporádicos)

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Indicaciones de estudio genético en DLFT:

Indicaciones de estudio genético en DLFT:

PICOGEN

El t di d l

MAPT

t í i di d i t DLFT

• El estudio del gen

MAPT

estaría indicado en pacientes con DLFT de inicio precoz y patrón autosómico dominante, especialmente si se objetivan depósitos de tau en el estudio patológico

• El estudio del gen de

PGRN

podría estar indicado en todos los casos de DLFT y patrón autosómico dominante

d d d l d d l d

independientemente de la edad, especialmente en presencia de inclusiones de ubiquitina intranucleares (recomendación tipo B) • Dada la baja prevalencia de mutaciones en los genes

CHMP2B

y

VCP

el estudio de estos genes se debería reservar a fenotipos específicos (recomendación tipo C). p ( p )

(13)

Enfermedades priónicas genéticamente determinadas

• Descritas > 25 mutaciones en gen

PRNP

(cr 20)

• HAD

• 3 fenotipos mutaciones puntuales : 3 fenotipos mutaciones puntuales :

-Enf. de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf) -Insomnio familiar letal (IFL)

-Enf. de Gertsmann-Sträussler-Scheinker (GSS) • Inserciones (1 a 9 OPRI) : fenotipo variable

•• Hasta 2/3 de los casos de enfermedades por priones genética Hasta 2/3 de los casos de enfermedades por priones genética Hasta 2/3 de los casos de enfermedades por priones genética Hasta 2/3 de los casos de enfermedades por priones genética NO

NO refieren antecedentes familiares y presentan variabilidad en refieren antecedentes familiares y presentan variabilidad en edad de presentación

(14)

Recomendación de estudio genético

Recomendación de estudio genético

en enfermedades priónicas

en enfermedades priónicas

en enfermedades priónicas

en enfermedades priónicas

El estudio genético de

PRNP

estaría

d d

d

d f

d d

indicado en

todo caso

de enfermedad

priónica independiente de Hº familiar o

p

p

(15)

PICOGEN: resultado de estudio en sintomáticos

PICOGEN: resultado de estudio en sintomáticos

• 80 pacientes índices fueron candidatos a estudio genético

• 20 con historia familiar autosómica dominante de inicio presenil (HADp) • 21 pacientes índice presentaban una mutación patogénica

Enfermedad de Alzheimer genética (9 familias):

PSEN1 (E120G M139T 2 P264L 2 L286P K239N) PSEN1 (E120G, M139Tx2, P264Lx2, L286P, K239N) PSEN2 (T430M)T430M)

APP

APP (I716F)(I716F)

Todos excepto un caso presentaban HADp Todos, excepto un caso presentaban HADp

•• Degeneración lobar frontotemporal Degeneración lobar frontotemporal (4 familias)(4 familias)

MAPT (P301L x4) (P301L x4)

•• Enfermedades por priones genética Enfermedades por priones genética (8 familias) (8 familias) •• Enfermedades por priones genética Enfermedades por priones genética (8 familias) (8 familias)

PRNP ((E200K x2;D178N x4; 9 OPRI; 4 OPRI)

Sólo un 50% presentaban HADp

• En 16 (80%) de los casos HADp se identificaron mutaciones patogénicas • En 4 (20%) casos HADp no se encontró ninguna mutación patogénica, 3

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Asesoramiento genético : niveles

Asesoramiento genético : niveles

1. Sujeto afecto

j

2 Sujeto asintomático a riesgo

2. Sujeto asintomático a riesgo

(17)

R

d i

j t i t áti

R

d i

j t i t áti

Recomendaciones: sujeto asintomático

Recomendaciones: sujeto asintomático

El st di néti

p sint máti

• El estudio genético

presintomático o

predictivo

se puede realizar en sujetos

mayores de edad con clara historia familiar

mayores de edad con clara historia familiar

de demencia y mutación conocida en sujetos

afectos (recomendación tipo C).

d

l

d

ó

• Se recomienda para el diagnóstico

presintomático

la aplicación de las guías de

diagnóstico de enfermedad de Huntington

diagnóstico de enfermedad de Huntington

dentro de un equipo multidisciplinar con

experiencia en asesoramiento genético y

i i d l ífi

p

g

y

siguiendo protocolos específicos pre y post–

test (recomendación tipo C).

(18)

Algoritmo de actuación PICOGEN

(estudio presintomático, mutación patogénica conocida)

Visita basal con neurólogo

(evaluación e información)

2º visita con neurólogo

Visita basal con neurólogo

(evaluación e información) 3 meses “asimilación de la situación”

g

Valoración psicológica/ psiquiátrica

No candidato

Candidato

Estudio genético

Entrega de resultados

Negativo Positivo

Negativo Positivo

Seguimiento

Seguimiento

(PSQ/PS y NRL)

(PSQ/PS y NRL)

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Estudio de presintomáticos PICOGEN

• 50 sujetos asintomáticos de familias con

mutación patogénica (0-9 casos/familia)

acudieron a consejo genético individual

• 21 (42%) decidieron realizar el estudio

genético presintomático

g

p

• 9 (43%) resultaron portadores de la mutación

patogénica

(20)

• Razones esgrimidas: • Razones esgrimidas:

1- iniciar un tratamiento precoz futuro 2- disminuir su ansiedad ante la incerteza 3- planificar su futuro

