Análisis de la hormona antimulleriana e inhibina
consulta de pubertad precoz: diagnóstico, seguimiento y
Máster Universitario de Condicionantes Genéticos, Nutricionales y Ambientales de Crecimiento y Desarrollo
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Trabajo Fin de Máster
Análisis de la hormona antimulleriana e inhibina
consulta de pubertad precoz: diagnóstico, seguimiento y pronóstico.
Máster Universitario de Condicionantes Genéticos, Nutricionales y Ambientales de Crecimiento y Desarrollo
Septiembre 2019 Autor: Daniel Salvo Chabuel
Directores: Antonio de Arriba Muñoz Gloria Bueno Lozano
Análisis de la hormona antimulleriana e inhibina-B en la consulta de pubertad precoz: diagnóstico, seguimiento y
Máster Universitario de Condicionantes Genéticos, Nutricionales y
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Título: ANÁLISIS DE LA HORMONA ANTIMULLERIANA E INHIBINA-B EN LA CONSULTA DE PUBERTAD PRECOZ: DIAGNÓSTICO, SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO
Autora: Daniel Salvo Chabuel. DNI: 72996336V
Tutores académicos: Antonio de Arriba Muñoz y Glora Bueno Lozano Centro: Hospital Materno Infantil Miguel Servet. Zaragoza
RESUMEN
Introducción: La pubertad precoz es una patología frecuente en niñas cuyo diagnóstico se basa en criterios clínicos y analíticos. Las hormonas que habitualmente se estudian en esta patología son el estradiol, la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante. Se hipotetiza que otras determinaciones, como la hormona antimulleriana y la inhibina-B pueden ser útiles en su diagnóstico y control.
Objetivos: Se pretende estudiar cómo están involucradas la HAM e INHB en la PPC, analizando 3 ámbitos: su asociación con el resto de determinaciones hormonales habituales en la PPC, la variación de sus niveles en relación al tratamiento y su valor predictivo en el crecimiento de estas pacientes.
Material y Métodos: Estudio transversal en una muestra de 31 pacientes diagnosticadas de PPC seguidas en la consulta de Endocrinología Pediátrica del Hospital Miguel Servet. Se realizaron medidas antropométricas. A las determinaciones hormonales habituales se añadió la de HAM e INHB.
Resultados: La media de edad de debut de los signos de PPC fue a los 7.52 años, más temprano en el grupo de pacientes adoptadas, con 7.28 años. Con test de estimulación con análogos de GnRH se observa un aumento de 1190% de los niveles de LH, y de 300% en los de FSH. Los niveles de INHB eran significativamente más bajos en el grupo en tratamiento con respecto a los otros 2 grupos, y se correlacionaban positivamente con los de FSH. Además, se correlaciona positivamente con parámetros antropométrico (peso, talla, IMC).
Conclusiones: La HAM e INHB responden de manera similar al estradiol, FSH y LH con el tratamiento con análogos de GnRH. Los pacientes que no han recibido tratamiento para la pubertad precoz central presentan una menor ganancia de pronóstico de crecimiento durante su seguimiento. No se ha podido establecer correlación entre HAM, INHB y el pronóstico de crecimiento.
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Palabras clave: pubertad precoz, hormona antimulleriana, inhibina-B, estradiol, FSH, LH, crecimiento.
ABSTRACT
Introduction: Precocious puberty is a frequent pathology in girls. Its diagnostic is based in both clinical and analytic criteria. The hormones which are usually studied in this pathology are: estradiol, follicle stimulating hormone and luteinizing hormone. It is thought that other measurements, such as antimullerian hormone and inhibin-B can be useful in its diagnostic and control.
Objectives: It is intended to study how AMH and INHB are involved in CPP analyzing 3 fields: their association with the rest of the usual hormone measurements in CPP, the variation of their levels in relation with treatment, and their predictive value of growth in these patients.
Materials and Methods: Transversal study with a population of 31 patients diagnosed of CPP during their follow-up in the Pediatric Endocrinology’s practice in Miguel Servet Hospital. Anthropometric measurements were made. AMH and INHB determinations were added to the usual hormonal measurements.
