CÁNCER COLORRECTAL SUMARIO INTRODUCCIÓN

CÁNCER COLORRECTAL

SUMARIO

- Introducción

- Fisiopatología e etiología del cáncer colorrectal o Localización e histología o Aspectos clínicos o Etiología

 Aspectos genéticos

 Angiogénesis - Epidemiología, factores de riesgo y pronóstico - Detección y diagnóstico

- Tratamiento

o Cáncer colorrectal no metestásico

 Cirugía

 Quimioterapia

 Radioterapia

 Cáncer no metastásico de recto o Cáncer colorrectal metastásico y recidivante

 Quimioterapia y terapia dirigida

 Inmunoquimioterapia

 Tratamiento de la metástasis hepática - El papel del farmacéutico

o Cribado del cáncer colorrectal entre la población general o Asistencia farmacéutica a los pacientes con cáncer colorrectal

 Información, prevención y tratamiento de potenciales efectos adversos del tratamiento

 Cuidados de la ostomía - Bibliografía

INTRODUCCIÓN

El día 4 de febrero fue instaurado en el año 2000 como Día Mundial del Cáncer con el objetivo de aumentar la concienciación y movilizar a la sociedad para avanzar en la prevención y control de esta enfermedad.

El cáncer colorrectal es el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en España, representando el 15,0% de todos los nuevos casos, por delante del cáncer de próstata, el de mama y el de pulmón;

esto supone en torno a 55 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones españoles y unos 30 para las mujeres. Aproximadamente 15.500 personas fallecen en nuestro país por esta causa; solo el cáncer de pulmón, con 22.000 fallecimientos anuales, supera al cáncer colorrectal como causa de muerte de origen neoplásico.

FISIOPATOLOGÍA Y ETIOLOGÍA DEL CÁNCER COLORRECTAL

Localización e histología

El colon o intestino grueso es el último tramo del tubo digestivo. Tiene una longitud aproximada de 1,5 metros y se extiende desde el final del intestino delgado hasta el ano. La primera parte del intestino grueso está localizada en la zona inferior derecha del abdomen, donde desemboca el intestino delgado (ciego). Desde ese punto, el colon asciende hasta llegar a la zona del hígado (colon ascendente o cecoascedente) y atraviesa de lado a lado el abdomen (colon transverso), dirigiéndose posteriormente hacia abajo, en lo que se denomina colon descendente, hasta llegar a una zona denominada sigma que desemboca en el recto y finalmente en el ano que se abre al exterior por el esfínter anal a través del cual se eliminan las heces. La función fundamental del colon ascendente y transverso consiste en absorber agua y electrolitos (sodio, potasio, etc.), mientras que la función del colon descendente y recto consiste en almacenar las materias fecales hasta su expulsión por el ano.

Por su parte, el recto está ubicado dentro de la pelvis y se extiende desde la mucosa transicional de la línea dentada anal hasta el colon sigmoideo, midiendo entre 10 cm y 15 cm desde el borde del ano. La histología del recto es similar a la del colon; la ampolla rectal sirve como almacenamiento temporal de las heces, debido a que las paredes rectales son capaces de distenderse cuando se acumulan los excrementos en su interior.

El tipo histológico más común de cáncer de colon es el adenocarcinoma (>93%), que puede ser mucinoso (coloide) o de células en anillo de sello; otros tipos histológicos mucho menos comunes son los escirrosos y los neuroendocrinos. Estos últimos suelen presentar un pronóstico más precario que las variantes de adenocarcinoma puro.

Los adenocarcinomas constituyen también la gran mayoría de tumores rectales (>95%).

La localización más habitual de los tumores de colon son el descendente y sigma (40%), y el cecoascendente (40%); el restante 20% corresponde a colon transverso. Las tres cuartas partes de los tumores de recto se localizan en la ampolla, mientras que la cuarta parte restante se localiza en el recto sigmoide; solo un pequeño porcentaje (1-2%) se sitúan en el ano.

Aspectos clínicos

Las características fisiopatológicas y las sintomatologías del cáncer de colon y el de recto son muy similares, motivo por el cual se consideran

habitualmente como una misma entidad patológica, con escasas diferencias. Los síntomas son, en general, poco específicos y consisten fundamentalmente en hemorragia rectal (sangre fresca en las heces o pérdidas a través del ano), cambios de hábitos intestinales, dolor abdominal, obstrucción intestinal, cambios en el apetito, pérdida de peso y debilidad general.

Con excepción de los síntomas obstructivos, los síntomas no se correlacionan necesariamente con el estadio de la enfermedad ni con la localización del tumor. Sin embargo, la localización tiene importantes consecuencias prácticas, ya que, en el caso del cáncer rectal, la distancia del tumor desde la musculatura del esfínter anal es determinante sobre la capacidad de llevar a cabo cirugías para preservar el esfínter anal. Asimismo, las restricciones óseas de la pelvis limitan el acceso quirúrgico al recto y ello resulta en una probabilidad menor de obtener márgenes ampliamente negativos y un riesgo más alto de recidiva local.

Los estadios neoplásicos evolutivos del cáncer colorrectal son:

- Estadio 0 (cáncer in situ): presencia de células anormales (displásicas) en la mucosa (la capa más interna) de la pared del colon.

- Estadio 1 (I): presencia de células neoplásicas en la mucosa colónica, con diseminación a la submucosa, con posible afectación de la capa muscular lisa de la pared del colon.

No se ha propagado a los ganglios linfáticos adyacentes ni a áreas distantes.

- Estadio 2 (II):

o 2A (IIA): Diseminación a través de la pared muscular hacia la capa serosa (la capa más externa) de la pared del colon. No ha alcanzado órganos adyacentes.

Todavía no se ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos ni a otras partes distantes del cuerpo.

o 2B (IIB): crecimiento a través de la pared del colon o del recto, pero no hacia otros tejidos u órganos adyacentes. Todavía no se ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos ni a otras partes distantes del cuerpo.

o 2C (IIC): crecimiento a través de la pared del colon o del recto y está unido o crece hacia otros tejidos u órganos adyacentes. Todavía no se ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos ni a otras partes distantes del cuerpo.

- Estadio 3 (III):

o 3A (IIIA). Cualquiera de las siguientes situaciones:

 el cáncer ha crecido a través de la mucosa hasta la submucosa y también es posible que haya crecido hasta la muscula. Se propagó a entre uno y tres ganglios linfáticos cercanos o hacia áreas de grasa cercadas a los ganglios linfáticos, pero no a los ganglios en sí. Sin propagación a partes distantes.

 el cáncer ha crecido a través de la mucosa hasta la submucosa. Se propagó a entre cuatro y seis ganglios linfáticos cercanos, pero no se ha propagado a partes distantes.

o 3B (IIIB). Cualquiera de las siguientes situaciones:

 Crecimiento hacia las capas más externas del colon o del recto, o a través del peritoneo visceral, pero no ha alcanzado los órganos adyacentes. Se propagó a entre uno y tres ganglios linfáticos cercanos o hacia áreas de grasa cercadas a los ganglios linfáticos, pero no a los ganglios en sí. No se ha propagado a partes distantes.