4 i f hij 4- informar a sus hijos

• Consecuencias en portadores:

50% portadores ↓ ansiedad

25% portadores ↑ ansiedad transitoriamente (discretos cambios en estilo de vida)

25% no cambios apreciables

Seguimiento a 30 meses: no efectos psicológicos negativos

negativos

• Todos los NO-portadores experimentaron

↓ ansiedad

Conclusión:

Conclusión: El estudio genético predictivo es seguro a corto y medio plazo con protocolos de actuación pre-test y programas de seguimiento adecuados

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Asesoramiento genético : niveles

g

1. Sujeto afecto

j

3 Nivel prenatal

3 Nivel prenatal

3. Nivel prenatal

3. Nivel prenatal

(22)

Recomendación

Recomendación

• Los individuos

Los individuos

a riesgo de transmitir

a riesgo de transmitir

una enfermedad

una enfermedad

genética a sus descendientes

debieran ser informados

de este hecho y de las

posibilidades existentes

según

l

i i t

l l i l ió i

t

it

los conocimientos y la legislación vigente

para evitar

dicha transmisión

, ayudándoles de esta forma a elegir

una forma de actuación adecuada a su visión del

un f rm

u

n

u

u

n

riesgo, a sus objetivos familiares y a sus normas

éticas y/o creencias, y actuar de acuerdo con esta

decisión (recomendación tipo C)

(23)

Posibilidades actuales para evitar la

transmisión de enfermedades genéticas

• Diagnóstico prenatal:

biopsia coriónica

99,9% fiabilidad diagnóstica (60% éxito)

99,9% fiabilidad diagnóstica (60% éxito)

• Diagnóstico

preimplantacional

:

FIV y selección

preimplantacional de embriones-mórulas sanos

preimplantacional de embriones-mórulas sanos

95% fiabilidad diagnóstica (15% éxito)

l d

d

ó

d

Nueva ley de reproducción asistida:

autorización individual

(24)

Líneas de investigación

Líneas de investigación

(25)

Búsqueda de nuevos genes candidatos

:

11% EA con HADp y 37% de los casos con DLFT con

p y

HAD no presentan mutaciones en genes candidatos

conocidos

Correlaciones genotipo-fenotipo

….

(26)
(27)

• Enero 2009

Enero 2009

• FIS080036-ISCIII IP: R. Sánchez-Valle

E t di d

j t d f ili

dif

t

• Estudio de sujetos de familias con diferentes

tipos de demencia genética:

evaluaciones clínicas y cognitivas

análisis de biomarcadores en LCR y plasma

m

y p m

neuroimagen estructural y funcional con MRI

• Aprobado por el comité ético local

• Aprobado por el comité ético local

• Todos los sujetos incluidos conocían su posición

d i

de riesgo

• Iniciamos el proyecto estudiando las familias

con mutaciones en

PSEN1

(28)

19 j t d 4 f ili dif t (L286P M139T 2 K239N) • 19 sujetos de 4 familias diferentes (L286P, M139T x 2, K239N) • 14 sujetos aceptaron participar en el estudio de LCR :

8 portadores (4 CDR 0, 2 CDR =0,5, 1 CDR=1, 1 CDR=2) p ( , , , , ) 6 no portadores

• LCR fue recogido en tubos de polypropylen tubes, preprocesado según protocolo estándar y conservados a -80ºC

protocolo estándar y conservados a -80 C

• El estudio de biomarcadores en LCR se realizó mediante kits comerciales (Innogenetics®, Gent, Belgium)

3T MRI • 3T- MRI

• Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, version 16.0

• Todos los estudios se realizaron tras la firma de consentimiento informado

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Results. CSF biomarkers and clinical correlations in MC

Results. CSF biomarkers and clinical correlations in MC

CSF AAββ11--4242 levels and adjusted age showed an inverse correlation

CSF t-tau and CSF p-tau levels showed a positive correlation with CDR-SOB and a negative correlation with MMSE and a negative correlation with MMSE

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Resting functional MRI

Default mode network map

Default Mode Network Control group

Default Mode Network asymptomatic carriers

Default Mode Network symptomatic carriers

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Conclusiones

Conclusiones

• Los niveles en LCR de amiloide β1-42 correlacionaron

i t l d d l ti d l j t t d d inversamente con la edad relativa del sujeto en portadores de mutaciones en

PSEN1

, sugiriendo que estos niveles descienden en los portadores a medida que se acercan a la enfermedad. Sujetos a más de una década del inicio de la enfermedad presentan niveles a más de una década del inicio de la enfermedad presentan niveles normales

• Los niveles en LCR de β1-42 amiloide se encuentraban reducidos en portadores de mutaciones en p

PSEN1

desde los primeros p

síntomas de la enfermedad y se mantienen estables a partir de entonces

• Los niveles de tau-total y fosfo-tau en LCR sólo se encontraron l d j t l t i t áti l i d

elevados en sujetos claramente sintomáticos, correlacionando con la severidad clínica

El t di d D f lt d t k bj ti lt i

• El estudio de Default mode network objetiva alteraciones

funcionales en portadores asintomáticos de mutaciones en

PSEN1

(32)

Gracias por su atención

rsanchez@clinic ub es

rsanchez@clinic.ub.es

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