Results: The mean age of first signs of CPP was 7.52 years, earlier in the group of adopted patients, with 7.28 years. An increase of 1190% of LH levels and 300% of FSH levels was observed during GnRH analog stimulation test. INHB levels were significantly lower in the treatment group when compared with the other 2 groups, and they were positively correlated with FSH levels. Also, they are positively correlated with anthropometric parameters (weight, height, BMI).
Conclusions: AMH and INHB respond in a similar manner as estradiol, FHS and LH with GnRH treatment. Patients that haven´t undergone treatment for central precocious puberty show a smaller gain in growth prediction.
Key words: precocious puberty, antimullerian hormone, inhibin-B, estradiol, FSH, LH, growth.
4 ABREVIATURAS
CEICA Comité de Ética e Investigación de la Comunidad de Aragón CIR Crecimiento Intrauterino Retardado
DE Desviaciones Estándar
EO Edad Ósea
FSH Hormona Foliculoestimulante
GnRH Hormona Liberadora de Gonadotropinas HAM Hormona Antimulleriana
IMC Índice de Masa Corporal INHB Inhibina-B
LH Hormona luteinizante PC Pronóstico de Crecimiento
PEG Pequeño para la Edad Gestacional
PP Pubertad Precoz
PPC Pubertad Precoz Central
PPCI Pubertad Precoz Central Idiopática PPP Pubertad Precoz Periférica
RMN Resonancia Magnética Nuclear TG Talla Genética
TGF Factor Transformante del Crecimiento
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INDICE
1. Introducción………...6
1.1. La Pubertad……….6
1.2. La Pubertad Precoz………...7
1.3. La hormona antimulleriana e inhibina-B………..9
2. Objetivos………12
2.1. Hipótesis de Trabajo……….12
3. Material y Métodos………...13
3.1. Población………...13
3.2. Recogida de Datos………...14
3.3 Análisis……….…...15
3.4. Comunicación de Resultados………...16
3.5. Aspectos Éticos………....16
4. Resultados………...17
4.1. Características de la Muestra………..17
4.2. Estudio Inferencial……….…24
4.2.1. Análisis de Normalidad………...24
4.2.2. Diferencias entre Subgrupos………...25
4.2.3. Correlaciones………...27
4.2.3.a. Globales……….……...27
4.2.3.b. Grupo pre-tratamiento………...28
4.2.3.c. Grupo en tratamiento……….30
4.2.3.d. Grupo post-tratamiento………..31
4.2.4. Regresión Lineal……….32
4.2.4.a. Diferencia de PC inicial – control………...32
4.2.4.b. Variabilidad de la diferencia de PC final y TG………...34
5. Discusión………....36
5.1. Limitaciones del Estudio y Líneas de Trabajo………38
6. Conclusiones………..40
7. Bibliografía………..41
6 1. INTRODUCCIÓN
1.1. La pubertad
La pubertad es un complejo proceso mediante el cual se adquiere la capacidad reproductiva, se acelera el crecimiento y se desarrollan los caracteres sexuales secundarios. En su curso están involucrados múltiples factores genéticos y ambientales.