 Crecimiento hacia la capa muscular o hacia las capas más externas del colon o el recto. Se propagó a entre cuatro y seis ganglios linfáticos cercanos, pero no a partes distantes.

 Crecimiento a través de la mucosa hasta la submucosa o también es posible que haya crecido hasta la muscular. Propagado a siete o más ganglios linfáticos cercanos, pero no a partes distantes.

o 3C (IIIC). Cualquiera de las siguientes situaciones:

 Crecimiento a través de la pared del colon o del recto (incluyendo el peritoneo visceral), pero sin alcanzar los órganos adyacentes. Propagado a entre cuatro y seis ganglios linfáticos cercanos, pero no a partes distantes.

 Crecimiento hacia las capas más externas del colon o del recto, o a través del peritoneo visceral, pero no ha alcanzado los órganos adyacentes. Se propagó a siete o más ganglios linfáticos cercanos. No se ha propagado a partes distantes.

 Crecimiento a través de la pared del colon o del recto y está unido o crece hacia otros tejidos u órganos adyacentes. Se propagó por lo menos a un ganglio linfático cercano o hacia áreas de grasa cercanas a los ganglios linfáticos. No se ha propagado a partes distantes.

- Estadio 4 (IV): Diseminación a través de la sangre y los ganglios linfáticos a otras partes distantes del colon y recto, como el pulmón, el hígado, la pared del abdomen o el ovario (cáncer metastásico):

o 4A (IVA): Propagación a un órgano distante o a un grupo de ganglios linfáticos. Puede o no haber crecido a través de la pared del colon o del recto, y puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes.

o 4B (IVB): Propagación a más de un órgano distante (tal como el hígado o los pulmones) o a un grupo de ganglios linfáticos, o se ha propagado a partes distantes del peritoneo. Puede o no haber crecido a través de la pared del colon o del recto, y puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes.

- El cáncer recidivante se refiere a la reaparición tumoral tras haber obtenido un éxito terapéutico inicial. Esta reaparición puede tener lugar en el colon o en otras partes, como el hígado o los pulmones, pero siempre con el mismo tipo histológico que el tumor primario.

Etiología

Aproximadamente el 75% de todos los casos de cáncer colorrectal son esporádicos y los restantes se relacionan con la historia familiar y/o enfermedades intestinales inflamatorias^; de los casos familiares, aproximadamente el 5% tienen un patrón de herencia bien definido^. Aspectos genéticos

Es característica la acumulación de varios defectos genéticos en el desarrollo de cualquier neoplasia y la colorrectal no es ninguna excepción. Este tipo de alteraciones acostumbran a ser mutaciones en la secuencia del ADN, que pueden corresponder a la pérdida de algún gen (deleción), a la variación de la localización o ubicación de uno o varios genes o de sus fragmentos (translocación), o incluso a un aumento del número de copias de un gen específico (amplificación génica). De una manera o de otra, cualquiera de estas alteraciones condiciona la modificación del efecto naturalmente asociado a los genes afectados, pudiendo implicar la pérdida de la función del gen – típico en los genes supresores del crecimiento celular – o un incremento de su función, lo que suele implicar un aumento del crecimiento celular, característico de los oncogenes (Cuéllar, 2015).

Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis, las alteraciones suelen producirse mediante reacciones de intercambio electrónico en zonas intensamente electronegativas, como son las cadenas de ADN o de ARN, o ciertas proteínas. Es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, que alteran una fracción de la cadena. Afortunadamente, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de las lesiones del ADN, pero estos no siempre son competentes, por lo que no es posible recomponer la lesión generada en el ácido nucleico. Algunas de estas lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula y, en ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión. Se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, la apoptosis, cuya importancia biológica es extraordinaria, ya que este mecanismo de seguridad elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarían gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas (Koff, 2015).

Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas).

Por su parte, los genes relacionados con la inducción de la trans-

formación maligna y el crecimiento tumoral se denominaron oncogenes, que codifican la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de activación de los oncogenes es muy variado: mutación, fusión génica, translocación o amplificación. Las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. Igualmente, los productos de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores de la apoptosis.

Los factores de transcripción son proteínas que estimulan la transcripción de otros genes diferentes del propio oncogén, aunque en algunos tumores es necesaria la interacción de varias moléculas para activar la transcripción. Por su parte, los denominados remodeladores de cromatina juegan un importante papel, ya que el grado de compactación de la cromatina – el material genético presente en el núcleo celular – resulta crítico para la expresión, replicación y reparación de numerosos genes. En este sentido, algunos datos recientes sugieren que algunos cambios epigenéticos ligados alteraciones metabólicas a través de una remodelación del conjunto del material genético del núcleo (cromatina); muchos de estos cambios se observan en la génesis y desarrollo tumoral, por lo que el conocimiento de este proceso de remodelación cromatínica es fundamental para profundizar en la patogénesis y en el tratamiento del cáncer.

Se ha identificado un gran número de factores de crecimiento; unos están relacionados con procesos fisiológicos muy específicos pero, al mismo tiempo, parecen estar implicados con la transformación maligna celular. La mayor parte de estos factores de crecimiento ejerce su acción gracias a la existencia de un receptor específico de membrana, cuya identificación ha permitido diseñar y producir anticuerpos monoclonales para bloquearlos y, con ello, inhibir su papel en la malignificación celular. Finalmente, determinadas alteraciones de los genes que codifican las proteínas responsables de la apoptosis conducen a un bloqueo de este proceso, impidiendo la muerte celular programada de las células defectuosas (incluyendo las tumorales).

Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los genes supresores tumorales tienen como misión codificar proteínas que permiten controlar el crecimiento celular ejerciendo su función mediante la regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al daño en el ADN celular. El p53 es sobreexpresado (regulado al alza) y activado por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular,

la senescencia y la reparación del ADN. Durante las últimas tres décadas, se ha considerado al p53 como el único mecanismo importante de supresión tumoral, hasta el punto de ser denominado como guardián del genoma (Speidel, 2015).

Como mecanismos mutacionales asociados al cáncer colorrectal se hallan los epigenéticos (metilación del ADN) y la inestabilidad genómica, tanto cromosómica como de microsatélites (Juárez, 2014).

