Study for Efficacy and Tolerability of Entospletinib in Combination with Corticosteroids as First- Line Therapy in (cgvhd) Type participants

Study for Efficacy and Tolerability of Entospletinib in Combination with Corticosteroids as

First-Line Therapy in (cGVHD)

State

Recruiting

Type participants

Population especially vulnerable , Patient

Age Ranges

Older than 64 , Adults (18 - 64)

Gender Phases Phase II Participants 100

Information

Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD) is a disease observed in transplant recipients.

Scientific Title

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Tolerability of Entospletinib, a Selective SYK Inhibitor, in Combination with Systemic Corticosteroids as First-Line Therapy in Subjects with Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD)

Summary

G i v e n t h e e m e r g i n g r o l e o f B c e l l s i n c G V H D ( a b n o r m a l r e s p o n s e t o B A F F , e r r o r s i n B c e l l reconstitution/differentiation, BCR signaling via SYK or BTK, failed induction of B cell tolerance), ENTO, in a dose responsive manner, induces ex vivo apoptosis of a population of B cells present only in patients with active cGVHD, and the proof-of-concept studies with rituximab demonstrating that B cell targeted therapy shows benefit in cGVHD (see

Section 1.1.1.1), Gilead is pursuing an investigation into whether ENTO is an effective treatment for cGVHD. Study GS-US-406-1840 is designed to evaluate the efficacy and tolerability of ENTO in addition to systemic corticosteroids in subjects at the time of initial diagnosis of cGVHD requiring treatment. Safety reviews will be performed in real time and will include evaluations of clinical laboratory abnormalities, relapse of primary malignancy, physical examinations, vital signs and AE reporting.

Main Objective

To evaluate the effect of ENTO on the best overall response rate (BORR) as assessed by the NIH cGVHD Activity Assessment (NCAA) by 24 weeks in the setting of add-on to systemic corticosteroids as part of first-line therapy for

cGVHD

Primary Endpoints

The primary endpoint is BORR as assessed by the NCAA by 24 weeks in the setting of add-on to systemic corticosteroids as part of first-line therapy for cGVHD

Temporary moments of secondary assessment

24 weeks

Secondary Objective

The key secondary objectives are:

- To evaluate the effect of ENTO on the skin domain of the Lee Symptom Scale (LSS) at 24 weeks - To evaluate the effect of ENTO on the mouth domain of the LSS at 24 weeks

- To evaluate the effect of ENTO on the eyes domain of the LSS at 24 weeks - To evaluate the effect of ENTO on the total score of the LSS at 24 weeks

Secondary Endpoints

The key secondary endpoints are:

Change from Baseline in the skin domain of the LSS at 24 weeks Change from Baseline in the mouth domain of the LSS at 24 weeks Change from Baseline in the eyes domain of the LSS at 24 weeks Change from Baseline in the total score of the LSS at 24 weeks

Temporary moments of secondary assessment

24 weeks

Criteria of inclusion

1) The ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures

2) 18-75 years of age, inclusive at Screening 3) Newly diagnosed cGVHD defined by:

a) At least 100 days after receiving any allogeneic hematopoietic stem cell transplant AND

b) Receiving new course of systemic corticosteroids (1.0 mg/kg/day or prednisone equivalent) as first-line therapy for cGVHD within 10 days of screening

AND

c) Moderate to severe cGVHD as assessed by NCDSC with at least three organ systems involved OR one organ system with a score of 2 OR lung organ score = 1

4) Subjects who have undergone transplantation for benign indications are eligible for the study. Complete remission is required for subjects who have undergone transplantations for hematologic malignancies.

5) Have either a normal ECG or one with abnormalities that are considered clinically insignificant by the investigator in consultation with the Sponsor

6) A negative serum pregnancy test is required for female subjects (unless permanently sterile or greater than two years post-menopausal)

a) Not pregnant or nursing

b) Of non-childbearing potential (i.e., women who have had a hysterectomy, have had both ovaries removed or medically documented ovarian failure, or are postmenopausal women > 54 years of age with cessation (for more than or equal to 12 months) of previously occurring menses), or

c) Of childbearing potential and agrees to utilize a highly effective protocol-specified contraceptive method or be non-heterosexually active or practice sexual abstinence from Screening throughout the duration of study treatment and for 30 days following the last study drug dose d) Female subjects who utilize a hormonal contraceptive as one of their birth control methods must have used the same method for at least three months prior to study dosing 8) Male subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to

use protocol specified method(s) of contraception.