El inicio de la pubertad femenina se determina con la aparición del botón mamario (Tanner II), que es el primer signo de la pubertad en niñas. En la población caucásica aparece entre los 8 y 13 años de edad, con un intervalo promedio de 2 a 2 años y medio hasta la aparición de la menarquía. El inicio de la pubertad masculina se determina por un volumen testicular.(1) Estudios realizados en por la Fundación Andrea Prader en Zaragoza entre 1982 y 2002 nos aportan datos más concordantes con nuestro medio. En este estudio la edad media de inicio del desarrollo mamario es de 10,6 ± 1,1 años y la de menarquía es de 12.7 ± 0,9 años.(2)
Este evento se ve determinado por un aumento de la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo, secundario a una disminución de factores inhibitorios como el GABA y sustancias opioides, y a una mayor estimulación por parte de factores excitatorios como la kisspeptina y el glutamato.(3) A raíz del aumento pulsátil de GnRH se estimula la liberación de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en la hipófisis. Estas hormonas actúan sobre las gónadas, con la consecuente maduración de las células germinales y la producción de hormonas que inducen al desarrollo de caracteres sexuales secundarios. El intervalo hasta la menarquía es aproximadamente de 2 a 2 años y medio.(1)
Los desencadenantes de este evento no se conocen con toda certeza, ya que están implicados una gran cantidad de factores genéticos y ambientales. Sin embargo, se conocen algunos factores que pueden precipitar el inicio de la pubertad. El peso es un factor determinante. Un estudio de 2010 en preadolescentes americanas, por Addo et al, correlaciona el inicio de la pubertad con el peso al nacimiento, y establece el exceso de peso como un factor precipitante de la pubertad. (4)
7 1.2. Pubertad precoz
La pubertad precoz (PP) se define como el inicio del desarrollo mamario puberal en niñas menores de 8 años y el aumento del tamaño testicular en niños menores de 9 años, acompañándose de una aceleración de la edad ósea y del crecimiento. Este límite se establece tomando como referencia la edad de aproximadamente 2,5 DE por debajo de la media de inicio del desarrollo puberal para su sexo y población de referencia.
Los mecanismos mediante los cuales puede existir un desarrollo puberal precoz son múltiples. A grandes rasgos las causas se pueden definir como centrales o periféricas:
La pubertad precoz central (PPC) o dependiente de las gonadotropinas es la forma más frecuente. Se produce una activación prematura del eje hipotálamo- hipófisis-gonadal: un aumento de la secreción de GnRH que secundariamente produce un aumento de los niveles de LH y de FSH. Se estima que más del 90%
de los casos de pubertad precoz en niñas son debidos a causas centrales.(5)
La pubertad precoz periférica (PPP) o independiente de las gonadotropinas se produce por la liberación inadecuadamente elevada de hormonas sexuales de forma directa, sin intervenir el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Es la forma más infrecuente de presentación.
En un estudio multicéntrico elaborado en España en 2010 tomando datos desde 2008 a 2010 calculó la incidencia global de PPC en 5,66 casos por millón de personas en riesgo / año. La incidencia era claramente más elevada en el sexo femenino (incidencia de 11,23 casos por millón de personas en riesgo / año en mujeres versus 0,96 en varones). Además, el riesgo relativo de presentar PPC en pacientes adoptados en comparación con pacientes nacidos en España es de 27,82, mientras que el de inmigrantes comparados con pacientes nativos es de 1,55.(6)
Actualmente en el estudio de la PPC en la mayoría de los casos no se logra filiar la etiología. Una vez descartada la patología intracraneal se puede establecer el diagnóstico de pubertad precoz central idiopática (PPCI). Se estima que se llega al diagnóstico de PPCI en aproximadamente un 90% de los casos en niñas y del 60% de los casos en niños. Esta diferencia en incidencia se explica por el mayor riesgo de que una PPC sea secundaria a patología intracraneal en niños.
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Con el auge de la biología molecular cada vez son más los casos en los que se logra hallar una causa genética, especialmente en casos familiares. Los genes más estudiados en la pubertad precoz central monogénica son:
- KISS1 y KISS1R: Gen que codifica la kisspeptina, péptido involucrado en el inicio de la pubertad,(7) y su receptor.(8) Mutaciones de aumento de función con un patrón de herencia autosómico dominante se han descrito en formas familiares de PPC.
- MKRN3: Gen que codifica la proteína MKRN3 (makorin ring fingerproteín 3).
Este gen se expresa en la etapa prepuberal, y disminuye a partir del inicio de la pubertad. Mutaciones de pérdida de función se han asociado con formas familiares de PPC con herencia autosómica dominante. La copia materna del gen MKRN3 se encuentra metilada, lo cual explica este patrón de herencia. Por ello se ha sugerido un papel inhibidor de la pubertad para la proteína MKRN3.(9)
- DLK1: Gen que codifica la proteína DLK1 (delta-like homolog 1), perteneciente a vías de señalización involucradas en la proliferación y diferenciación celular.