Los cambios epigenéticos^* en el ADN que inactivan la expresión génica incluyen la metilación de las islas CpG^† en secuencias promotoras y modificaciones en proteínas como las histonas e hipometilación global;

en general, ocurren en estadios tempranos de la carcinogénesis colorrectal. La hipermetilación de secuencias promotoras conlleva el silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumor y genes involucrados en el control del ciclo celular, la reparación de ADN y la apoptosis. La metilación de las islas CpG en promotores es un mecanismo que afecta a la expresión de los genes de reparación del ADN. La metilación del ADN es el segundo mecanismo genético más común relacionado con el cáncer colorrectal esporádico (15%).

La inestabilidad cromosómica es el mecanismo que más comúnmente ocurre en el cáncer colorrectal esporádico (70-85%). Conlleva diversos cambios en el número de copias y la estructura cromosómica, ocasionando pérdida de la heterocigosidad en genes supresores de tumor y mutaciones en protooncogenes. Por su parte la inestabilidad de microsatélites es causada por errores en el sistema de reparación de los daños del ADN (MMR), principalmente por fallo en la complementariedad de bases, lo que genera la expansión de secuencias cortas en tándem y un aumento en el número de mutaciones. El sistema MMR está conformado por siete genes: hMLH1, hMLH3, hMSH2, hMSH3, hMSH6, hPMS1 y hPMS2; hasta la fecha se han descrito más de 500 mutaciones diferentes en estos genes MMR.

El modelo genético del cáncer colorrectal sugiere que éste es el resultado de mutaciones en genes con importantes funciones como la regulación de la proliferación celular o en la reparación del daño al ADN. Sin embargo, se requiere mutaciones en más de un gen y la secuencia de las mutaciones es determinante para su progresión.

Los genes que participan en este modelo genético se dividen en dos clases: genes supresores de tumor (APC, DCC y TP53) y oncogenes,

* Cambios epigenéticos son todos aquellos que sufre la cromatina pero que no afectan a la secuencia de nucleótidos.

†Las Islas CpG son regiones de ADN que conforman aproximadamente un 40% de promotores de los genes de los mamíferos. Son regiones donde existe una gran concentración de pares de citosina (C) y guanina (G) enlazados por fosfatos (p). Al contrario de los sitios de CpG ubicados en la región codificante de un gen, en la mayoría de los casos, la citosina en las islas CpG están desmetilados si los genes están expresándose. Por ello, estas regiones permiten identificar los genes constitutivos o "housekeeping" (70% de los genes del genoma), cuyo promotor tiene un promedio de CpG en torno al 0,61; y genes que se expresan en tejidos específicos (30%) que tienen un promedio de CpG en torno al 0,23.

como K-RAS y CTNNB1. Los genes supresores de tumor codifican para proteínas que inhiben la proliferación celular o promueven la apoptosis.

Estos genes a menudo son inactivados durante la carcinogénesis colorrectal. Por el contrario, los oncogenes son versiones activadas de protooncogenes, los cuales inducen la proliferación celular. Una vez activados, los oncogenes pueden acelerar el crecimiento celular y contribuir a la formación del tumor.

Existen dos mecanismos génicos independientes que pueden conducir al desarrollo del cáncer colorrectal. El primero es iniciado por la inactivación mutacional del gen supresor de tumor APC, el cual es responsable de la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y de aproximadamente el 85% de los cánceres colorrectales esporádicos.

Algunos de estos carcinomas se desarrollan tras la activación mutacional de β-catenina (CTNNB1), cuya actividad normalmente regulada por APC. El segundo mecanismo es iniciado a través de la inactivación de una familia de genes supresores de tumor involucrados en la reparación del daño al ADN, conocidos como genes MMR o Mismatch (MSH2, MLH1 y PMS2). Se han encontrado mutaciones en estos genes tanto en individuos con cáncer colorrectal esporádico (15%) como hereditario. Se ha descrito además inactivación mutacional de otros genes supresores de tumor como DPC4/SMAD4 y activación mutacional de oncogenes como COX-2, los cuales están presentes en etapas tardías de la formación del cáncer colorrectal.

Tabla 1. Modelo genético del adenocarcinoma colorrectal CÁNCER

HEREDITARIO CÁNCER ESPORÁDICO EPITELIO NORMAL

FAP (APC)

HNPCC (MMR) FAP (APC)

COX-2 ADENOMA INICIAL

HNPPC (MLH1,

MSH2) HRAS, DCC,

SMAD4 ADENOMA DISPLÁSICO

TP53 CARCINOMA

En resumen, el cáncer colorrectal evidencia una gran heterogeneidad genética, debido a que puede desarrollarse por diferentes vías, dependiendo del gen alterado inicialmente; por ejemplo, si ocurre una alteración en un gen supresor de tumores o en un protooncogén, como APC o K-RAS respectivamente, se desarrolla la vía supresora; si, por el contrario, la mutación se presenta en un gen de reparación como MLH1 o MSH2, se desencadena la vía mutadora, mientras que si se produce una inactivación en la expresión de genes por mecanismos epigenéticos, el cáncer se podría desarrollar por la vía de la metilación.

La integración de información proteómica y genómica de los estudios de cáncer colorrectal ha permitido identificar hasta cinco subtipos de

cáncer de colon y ha demostrado su valor para comprender las mutaciones que favorecen la formación del cáncer (Zhang, 2014).

Angiogénesis

La angiogénesis tiene una gran importancia biológica, en tanto que gracias a ella todas las células humanas, incluyendo las tumorales, reciben oxígeno y nutrientes para sobrevivir. Aunque las células solas, o formando un pequeño grupo, pueden obtener los recursos bioquímicos necesarios para su supervivencia por procesos de difusión y ósmosis, a partir de un cierto número de células, aquellas que se encuentran en el centro se encuentran en una situación de hipoxia. En el caso de los tejidos tumorales sólidos, se pone en marcha un proceso de señalización con la secreción de diferentes factores de crecimiento que estimulan a las células endoteliales a generar nuevos vasos (neovasos) para garantizar el aporte sanguíneo a todas las células tumorales, al mismo tiempo que se estimula la eritropoyesis. Al mismo tiempo, este proceso permite que determinadas células tumorales puedan introducirse en la red vascular normal y, a través de ella, migrar a otros puntos del organismo para dar lugar a las metástasis.

La importancia de la angiogénesis en el cáncer determina que se haya convertido en una auténtica diana terapéutica de primer orden, particularmente en el cáncer colorrectal. Sin embargo, las terapias antiangiogénicas desarrolladas hasta ahora tienen un efecto limitado sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer, si no se asocian a otros tipos de tratamientos antitumorales. Por este motivo, se está investigando la utilización de vacunas específicas frente a células endoteliales neovasculares o a ciertos componentes de éstas, como proteínas o fracciones de ADN, con el fin de potenciar la eficacia antitumoral. De hecho, algunos ensayos clínicos preliminares están ofreciendo resultados prometedores (Wentink, 2015).