Criteria of exclusion

1) Uncontrolled infection within 4 weeks of Screening

2) History of the following therapies in the post-transplant period: a) B cell depleting biologic agents

b) CD19 CAR-T cells based therapies c) BTK/SYK/JAK/PI3K inhibitors

d) Phototherapy-unless administered for aGVHD

3) Treatment of cGVHD with anti-thymocyte globulins (ATG), or campath within 60 days of Screening visit unless used for treatment of acute GVHD

4) Severe organ dysfunction manifest during Screening period: a) Requiring supplemental oxygen at more than 2L/min

b) Uncontrolled arrhythmia or heart failure

c) Creatinine clearance (Cockroft-Gault) < 30 mL/min

5) Known hypersensitivity to the Investigational Medicinal Product (IMP), the metabolites, or formulation excipient. 6) Laboratory abnormalities including:

a) Human immunodeficiency virus (HIV) antibody, hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody positive (Subjects with positive HCV antibody and without detectable HCV RNA are permitted to enrol)

b) Aspartate aminotrasferase (AST)/Alanine aminotransferase (ALT) ? 2 X upper limit of normal (ULN) unless deemed to be secondary to Liver GVHD

c) Total bilirubin >= 2 X ULN unless deemed to be secondary to Liver GVHD 7) Positive serum pregnancy test (for female subjects)

8) Any other clinical condition or prior therapy that, in the opinion of the investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with dosing requirements 9) Participation in any other clinical trial without prior approval from the sponsor is prohibited while participating in this trial 10) Current alcohol or substance abuse judged by the investigator to potentially interfere with subject compliance or subject safety

11) Subjects receiving ongoing therapy with any of the medications from the following drug class: mTOR inhibitor, any cell depleting antibody, phototherapy, BTK agents, JAK inhibitors, strong and moderate CYP3A/2C9 inducers, strong CYP2C9 inhibitors, herbal/natural supplements

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Sponsor

Gilead Sciences, Inc. Estados Unidos

333 Lakeside Drive CA94404 Foster City

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Gilead Sciences International Ltd. - Clinical Trials Mailbox 0034 91 1142244

clinical.trials@gilead.com

Monetary support: Gilead Sciences, Inc.|

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Medication

Active Principles: Entospletinib|

Estudio de eficacia y tolerabilidad de Entospletinib en combinación con corticosteroides para

EICHC en primera línea

Estado

Reclutando

Tipo Participantes

Población especialmente vulnerable , Pacientes

Rangos de Edad Mayores de 64 , Adultos (18 - 64) Género Fases Fase II Participantes 100

Información

Enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICHc) es una enfermedad observada en receptores de trasplante.

Título Científico

Estudio de fase 2, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del Entospletinib, un inhibidor selectivo de SYK, en combinación con corticoesteroides sistémicos como tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICHc)

Justificación

Debido a la función conocida de las células B en la EICHc (respuesta anómala a BAFF, errores en la reconstitución/diferenciación de células B, señalización de RCB mediante SYK o BTK, inducción fallida de la tolerancia de las células B), ENTO, en una dosis con capacidad de respuesta, induce la apoptosis ex vivo de una población de células B presente exclusivamente

en los pacientes con EICHc activa, y los estudios de prueba de concepto con rituximab demuestran que el tratamiento dirigido a células B ofrece beneficios para el tratamiento de la EICHc (consulte la sección 1.1.1.1): Gilead busca una investigación que averigüe si ENTO es un tratamiento eficaz contra la EICHc. El estudio GS-US-406-1840 está diseñado para evaluar la eficacia y tolerabilidad de ENTO, además de los corticosteroides sistémicos en pacientes que necesitaban tratamiento en el momento del diagnóstico inicial de EICHc. Las revisiones de seguridad se realizarán en tiempo real e incluirán evaluaciones de las anomalías del laboratorio

clínico, la recaída en una neoplasia maligna principal, las exploraciones físicas, las constantes vitales y la notificación de los AA.

Evaluar el efecto de ENTO en la tasa de mejor respuesta global (TMRG) según el resultado de la evaluación general de la actividad del NIH (NCAA) de EICHc durante 24 semanas en una situación de tratamiento complementario a los corticosteroides sistémicos como parte del tratamiento de primera línea para EICHc

Variables de Evaluación Primaria

El objetivo principal es la tasa de mejor respuesta global (TMRG) según el resultado de la evaluación general de la actividad del NIH (NCAA) de EICHc durante 24 semanas en una situación de tratamiento complementario a los corticosteroides sistémicos como parte del tratamiento de primera línea para EICHc

Momentos temporales de evaluación primaria

24 semanas

Objetivo Secundario

Los objetivos secundarios clave son:

Evaluar el efecto de ENTO en el ámbito de la piel de la Escala de síntomas de Lee (ESL) a las 24 semanas Evaluar el efecto de ENTO en el ámbito de la boca de la ESL a las 24 semanas

Evaluar el efecto de ENTO en el ámbito de los ojos de la ESL a las 24 semanas Evaluar el efecto de ENTO en la puntuación total de la ESL a las 24 semanas

Variables de Evaluación Secundaria

Los objetivos secundarios clave son:

Evaluar el efecto de ENTO en el ámbito de la piel de ESL a las 24 semanas Evaluar el efecto de ENTO en el ámbito de la boca de la ESL a las 24 semanas Evaluar el efecto de ENTO en el ámbito de los ojos de la ESL a las 24 semanas Evaluar el efecto de ENTO en la puntuación total de la ESL a las 24 semanas

Momentos temporales de evaluación secundaria

24 semanas

Criterios de Inclusión

1) Ser capaz de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe obtenerse antes del inicio de los procedimientos del estudio.