(10) Se ha hipotetizado como posible causa de PPC a partir de la detección de mutaciones de pérdida de función en una familia con 5 niñas afectas, si bien en estudios en otras poblaciones no se han descritos nuevos casos.(11)
Si bien a día de hoy las formas monogénicas de PPC no suponen un número elevado de casos, se trata de un campo de investigación muy prometedor y que potencialmente puede aportar respuestas acerca de la fisiopatología de la pubertad precoz.
La indicación de tratamiento en la PPC tiene que ser individualizada, teniendo en cuenta varios factores, como el pronóstico de crecimiento (mayor beneficio a mayor distancia entre talla pronóstico y talla genética), edad de inicio (mayor beneficio en menores de 6 años, y adopción.(12)
Para establecer el diagnóstico de pubertad precoz es necesario partir de una sospecha fundada en la clínica. La aparición de caracteres sexuales primarios de forma precoz en un paciente nos pone en la pista de un posible origen patológico por lo que es preciso hacer un estudio. El primer paso consiste en realizar una exhaustiva exploración física para determinar el estadio de Tanner y presencia de otras alteraciones que nos puedan hacer sospechar de una causa. Así mismo, la auxología y la estimación de edad ósea mediante radiografía de la muñeca izquierda nos dará información muy importante acerca de si el pronóstico de crecimiento se ve afectado
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por una aceleración de la edad ósea. Es preciso conocer los antecedentes personales (patologías de base, paciente CIR o PEG) y familiares (desarrollo puberal y talla en padres).
El diagnóstico definitivo hoy en día se basa en determinaciones hormonales mediante estudios de laboratorio. La prueba de referencia en el diagnóstico de la PPC es el test de estimulación con GnRH. En este test se comparan los valores basales de LH y FSH con valores seriados tras administración de un análogo de GnRH. De este modo se valora si la respuesta de LH y FSH a la GnRH está aumentada, como sucede en la pubertad.(13) El principal valor empleado para determinar una prueba positiva es un valor pico de LH por encima de 5 – 7 UI/l, y superior al de FSH. Adicionalmente se determinan también niveles de 17-β-estradiol y testosterona.(14)
El objetivo principal del tratamiento de la pubertad precoz es el de evitar tanto la pérdida del potencial de crecimiento de los pacientes como prevenir algunos de los efectos psicológicos derivados del desarrollo puberal precoz.(15) Para ello se realiza una estimación del pronóstico de crecimiento a partir de la edad cronológica y la edad ósea, y se compara con la talla diana acorde a la talla paterna y materna. Si bien, estudios recientes hablan de una tendencia a sobreestimar la talla final.(16)
El tratamiento se realiza a partir de la administración de análogos de GnRH.
Mientras que la secreción pulsátil de GnRH estimula la producción de FSH y LH, cuando ésta se da de forma continua, las células hipofisarias se desensibilizan a su efecto, disminuyendo la secreción de estas hormonas.(17)
El tratamiento actualmente está disponible en múltiples formas de presentación, con pautas de tratamiento específicas, como las pautas intramusculares mensuales, las formas de administración depot trimestrales e incluso implantes de liberación prolongada con duración de 1-2 años. No se han detectado diferencias significativas entre las formas de presentación.(5)
1.3. La hormona antimulleriana e inhibina-B
En los últimos años se ha estudiado la relación de otras hormonas en el inicio y curso de la pubertad. Dos de las más prometedoras en el campo de la pubertad precoz son la hormona antimulleriana y la inhibina-B. Ambas se han empleado previamente como marcadores de la reserva ovárica, al ser productos del ciclo ovárico en una mujer fértil.