Aunque no está claro por qué unos tumores tienen mayor capacidad que otros para diseminarse y hacer metástasis en zonas lejanas del tumor primario, la diseminación y la metástasis son propiedades características de las células neoplásicas. Frente a lo que ocurre con las células normales, que requieren para crecer y multiplicarse estar unidas entre sí (gracias a la existencia de ciertas proteínas, como la E- cadherina) y, a la vez, a la matriz extracelular (mediante las integrinas), las células tumorales deben haber perdido parte de su adherencia para poder migrar. Para ello, desarrollan la capacidad para sintetizar un conjunto de proteasas (entre ellas, la catepsina-D y las metaloproteinasas), mediante las cuales rompen los puntos de anclaje con la matriz extracelular y la degradan. Asimismo, gracias a la acción de diferentes proteínas del citoesqueleto y diferentes factores que participan en los procesos inflamatorios, las células tumorales son ca-

paces de moverse a lo largo del estroma. A partir de ahí, algunas de estas células podrán introducirse en los vasos sanguíneos, viajar a través del torrente circulatorio (células tumorales circulantes, CTC) y dar lugar a metástasis.

De forma paralela, las células de determinados órganos diana excretan proteínas que actúan como elementos de atracción de las CTC y facilitan su implantación en localizaciones específicas; algunas de ellas se dividen y dan lugar a las células tumorales metastásicas que acaban creciendo en el tejido colonizado. Finalmente, las células tumorales del tumor de origen sintetizan un conjunto de citocinas inflamatorias que ejercen un papel de atracción de las CTC para que regresen al tumor primario para encontrar un microambiente más propicio, vuelvan a circular por el torrente sanguíneo y se puedan adaptar con mayor faci- lidad al microambiente de los focos metastásicos.

El proceso de la angiogénesis es complicado y empieza con la producción y liberación de una serie de proteínas conocidas como factores de crecimiento angiogénico, como respuesta a una señal bioquímica tisular, provocada por un daño o a una anomalía. El más importante es el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), antiguamente conocido como Factor de Permeabilidad Vascular (VPF).

Estos factores difunden a los tejidos próximos y se unen a receptores específicos situados sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos próximos a dichos tejidos. La unión de los factores de crecimiento angiogénico con sus receptores provoca la activación de las células endoteliales, dando lugar a producción de una serie de enzimas que disuelven algunas zonas de la membrana basal que rodea a los vasos sanguíneos. Además, las células endoteliales comienzan a proliferar, emigrando a través de los agujeros realizados en la membrana basal hacia el tejido dañado o anómalo.

Las células endoteliales que han emigrado se enrollan sobre sí mismas, formando un tubo, a modo de capilar sanguíneo muy elemental. Un conjunto de moléculas denominadas integrinas (moléculas de adhesión) actúan como agarraderas, facilitando el brote del nuevo vaso sanguíneo.

Además, se producen otro tipo de enzimas, conocido como metaloproteinasas matriciales (MMP), cuya misión es disolver el tejido que está delante del nuevo vaso que está formando, facilitando con ello su penetración y acomodación. A medida que el nuevo vaso sanguíneo crece longitudinalmente, el tejido experimenta una remodelación, disponiéndose alrededor del vaso.

Finalmente, los nuevos vasos formados son conectados entre sí y con el circuito sanguíneo principal, convirtiéndose en auténticos vasos sanguíneos que suministran sangre al tejido dañado o anómalo. Estos vasos sanguíneos recién formados son estabilizados mediante pericitos y células musculares lisas, que les sirven de soporte estructural.

La activación de los receptores de VEGF (VEGFR) se asocia con actividades biológicas que favorecen la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales vasculares, siendo un elemento clave en los procesos de vascularización y neovascularización (asociados al desarrollo de tumores sólidos). De ahí que el bloqueo de los receptores VEGF se asocie con la inhibición de la neovascularización tumoral y, consecuentemente, del crecimiento del tumor. Normalmente, los VEFGR solo son expresados en las células endoteliales, estando ausentes prácticamente en la mayoría del resto de células del organismo, si se exceptúa las del glomérulo renal.

El acoplamiento de VEGF a sus receptores fisiológicos conduce a la homodimerización de las subunidades del receptor, lo que provoca la autofosforilación de sus dominios de tirosina cinasa localizados en el citoplasma. Este proceso dispara una serie de procesos de señalización química en el interior celular, responsables de los efectos biológicos. La mayor parte de los efectos producidos sobre la proliferación y supervivencia de las células endoteliales son debidos a la activación del VEGFR-2, incluyendo la expresión de proteínas antiapoptóticas (Bcl-2 y A1).

Una proporción variable (0-80%) de los tumores colorrectales presenta células neoplásicas que expresan el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). Se trata de una proteína perteneciente a una amplia familia de tirosina cinasas, conocida como erbB. El EGFR es una proteína enzimática que actúa como reguladora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neoplásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis.

Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de crecimiento epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF- son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular.

La familia de erbB está formada actualmente por cuatro receptores (Human Epidermic Receptor, HER): EGFR (HER-1, erbB1, c-erbB), HER-2 (erbB2/neu), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4), que en condiciones normales se encuentran en la membrana de la célula. Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma y resistencia a la apoptosis y a la angiogénesis.

Además de los tumores colorrectales, los erbB están presentes en células de otros tumores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-

80% de los cánceres no microcíticos de pulmón (NSCLC), en el 95-100%

de los cánceres de cabeza y cuello de útero, en el 40-50% del cáncer renal y en el 25-35% de los cánceres de mama.

Por otro lado, hay evidencias científicas de la existencia de un nexo de unión directo entre ciertos oncogenes y la angiogénesis tumoral.

Concretamente, se ha observado que la expresión de protooncogenes RAS mutados puede conducir a una fuerte inducción de la producción de VEGF, a través de una vía de tipo no autocrino que puede ser exacerbada por influencias fisiológicas o ambientales. El gen RAS codifica un conjunto de proteínas que actúan a modo de interruptores moleculares en la transmisión de señales celulares implicadas en múltiples procesos, tales como los que controlan la integridad del citoesqueleto, la proliferación celular, la diferenciación celular, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular.

Sin embargo, a menudo, tanto el gen como las proteínas RAS se encuentran alterados en los tumores malignos, facilitando las metástasis y anulando los procesos de apoptosis. La familia de los protooncogenes RAS comprende H-RAS, N-RAS y K-RAS. Las mutaciones son muy frecuentes, encontrándose en el 20-30% de todos los cánceres humanos. La activación inapropiada del gen RAS ha demostrado ser una importante vía de la señal de transducción celular para la proliferación y transformación maligna de los tumores. Los oncogenes como el BCR-ABL o del receptor celular erb-B del factor de crecimiento, activan constitutivamente la traducción de RAS.