2) Tener entre 18 y 75 años inclusive durante la selección

3) Diagnóstico reciente de EICHc definida por las siguientes características:

a) Al menos 100 días después de recibir algún trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas Y

b) Que esté recibiendo un nuevo tratamiento con corticosteroides sistémicos (1,0 mg/kg al día o un equivalente de prednisona) como tratamiento de primera línea para EICHc en los 10 días anteriores a la selección

Y

c) EICHc de moderada a intensa evaluada por NCDSC con al menos tres sistemas de órganos implicados O un sistema de órganos con puntuación de 2 O con puntuación pulmonar = 1 4) Los pacientes que se hayan sometido a un trasplante por indicación benigna son aptos para el estudio. Los pacientes que se hayan sometido a un trasplante por un proceso hematológico maligno deben estar en fase de remisión completa.

5) Tener un ECG normal o un ECG con anomalías que el investigador, tras consultarlo con el promotor, considere clínicamente insignificantes

6) Es necesaria una prueba de embarazo en suero negativa para las pacientes (salvo si son permanentemente estériles o llevan más de dos años en estado postmenopáusico)

7) Una paciente es apta para participar en el estudio si se confirma que: a) No está embarazada ni amamantando

b) No tiene capacidad para quedarse embarazada (p. ej., mujeres que se hayan sometido a una histerectomía, a las que se les hayan extraído ambos ovarios, con insuficiencia ovárica médicamente confirmada, o mayores de 54 años que estén en estado posmenopáusico con cese [de al menos 12 meses] de menstruación antes activa)

c) Tiene capacidad para quedar embarazada (tal y como se define en Anexo 8) y acepta utilizar anticonceptivos de alta eficacia especificados por el protocolo, no mantener relaciones heterosexuales o practicar abstinencia sexual a partir del periodo de selección y durante toda la duración del tratamiento, así como en los 30 días posteriores a la última dosis de medicamento del estudio

d) Las pacientes que utilicen anticonceptivos hormonales como uno de sus métodos de control anticonceptivo deberán haber utilizado el mismo método durante al menos 3 meses consecutivos antes de comenzar con las dosis del estudio

8) Los pacientes con capacidad de procrear que mantengan relaciones heterosexuales deben aceptar el método anticonceptivo especificado en el protocolo.

Criterios de Exclusión

1) Infección no controlada en las primeras 4 semanas del periodo de selección 2) Antecedentes de los siguientes tratamientos en el periodo posterior al trasplante: a) Agentes biológicos de reducción de células B

b) Tratamientos basados en células T de CAR CD19 c) Inhibidores de BTK/SYK/JAK/PI3K

d) Fototerapia a menos que se administre para EICH aguda

3) Tratamiento de EICHc con globulina antitimocítica (GAT), o campath en los 60 días anteriores a la visita de selección a menos que se haya utilizado para el tratamiento de EICH aguda

4) Disfunción de órganos intensa manifestada durante el periodo de selección: a) Necesita más de 2 l/min de oxígeno suplementario

b) Fallo cardiaco o arritmia no controlada

c) Aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) < 30 ml/min

5) Hipersensibilidad conocida al MEI, a los metabolitos o al excipiente de la formulación. 6) Anomalías analíticas, incluidas:

a) Positivo en anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), antígenos de superficie de la hepatitis B o anticuerpos de la hepatitis C (los pacientes que den positivo en anticuerpos del VHC y sin ARN del VHC se pueden inscribir)

b) Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) que como mínimo dupliquen el límite superior de la normalidad (LSN), salvo si se los considera secundarios respecto a la EICH hepática

c) Bilirrubina total que como mínimo duplique el LSN, salvo si se la considera secundaria respecto a la EICH hepática

7) Prueba de embarazo en sangre positiva (para mujeres)

8) Cualquier otra afección clínica o tratamiento anterior que el investigador considere que le hace inadecuado para el estudio o incapaz de cumplir con los requisitos de las dosis.

9) Se prohíbe la participación en cualquier otro ensayo clínico del promotor sin una autorización anterior mientras se participe en este ensayo

10) Abuso de sustancias o de alcohol actual según el investigador si cree que puede interferir con la seguridad o con el cumplimiento del paciente

11) Sujetos que reciben tratamiento constante con alguno de los siguientes medicamentos:inhibidor mTOR, cualquier anticuerpo de reducción de células, fototerapia ,agentes BTK, inhibidores JAK, inductores moderados y fuertes de CYP3A/2C9, inhibidores fuertes de CYP2C9 , suplementos herbales/naturales.

Calendario

Promotor

Gilead Sciences, Inc. Estados Unidos

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