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La inhibina-B y la hormona antimulleriana son glicoproteínas de la familia del factor de crecimiento transformador-beta (TGF-β). En la mujer su producción depende de las células de la granulosa del ovario: la inhibina-B se produce por las células de los folículos antrales pequeños y la hormona antimulleriana por las células de los folículos pre-antrales.(18,19)
La inhibina-B (INHB) se produce bajo el estímulo de la FSH y factores del crecimiento.(20) Inicialmente se encuentra elevada en niveles cercanos al inicio de la pubertad hasta los 6 meses de vida, posteriormente desciende hasta que se encuentra indetectable en niñas prepúberes, con un incremento brusco al alcanzarse el estadio Tanner II hasta hacerse máxima en el estadio Tanner III y posteriormente disminuye en estadios Tanner IV y V. El pico de inhibina-B durante la pubertad es significativamente mayor que los niveles de inhibina-B que se mantienen posteriormente en edad adulta.(21) Se hipotetiza que el eje hipotálamo-hipofisario ejerce un importante efector regulador sobre la producción ovárica de inhibina-B.(22)
En 2010, Sahested et al detectaron niveles significativamente más elevados de inhibina-B en niñas con PPC con respecto a otras niñas sanas de misma edad. Al iniciar tratamiento con GnRH observaron, sus niveles descendieron significativamente, apoyando la hipótesis del efecto del eje sobre su secreción.(23) Otros estudios recientes apoyan esta teoría.(24) Adicionalmente, se han descrito casos de niveles muy disminuidos de inhibina-B en niñas con mutaciones del receptor de FSH y GnRH.(25)
La hormona antimulleriana (HAM) se ha empleado clásicamente como un marcador de reserva ovárica en mujeres menstruantes.(26) En las niñas prepúberes se eleva progresivamente en los 3 años previos al inicio de la pubertad, disminuyendo en un 25% durante los 2 primeros años de la misma.(21) Sin embargo, no se ha correlacionado los niveles de hormona antimulleriana con la edad de inicio de la pubertad,(19) y no hay evidencia de que sus niveles difieran entre pacientes con pubertad precoz y niñas prepuberales de la misma edad.(24)
En cuanto a la pubertad precoz, se ha descrito un efecto frenador del tratamiento con análogos de GnRH sobre la hormona antimulleriana en niñas con PPC.(19) En estos estudios sin embargo se halla una correlación negativa con los niveles de FSH, lo cual, junto con lo comentado previamente, habla a favor de una regulación parcial de la secreción de hormona antimulleriana por parte del eje hipotálamo-hipófisis, sin implicación de la FSH.(27) Una posible explicación de este fenómeno es que no todos
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los folículos pre-antrales en los que se produce la hormona antimulleriana sean sensibles al efecto de la FSH.(28)
Estos hallazgos parecen indicar que existe una dependencia de los niveles de inhibina-B y hormona antimulleriana con respecto al eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Se ha observado un descenso de sus niveles más pronunciado en tratamientos con análogos de GnRH de acción larga (administración mensual) con respecto a aquellos con análogos de acción corta (administración diaria).(19,23) Basándonos en estos hallazgos y en la hipótesis de la asociación entre el eje y los niveles de estar hormonas, estos resultados parecen indicar que los análogos de acción larga producen un mayor freno del eje, lo cual podría implicar una menor pérdida de potencial de talla final en las pacientes tratadas.
En un estudio de 2018, Tencer et al analiza la correlación entre los valores de hormona antimulleriana e inhibina-B, así como de estradiol, LH, FSH y leptina; y la edad de la menarquía, en niñas con y sin tratamiento con análogos de GnRH.
Mediante el uso de modelos de regresión lineal establecen una correlación negativa significativa entre los niveles de inhibina-B y del ratio LH/FSH pico en el test de estimulación con GnRH en aquellas pacientes que no han recibido tratamiento.
Establecen dos ecuaciones predictivas de edad de menarquía tomando como referencia estos parámetros individualmente, obteniendo una precisión similar entre ambos modelos. (18)
Por otro lado, no se han encontrado diferencias significativas en ratio basal de LH/FSH entre pubertades precoces y pubertades normales.(29) Además, esta razón parece presentar menor valor predictivo del inicio de la pubertad que la LH aislada.