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO

El cáncer colorrectal fue en 2015 el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en España, con una estimación del 15,0%

(34.096/227.076) de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados (IARC, 2014), por delante del cáncer de próstata (29.602; 13,0%) y el de pulmón (28.324; 12,5%). Esto supone en torno a 55 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones españoles y unos 30 para las mujeres. En cuanto a la mortalidad, el número de varones españoles que se estima que han muerto en 2015 debido a un cáncer colorrectal es de 15.501, lo que supone el 14,3% de todas las defunciones previstas por cáncer para 2015 (108.390), solo por debajo del cáncer de pulmón (22.368; 20,6%). En Europa, el número de casos previstos de cáncer colorrectal en 2015 es de 494.255, lo que representa un 12,7% de los 3.877.124 casos de cáncer; por lo que respecta al número de muertes asociadas a este tipo de cáncer, la previsión para 2015 arroja valores de 239.848, un 11,8% del total de muertes por cáncer en varones (2.026.026).

Resulta difícil separar las consideraciones epidemiológicas del cáncer de recto de aquellas del cáncer de colon porque, en los estudios epidemiológicos es muy habitual considerarlos conjuntamente como cáncer colorrectal, dada su extremada similitud patológica. En los estudios donde se han diferenciado específicamente, la proporción entre los cánceres de colon y los de recto difieren según la localización geográfica; en concreto, en Estados Unidos es de 2,4:1, mientras que en la Unión Europea la relación es de 1,5:1.

Entre los principales factores de riesgo asociados al cáncer colorrectal destacan ciertas alteraciones genéticas (hasta un 30% de los pacientes tienen carga familiar y el 5% de los casos se debe a síndromes hereditarios), la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), la presencia de pólipos intestinales, el consumo de alcohol y tabaco, la obesidad, la dieta rica en grasas y baja en fibra, etc. La mayoría de los casos se diagnostican a partir de los 50 años edad, especialmente entre los 65 y los 75 años, con un máximo a los 70, aunque se registran casos desde los 35-40 años. Aproximadamente, entre el 20% y el 25% de los pacientes presenta metástasis en el momento del diagnóstico y más del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios iniciales acabará desarrollándolas. El grado de evolución (estadio) de la enfermedad es el principal factor pronóstico, con tasas de supervivencia a los cinco años por encima del 90% en el estadio I y de menos del 10% en el IV.

Varios estudios de cohortes han corroborado que la probabilidad de fallecer a causa del cáncer aumenta en los fumadores entre un 30%

(varones) y un 40% (mujeres). En este sentido, se considera que el hábito de fumar puede ser la causa de aproximadamente un 12% de los tumores colorrectales fatales.

La existencia de historial familiar de cáncer colorrectal, en especial de un familiar cercano menor de 55 años o múltiples familiares incrementa sustancialmente el riesgo de padecer esta forma de cáncer. Por otro lado, la poliposis adenomatosa familiar, conlleva cerca de un 100% de riesgo de contraer cáncer colorrectal para la edad de 40 años, si no ha sido tratada convenientemente; asimismo, existe una forma de cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, conocido como síndrome de Lynch.

Desde el punto de vista genético, parece que la mutación del gen

«l1307K APC» puede provocar en mayor proporción el cáncer colorrectal en los judíos Ashkenazi, aquellos con ascendencia en Europa Oriental.

Algunos estudios arrojaron indicios de posibles diferencias, ya que alrededor del 6% de los judíos originarios de Estados Unidos con cáncer colorrectal lo padecen por asociación con esa mutación, aproximadamente el 10% de los judíos Ashkenazi con la misma enfermedad y mutación lo sufren. Asimismo, la sobreexpresión de

PLAC8 (Placenta-specific 8), se asocia al cáncer de colon, alterando las células normales del revestimiento del colon de tal manera que las cambia a un estado que fomenta la metástasis, concrementamente favoreciendo la transición epitelial-mesenquimatosa (Li, 2014).

La existencia de pólipos adenomatosos en el colon, aunque no tenga carácter hereditario, aumenta significativamente el riesgo de que una persona desarrolle cáncer colorrectal; de hecho, la eliminación de dichos pólipos durante la colonoscopia disminuye el riesgo subsecuente de cáncer de colon. Asimismo, los individuos que previamente hayan sido diagnosticados y tratados de otras formas cáncer tienen un mayor riesgo que la población general de contraer cáncer colorrectal en el futuro, particularmente las mujeres que hayan tenido cáncer de ovario, útero o de mama. También las enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), incrementan en un 30% el riesgo de padecer cáncer colorrectal, especialmente si afectan a todo el colon.

Existe una amplia documentación que avala que una dieta rica en carne y baja en frutas y otros vegetales, y pescados se asocia con un incremento del riesgo de cáncer colorrectal. De acuerdo con las estimaciones más recientes del Proyecto sobre la Carga Global de Enfermedad, cerca de 34.000 muertes por cáncer al año en todo el mundo son atribuibles a dietas ricas en carne procesada^‡ (OMS, 2015).

En este sentido, se estima que por cada porción de 50 gramos de carne procesada consumida diariamente aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en aproximadamente un 18%. El riesgo de cáncer relacionado con el consumo de carnes rojas es más difícil de estimar debido a que la evidencia de que ésta causa cáncer no es tan evidente.

Sin embargo, si se demostrara que la asociación de la carne roja y el cáncer colorrectal es causal, los datos sugieren que el riesgo podría aumentar en un 17% por cada porción de 100 gramos de carne roja consumida diariamente.

Algunos estudios de cohortes indican que un régimen de alimentación o ejercicio puede mejorar el desenlace en pacientes con cáncer colorrectal. En un ensayo con quimioterapia adyuvante para pacientes de cáncer de colon en estadio III (Meyerhardt, 2012), se comprobó que los pacientes en el quintil más bajo del modelo alimentario occidental comparados con aquellos pacientes en el quintil más alto presentaron un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) ajustado para la supervivencia sin enfermedad de 3,25 (IC95% 2,04 a 5,19; p<0,001) y para la supervivencia global de 2,32 (IC95% 1,36 a 3,96; p<0,001). Además, se

‡ La carne procesada se refiere a la carne que ha sido transformada a través de la salazón, el curado, la fermentación, el ahumado, u otros procesos para mejorar su sabor o su conservación. La mayoría de las carnes procesadas contienen carne de cerdo o carne de bovino, pero también pueden contener otras carnes rojas, aves, menudencias o subproductos cárnicos tales como la sangre. Ejemplos de carnes procesadas incluyen salchichas, jamón, carne en conserva, cecina (carne seca) y las preparaciones y salsas a base de carne.

observó que los pacientes de cáncer de colon en estadio III en el quintil más alto de carga glucémica en la alimentación presentaron un CRI ajustado para la supervivencia global de 1,76 (IC 95%, 1,22–2,54, P <

0,001) en comparación con los del quintil más bajo. Por su parte, en el Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, donde se incluso a 2.315 participantes diagnosticados con cáncer colorrectal, el grado de consumo de carne roja y procesada antes del diagnóstico se relacionó con un mayor riesgo de muerte (riesgo relativo, RR= 1,29; IC95% 1,05 a 1,59; p=0,03), aunque el consumo de carne roja después del diagnóstico no se relacionó con la mortalidad general (McCullough, 2013).

Hay datos que confirman el favorable efecto que tiene la actividad física, reducir el riesgo de muerte entre aquellos pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal. En un metanálisis de siete estudios prospectivos de cohortes en los que se evaluó la actividad física antes y después del diagnóstico de cáncer colorrectal, se demostró que los pacientes que realizaron cualquier cantidad de actividad física antes del diagnóstico tenían una reducción del 25% del riesgo relativo (RR=0,75; IC95% 0,65 a 0,87; p<0,001) de muerte por cáncer colorrectal, en comparación con los pacientes que no realizaron ninguna actividad física. Considerando el nivel de actividad, se apreció que existía un cierto grado de proporcionalidad con la reducción del riesgo. En este sentido, los pacientes que realizaron una gran cantidad de actividad física vs. poca cantidad antes del diagnóstico tenían una reducción adicional del riesgo (RR=0,70; IC95% 0,56 a 0,87; p=0,002); por su parte, los pacientes que realizaron alguna actividad física, comparados con ninguna actividad, después del diagnóstico tenían también una reducción del 26% (RR=0,74; IC95% 0,58 a 0,95; p=0,02) de mortalidad por cáncer colorrectal. Quienes realizaron una gran cantidad de actividad física (vs. poca cantidad) después del diagnóstico también presentaron un menor riesgo (RR=0,65; IC95% 0,47–0,92; P = 0,01). (Je, 2013).

Hay estudios que sugieren que el uso de ácido acetilsalicílico en dosis de al menos 75 mg/día durante varios años puede reducir, a largo plazo, la incidencia (24%) y la mortalidad (35%) debida al cáncer de colon; sin embargo, no ha podido confirmarse que este potencial beneficio aumente con dosis mayores de 75 mg al día, al menos después de 5 años de tratamiento; además, no parece apreciarse ningún efecto preventivo sobre el cáncer de recto (Rothwell, 2010.). El beneficio del tratamiento con ácido acetilsalicílico parece ser más significativo en los canceres de colon proximal, posiblemente por su un efecto sobre los cánceres de novo no polipoides, que son más habituales en colon proximal. Estos tumores son planos, más agresivos y difícilmente detectados por colonoscopia.

En un estudio que comparó la microflora gastrointestinal de pacientes con cáncer colorrectal frente a pacientes de control sin cáncer, se asoció el riesgo de cáncer colorrectal a una menor diversidad bacteriana. En este sentido, se observó una menor abundancia relativa de Clostridium (69 vs. 78%) y la mayor presencia de Fusobacterium (OD=4,11; IC95% 1,62 a 10,47) y Porphyromonas (OD=5,17; IC95% 1,75 a 15,25) en pacientes con cáncer colorrectal que en controles sanos (Ahn, 2013).

El pronóstico para los pacientes de cáncer de colon se relaciona claramente con el grado de penetración del tumor a través de la pared intestinal, la presencia o ausencia de compromiso ganglionar y la presencia o ausencia de metástasis a distancia; asimismo, la obstrucción intestinal y la perforación intestinal son indicadores de un pronóstico precario. Las concentraciones séricas elevadas del antígeno carcinoembrionario (ACE) antes del tratamiento tienen una significación pronóstica negativa.

Por lo que se refiere al pronóstico de los pacientes con cáncer de recto, los factores más significativos son similares a los del cáncer de colon.

En cualquier caso, se relaciona con la adherencia a órganos adyacentes o invasión de los mismos, la presencia o ausencia de compromiso tumoral en los ganglios linfáticos y número de ganglios linfáticos positivos, la presencia o ausencia de metástasis a distancia, la perforación u obstrucción del intestino, la presencia o ausencia de características patológicas de riesgo alto (tales como márgenes quirúrgicos positivos, invasión linfovascular, invasión perineural o características histológicas precariamente diferenciadas) y el margen circunferencial de resección (MCR^§) o la profundidad de la penetración del tumor a través de la pared intestinal.

DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO

Clínicamente, el cáncer de colon debe sospecharse en pacientes que presenten alteraciones del ritmo intestinal (estreñimiento o estreñimien- to alternado con diarrea), sangrados rectales, obstrucción intestinal o anemia ferropénica. El diagnóstico suele realizarse por colonoscopia, que debe ser completa, visualizando todo el colon para descartar la presencia de varios tumores sincrónicos, lo que ocurre hasta en el 3-5%

de los casos. Como prueba complementaria, debe hacerse una tomografía axial computarizada (TAC) abdominal y una prueba de imagen de tórax (radiografía o TAC) (Lamarca, 2011).

§ Medida en milímetros, el MCR se define como el margen retroperitoneal o margen adventicio de tejido blando más cercano al punto de penetración más profunda del tumor.

La medición del antígeno carcinoembrionario^** (ACE, en inglés CEA;

una glucoproteína sérica), ya no se considera actualmente como un instrumento valioso para la detección inicial del cáncer colorrectal, debido a su baja sensibilidad y especificidad; sin embargo, sí se utiliza para el seguimiento de los pacientes ya diagnosticados (Abir, 2006), aunque se recomienda monitorizar la recidiva del cáncer colorrectal con más de una forma de diagnóstico, aplicando el punto de corte más alto de ACE evaluado (10 µg/l) (Nicholson, 2015).

Son diversas las formas con las que puede detectarse signos y síntomas que sugieran un potencial diagnóstico de cáncer colorrectal. La confirmación suele hacerse mediante biopsia. Además del examen general y la revisión de los antecedentes sanitarios (anamnesis) de la persona, es relativamente común, particularmente a partir de los 55 años de edad proceder a un examen digital (tacto rectal) y la realización de pruebas para detectar sangre oculta en las heces.

También son frecuentes las radiografías del tracto gastrointestinal inferior, mediante un enema opaco de bario.