(30)
Otra hormona que se ha mencionado con anterioridad y que se ha relacionado con el inicio de la pubertad es la leptina. Algunos estudios han concluido que en niñas con PPC se detectan niveles más elevados de leptina que en niños y adolescentes normales.(31) No se ha evidenciado que los niveles de leptina varíen significativamente con la instauración del tratamiento con análogos de la GnRH.(32)
El estudio de la hormona antimulleriana y la inhibina-B en la pubertad precoz central arroja luz sobre los mecanismos de esta forma de pubertad precoz así como acerca de la efectividad del tratamiento. Sin embargo la evidencia en cuanto a su interpretación y uso en el seguimiento es escasa, y se precisan nuevos estudios si de verdad han de pasar a ser nuevas herramientas en el diagnóstico y control de esta patología.
12 2. OBJETIVOS
El objetivo general del estudio es:
- Buscar correlación entre la hormona antimulleriana e inhibina-B y las determinaciones hormonales habituales del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en el estudio de PPC.
Los objetivos específicos de este estudio son:
- Determinar las características de la población de niñas controladas por PPC en consultas externas de Endocrinología Pediátrica del Hospital Universitario Miguel Servet.
- Determinar diferencias en los niveles de hormona antimulleriana e inhibina-B en relación con la administración de tratamiento para la PPC.
- Detectar asociación entre los niveles de una detección puntual de hormona antimulleriana e inhibina-B con el pronóstico esperable de crecimiento en pacientes del sexo femenino afectas de PPC, atendiendo a si están recibiendo, han completado o no están recibiendo tratamiento.
- Elaborar un modelo de regresión que permita hacer predicciones acerca del pronóstico de crecimiento en pacientes con PPC con y sin tratamiento.
2.1. Hipótesis de Trabajo
Se espera encontrar una disminución en los niveles de hormona antimulleriana e inhibina-B durante el tratamiento con análogos con GnRH, debido a la hipótesis acerca de su relación directa con la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Posiblemente se detecte un menor aumento en los niveles proporcionalmente más bajos de hormona antimulleriana con respecto a los de inhibina-B en el grupo que ya ha completado tratamiento, debido a cómo se comportan estas hormonas durante la pubertad.
13 3. MATERIAL Y MÉTODOS
3.1. Población
Hemos conducido un estudio en un único centro, con la participación de 31 niñas que son seguidas en la consulta de Endocrinología Pediátrica por pubertad precoz idiopática por el equipo de Endocrinología Pediátrica del hospital Miguel Servet de Zaragoza. Los pacientes atendidos en esta consulta van desde recién nacidos hasta los 15 años de edad aproximadamente.
Las pacientes fueron reclutadas a lo largo de 5 meses, entre el 1 de noviembre de 2018 y el 1 de abril de 2019, atendiendo a los siguientes criterios de inclusión:
Sexo femenino
Cumple criterios diagnósticos de PPC: aparición de botón mamario antes de los 8 años de edad, con niveles de LH > 7 nUI/ml tras estimulación con análogos de GnRH.
Fueron excluidos aquellas pacientes que cumplían cualquiera de los siguientes criterios:
Sexo masculino
Inicio de estadio mamario Tanner II en mayores a 8 años
Pubertad precoz secundaria (causa orgánica justificante)
En dicho periodo de tiempo se revisa la historia de 73 pacientes que acudirán a la consulta. De este total, 33 se desestiman por cumplir alguno de los criterios de exclusión. De los 41 restantes a los que se les propuso la participación en el estudio: 2 pacientes se negaron a participar en el estudio y 7 pacientes no se realizaron las determinaciones analíticas pertinentes. (Figura 3.1.)
Junto a las determinaciones analíticas rutinarias realizadas durante el control de su patología se añadió la determinación de hormona antimulleriana e inhibina-B, previo consentimiento de los padres. Así mismo, durante el control en la consulta se recogieron datos antropométricos y de desarrollo puberal.
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Se recogieron datos adicionales de su historia clínica: antropometría perinatal, antropometría de sus progenitores, datos antropométricos y de desarrollo puberal al diagnóstico y resultados del test de estimulación con GnRH. En los pacientes que habían completado el tratamiento también se determinó duración del tratamiento y la edad de menarquía en caso de haber tenido lugar (en 2 pacientes).