La utilidad del cribado con la prueba de sangre oculta en heces sobre la mortalidad por cáncer colorrectal persiste después de 30 años, pero sin embargo no influye en la tasa de mortalidad por cualquier causa (Shaukat, 2013). Esta es la principal conclusión del Minnesota Colon Cancer Control Study, en el que se incluyeron a 46.551 participantes, de 50 a 80 años de edad, siendo asignados al azar para recibir la atención habitual (control) o para el cribado anual o bianual mediante la prueba de sangre oculta en heces. Los resultados mostraron que a lo largo de 30 años de seguimiento, 33.020 participantes (70,9%) fallecieron. Un total de 732 muertes se atribuyeron al cáncer colorrectal: 200 de las 11.072 muertes (1,8%) en el grupo de cribado anual, 237 de las 11.004 muertes (2,2%) en el grupo de cribado bienal y 295 de las 10.944 muertes (2,7%) en el grupo de control. A partir de estos datos, la práctica de la detección de sangre oculta en heces redujo la mortalidad del cáncer colorrectal en un 32% con la revisión anual (riesgo relativo; RR=0,68; IC95% 0,56 a 0,82) y en un 22% con el cribado bienal (RR= 0,78;

IC95% 0,65 a 0,93), a lo largo de 30 años de seguimiento. Sin embargo, no se observó una reducción en la mortalidad por cualquier causa con la revisión anual (RR=1,00; IC95% 0,99 a 1,01) ni con el cribado bienal (RR=0,99; IC95% 0,98 a 1,01). La reducción de la mortalidad por cáncer colorrectal fue mayor para los hombres que para las mujeres en el grupo de cribado bienal (p=0,04).

En general, las pruebas sistemáticas por antonomasia son la colonoscopia y la sigmoidoscopia. La colonoscopia permite comprobar el estado del interior del recto y del colon para determinar si hay pólipos, áreas anormales o cáncer, todo ello mediante la introducción a través del ano de un tubo delgado y flexible, dotado de iluminación y cámara de vídeo. Es frecuente, que además disponga de una

**La proteína de CEA está presente en el embrión humano en desarrollo, pero desaparece de la sangre poco después del nacimiento y normalmente permanece en niveles indetectables durante la edad adulta. Un nivel alto de ACE en una persona recientemente tratada para ciertos cánceres (mama, vejiga, testículos, ovarios, colorrectal, pulmón, páncreas y tiroides, entre otros) puede significar que la enfermedad ha retornado. Los valores considerados como fisiológicamente normales son 0-3 µg/l (ng/ml), aunque en fumadores también son considerados normales valores de hasta 5 µg/l.

herramienta para extraer pólipos o muestras de tejido para verificar al microscopio si hay signos de cáncer (biopsia). Actualmente se va incorporando la colonoscopia virtual, que utiliza técnicas de TAC (tomografía axial computadorizada).

Por su parte, la sigmodoscopia es una forma específica de colonoscopia que permite observar el interior del recto y el colon sigmoide (inferior) y verificar si hay pólipos, otras áreas anormales o incluso tumorales. La mayoría de los sigmoidoscopios permiten también extraer pólipos o muestras de tejido para someterlas a la correspondiente biopsia. Se trata de un examen menos invasivo y con menos efectos secundarios que la colonoscopia, y ha demostrado su eficacia para reducir los índices de casos nuevos y de muertes por este tipo de cáncer. En un estudio que llevó casi 20 años, los investigadores encontraron que la mortalidad general por cáncer colorrectal se redujo 26% y que la incidencia se redujo 21% como resultado de exámenes de detección con sigmoidoscopia (Schoen, 2012).

TRATAMIENTO

Cáncer colorrectal no metastásico

El cáncer de colon es una enfermedad altamente tratable y, a menudo, curable cuando se localiza en el intestino. La cirugía es la forma primaria de tratamiento y resulta en la curación de aproximadamente 50% de los pacientes. La recidiva después de la cirugía es un problema grave y, con frecuencia, la causa definitiva de muerte (INC, 2015).

La cirugía es la primera y única opción en los estadios O (cáncer in situ) a II, también se emplea en la fase III pero acompañada de quimioterapia adyuvante; en la fase IV, las metástasis hepáticas son tratadas con cirugía y quimioterapia neoadyuvante, mientras que los cuadros de cáncer recidivante son tratados, una vez más, con cirugía, quimioterapia y terapia dirigida.

El tratamiento inicial de la enfermedad localizada es la cirugía, resecando la mitad del colon (hemicolectomía derecha o izquierda) donde se localice el tumor, o todo el colon (colectomía total o subtotal) cuando haya varios tumores localizados en diferentes lados del colon. Tras la cirugía, la tasa de supervivencia a los 5 años varía mucho, en función del estadio de la enfermedad, yendo desde un 90% para aquellos en los estadios más iniciales, hasta menos del 30% en los pacientes con más de 4 ganglios afectados (estadio IIIc) (Lamarca, 2011).

Con la quimioterapia postoperatoria (adyuvante) se trata de reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad y aumentar la supervivencia de los pacientes. Su utilidad en tumores con afectación ganglionar (estadios III) ha quedado demostrada en múltiples ensayos clínicos. En

aquellos tumores en los que no haya ganglios afectados, pero el tumor infiltre capas profundas de la pared del colon (estadios II), el beneficio de este tratamiento es más controvertido y solo está indicado cuando existan factores de riesgo (perforación u obstrucción intestinal, menos de 12 ganglios resecados, infiltración de vasos linfáticos o nervios por el tumor, tumor cercano a los bordes de la cirugía, etc.).

El tratamiento del cáncer de recto varía en algunos aspcetos del de cáncer de colon debido al aumento del riesgo de recidiva local y un pronóstico general más precario. Las diferencias incluyen la técnica quirúrgica, el uso de radioterapia y el método de administración de la quimioterapia. Además de determinar cuál es la intención de la cirugía del cáncer de recto (es decir, curativa o paliativa), es importante considerar aspectos terapéuticos relacionados con el mantenimiento o el restablecimiento de la normalidad del esfínter anal, el funcionamiento genitourinario y la función sexual.

Un estudio indicó que la microflora gastrointestinal no solo es capaz de afectar al riesgo de contraer un cáncer colorrectal, sino que también puede modificar la respuesta al tratamiento de tumores formados por células de carcinoma de colon. En este sentido, la respuesta óptima a la terapia requiere una microbiota comensal intacta, capaz de modular las funciones de las células mieloides en el microambiente tumoral (Iida, 2013).

Cirugía

El tratamiento estándar para los pacientes de cáncer de colon con enfermedad localizada ha sido la resección quirúrgica de la fracción del colon (colectomía) afectada, así como los ganglios linfáticos primarios y regionales. La utilización de técnicas laparoscópicas^†† parece reducir la duración de la estancia hospitalaria y un periodo posquirúrgico más aceptable para el paciente. Así, en un ensayo multicéntrico prospectivo, aleatorizado de no inferioridad se comparó la colectomía laparoscópica (CLA) con la colectomía abierta en 872 pacientes. Con una mediana de seguimiento de 4,4 años, las tasas de recidiva a los 3 años (16 CLA vs.

18% colectomía abierta; cociente de riesgo instantáneo [CRI] para la recidiva = 0,86; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,63–1,17; P = 0,32) y las tasas de supervivencia general a 3 años (86 CLA vs. 85% colectomía abierta; CRI de muerte = 0,91; IC 95%, 0,68–1,21; P = 0,51) fueron

††La cirugía laparoscópica o mínimamente invasiva es una técnica utilizada desde hace tiempo en cirugía ginecológica y de vesícula biliar, aunque desde hace algunos años se ha ampliado a la cirugía intestinal. En la cirugía tradicional (abierta), el cirujano usa una sola incisión para entrar al abdomen, mientras que en la laparoscópica realizar varias incisiones (puertos) de 0,5 a 1 cm, en los que se inserta un instrumento tubular (trocar) y, a través de los cuales, se pasan instrumentos especializados y una cámara (laparoscopio). Al iniciar el procedimiento, el abdomen se infla con un gas inerte (CO2) para proporcionar mayor espacio de trabajo y visibilidad. El laparoscopio transmite imágenes de la cavidad abdominal a los monitores de vídeo, donde el cirujano observa las imágenes detalladas del abdomen, lo que permite que se realicen las mismas operaciones que la cirugía tradicional pero con incisiones más pequeñas

similares en ambos grupos para todos los estadios de la enfermedad evaluados. La recurrencia tumoral tras las incisiones quirúrgicas fue menos de 1% en ambos grupos. Sin embargo, se apreció una disminución de la estadía hospitalaria (5 días CLA vs. 6 días de la colectomía abierta P < 0,001) y una disminución del uso de analgésicos en el grupo de CLA (COSTSG, 2004).

En función de la cantidad de colon o recto resecado durante la colectomía, puede ser preciso anular – temporal o definitivamente – la eliminación de las heces a través del ano, recurriendo a la realización de una colostomía, comunicando el colon con la pared abdominal y practicando una apertura u estoma, que adquiere las funciones del ano en cuanto a la eliminación de las heces. En general, el estoma se sitúa en la parte baja del lado izquierdo y las heces que se expulsan se recogen en un sistema colector (bolsa). La colostomía puede ser temporal o permanente, siendo esta última la que con mayor frecuencia se lleva a cabo en el cáncer colorrectal (AECC, 2014). En el caso de la colostomía temporal se restablece el tránsito intestinal uniendo los extremos seccionados del colon pasado un tiempo.

Quimioterapia

El valor potencial de la quimioterapia adyuvante para los pacientes de cáncer de colon en estadio II es polémico. Los análisis conjuntos y los metanálisis indicaron una mejora de la supervivencia global de 2 a 4%

para los pacientes tratados con terapia basada en fluorouracilo (5-FU) adyuvante, en comparación con la observación (Gill, 2004). Antes del año 2000, este fármaco era la única quimioterapia citotóxica útil en el entorno adyuvante para los pacientes de cáncer de colon en estadio III.

Sin embargo, ya el año 2000, se estableció que la capecitabina era preferible en términos de eficacia y de seguridad, siendo al menos equivalente a la combinación de fluorouracilo y leucovorina (ácido folínico). Asimismo, la combinación del oxaliplatino al fluororacilo y leucovorina mejoró la supervivencia global de esta combinación; el tegafur (UFT), un análogo del fluorouracilo, también ha sido utilizado.

Por su parte, el irinotecán, utilizado en el cáncer de colon metastásico, no es útil en tumores localizados. Inicialmente se utilizaron combinacio- nes de fluorocilo con ácido folínico (leucovorina, LV) en diversos esquemas (bolo o infusión continua), con un mejor perfil de toxicidad en aquellos de infusión continua. Las fluoropirimidinas orales (capecitabina, UFT) han demostrado ser al menos tan eficaces como las combinaciones de 5-FU y LV, con la ventaja de una administración más cómoda. Posteriormente, se demostró que la adición de oxaliplatino a los esquemas de 5-FU y LV (esquema FOLFOX) aumentaba la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global frente a esquemas con 5-FU y LV. La combinación de capecitabina y oxaliplatino

(esquema CAPOX) también se ha mostrado superior a 5-FU y LV. Por ello, el estándar de tratamiento adyuvante actualmente consiste en 6 meses de quimioterapia mediante la pauta FOLFOX, o bien CAPOX como alternativa.

La capecitabina es una fluoropirimidina oral que pasa por una conversión enzimática de tres pasos a 5-FU en donde el paso final ocurre en la célula tumoral. En dos estudios de pacientes de cáncer de colon metastásico se mostró la equivalencia de la capecitabina con 5-FU y la leucovorina. Para pacientes de cáncer de colon en estadio III, la capecitabina provee resultados equivalentes con el 5-FU y leucovorina.

En un estudio europeo multicéntrico se comparó la capecitabina (1.250 mg/m2) administrada dos veces por día durante los días 1 a 14, y luego administrada cada 21 días por ocho ciclos, con 5-FU y leucovorina en dosis bajas para pacientes de cáncer de colon en estadio III. El estudio mostró que la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años era equivalente para los pacientes que reciben capecitabina o 5-FU y leucovorina (coeficiente de riesgo instantáneo, CRI=0,87; P < 0,001). El síndrome de mano-pie y la hiperbilirrubinemia resultaron significativamente más comunes en los pacientes que recibían capecitabina, pero la diarrea, la náusea o el vómito, la estomatitis, la alopecia y la neutropenia fueron significativamente menos comunes. De los pacientes que recibieron capecitabina, 57% necesitaron una modificación de la dosis (Twelves, 2005).

El oxaliplatino presenta una actividad significativa cuando se combina con leucovorina-5-FU en pacientes de cáncer colorrectal metastásico. El adyuvante FOLFOX4 mostró que prolonga la supervivencia global de los pacientes de cáncer de colon en estadio III en comparación con los pacientes que recibieron 5-FU leucovorina sin oxaliplatino (André, 2009). Los resultados preliminares del estudio con 37 meses de seguimiento, mostraron una mejoría significativa en la supervivencia sin enfermedad a 3 años (77,8 vs. 72,9%, P = 0,01) a favor del FOLFOX4, pero no hubo una diferencia significativa en la supervivencia (SG) global. Un seguimiento más prologado a 6 años notificó que la SG para todos los pacientes (en estadio II y estadio III) que participaron del estudio, no fue estadísticamente diferente (SG = 78,5 vs.76,0%; CRI = 0,84; IC 95%, 0,71–1,00). En un análisis subconjunto, la SG a 6 años en pacientes de cáncer de colon en estadio III que recibieron FOLFOX, fue de 72,9% y de 68,9% en los pacientes que recibieron 5-FU/LV (CRI

= 0,80; IC 95%, 0,65–0,97, P = 0,023). Los pacientes que recibieron FOLFOX4 presentaron efectos tóxicos más frecuentes, que consistieron principalmente en neutropenia (41% >grado 3) y neuropatía sensorial periférica reversible (12,4% >grado 3). FOLFOX se ha convertido en la norma de referencia para la próxima generación de ensayos clínicos para los pacientes de cáncer de colon en estadio III.