Las pacientes fueron distribuidas en 3 grupos según el tratamiento recibido en el momento de este último control en la consulta: pacientes no tratadas (N = 6 / 31, 19.36%), pacientes actualmente en tratamiento con análogos de GnRH (N = 16 / 31, 52.61%) y pacientes que ya completaron el tratamiento con análogos de GnRH (N = 9 / 31, 29.03%).
3.2. Recogida de datos
Los valores antropométricos estudiados: talla, peso e IMC se han recogido como valores absolutos. Su medición se ha realizado en las consultas externas de Endocrinología Pediátrica del Hospital Miguel Servet. Para tallar se empleó un tallímetro marca Harpenden, con un rango de medida de 99 cm a 200.1 cm con una precisión de 0.1 cm. La talla fue recogida en centímetros. Los pesos fueron obtenidos mediante una báscula marca Seca, con un máximo de 200 kg, un mínimo de 2 kg y una precisión de 0.1 kg. Los pesos se recogieron expresados en kg.
Estos datos fueron introducidos en la aplicación web WebPediátrica para realizar los cálculos de IMC, y percentiles desviaciones estándar acordes a sexo y edad
73 pacientes estudiados
33 Cumplen criterios de exclusión
Propuesta de estudio a 41
pacientes
2 pacientes niegan participar
7 pacientes no realizan extracción 31 pacientes
aceptan
Figura 3.1: Diagrama del estudio
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cronológica de acuerdo con el estudio de crecimiento en la población española elaborados en 2010.(33)
El estadio puberal se ha determinado empleando el método de Marshall y Tanner.
La edad ósea fue determinada mediante los pediatras de la consulta de Endocrinología Pediátrica empleando el método de Greulich y Pyle. La talla genética ha sido calculada a partir de la talla de los progenitores mediante el método de Tanner.(34)
Se recogieron datos perinatales y de talla familiar de aquellos pacientes en los que estaban disponibles en valores absolutos. También fueron introducidos en la aplicación web de WebPediátrica para calcular percentiles y desviaciones estándar acordes a sexo y edad gestacional. El hecho de que en el estudio participen pacientes adoptadas limita la recogida de estos datos.
El crecimiento fue evaluado empleando pronósticos de crecimiento basados en la edad ósea – pronóstico de crecimiento - y en datos familiares - talla familiar. Para evaluar la variabilidad individual en el crecimiento durante la evolución de la PPC se emplearon dos indicadores: diferencia en el pronóstico de crecimiento entre la primera consulta y la última revisión, en valor absoluto y expresado como diferencia de DE; y la diferencia que se da entre la primera consulta y última revisión en la distancia en cm entre pronóstico de crecimiento y la talla genética. (Figura 3.2)
Las determinaciones analíticas se realizaron en el servicio de Bioquímica del Hospital Miguel Servet. Las concentraciones de estradiol, LH y FHS se determinaron mediante método de quimioluminiscencia. La concentración de hormona antimulleriana se realizó mediante método de electroquimioluminiscencia ECLIA. El laboratorio no aporta valores de referencia. La determinación de inhibina-B se realizó mediante la técnica de enzimoinmunoanálisis. Este método permite detecciones de niveles mayores de 0.3 nUI/ml. El laboratorio establece los valores de referencia en niñas por debajo de 83 nUI/ml.
3.3. Análisis
Todos los datos fueron recogidos en una base de datos en Microsoft Excel y posteriormente importados al programa estadístico SPSS 23.0 para su análisis. Todos los valores fueron redondeados a 2 decimales, exceptuando los niveles de significación, que se redondearon a 3 decimales.
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Inicialmente se determinó la normalidad de 2 variables: hormona antimulleriana e inhibina-B con Kolmogorov-Smirnov en los diferentes subgrupos mediante el método de Shapiro-Wilk, al trabajar con una muestra de tamaño reducido. Se llevó a cabo el análisis de la varianza mediante el método ANOVA de una cola y Kruskal-Wallis para determinar si existían diferencias significativas entre los subgrupos en cuanto a los niveles de hormona antimulleriana e inhibina-B. Se llevó a cabo el cálculo de coeficientes de correlación de los datos obtenidos con nuestras variables a estudio mediante tests paramétricos y no paramétricos en concordancia con el resultado del método Shapiro-Wilk: correlación de Pearson para HAM y correlación de Spearman para INHB. En cuanto a la comparación de variables entre pacientes adoptadas y no adoptadas se empleó el método de la t de Student. Finalmente se calculó el coeficiente B para generar un modelo de regresión lineal entre las variables de interés.
En todos los casos se estableció como significación estadística un valor de p ≤ 0.05.
3.4. Comunicación de resultados
A las pacientes que acuden a controles sucesivos en las consultas externas de Endocrinología Pediátrica del Hospital Miguel Servet se les informa de los resultados analíticos obtenidos. Además, de ser necesario, se les facilita el número telefónico de contacto para resolver cualquier duda acerca del estudio. Una vez concluido el estudio se informará de los resultados al servicio de Endocrinología Pediátrica, para que si las familias lo desean, puedan conocer los resultados del análisis en la consulta o telefónicamente.
3.5. Aspectos Éticos
Antes de la realización de las determinaciones analíticas se informó a las familias acerca de los objetivos del estudio, su metodología, y que implicaciones tiene participar en el mismo. Sólo en el caso de que se diera el consentimiento previamente informado se procede a incluir en el estudio.
Para este estudio se ha solicitado la aprobación del Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad de Aragón (CEICA). El autor declara no tener conflicto de intereses.
17 4. RESULTADOS
4.1. Características de la Muestra
En la muestra de 31 pacientes estudiadas se ha realizado un seguimiento desde el diagnóstico hasta la actualidad, tomando datos tanto de la primera consulta como del último control realizado. Nueve pacientes (9 / 21 = 29.03%) son adoptadas: 6 de la India (6 / 31 = 19.35%), 1 de Perú (1 / 31 = 3.23%), 1 de Vietnam (1 / 31 = 3.23%) y 1 de Etiopía (1 / 31 = 3.23%). (Figura 4.1)
La edad media de la detección de los hallazgos determinantes de la pubertad precoz es de 7.52 años. Al dividir la edad de debut vemos que la media de edad en las pacientes adoptadas es de 7.28 años y en las no adoptadas de 7.62 años.
En la primera consulta la media de edad es de 8.24 años de edad. La edad ósea media es de 9.91 años, con una diferencia media entre edad cronológica y ósea de 1.67 años. En cuanto a la talla, la media muestra es de132.96cm, siendo la media del pronóstico de crecimiento calculado de 158.72 cm. El IMC medio de la muestra es de 17.55 kg/m2, con 3 pacientes (3 / 31 = 9.68%) con IMC al inicio en rango de obesidad (IMC > 2 DE). (Tabla 4.1) Al diagnóstico 20 pacientes presentaban un estadio mamario de Tanner II (20 / 31 = 64.52%) y 11 pacientes presentaban un estadio mamario de Tanner de III (11 / 31 = 35.48%).
22 6
1 1 1
España India Perú Vietnam Etiopía
Figura 4.1: País de origen de pacientes adoptadas
18
La media de edad de la última revisión es de 10.28 años. La edad ósea media es de 11.6 años, con una diferencia media entre edad cronológica y edad ósea de 1.32 años. La talla media de la muestra es de 145.2 cm, con una media de pronóstico de crecimiento calculado de 160.2 cm. El IMC medio de la muestra es de 18.9 kg/cm2, con 3 pacientes (3 / 31 = 9.68%) con IMC al inicio en rango de obesidad (IMC > 2 DE).
(Tabla 4.2) En el último control 7 pacientes presentaban un estadio mamario Tanner I (7 / 31 = 22.58%), 8 un estadio II (8 / 31 = 25.81%), 11 un estadio III (11 / 31 = 35.48%) y 5 un estadio IV (5 / 31 = 16.13%).
Tabla 4.1: Datos antropométricos y de crecimiento en primera consulta
N Media DE MIN MAX
Debut, años 26 7.52 0.61 5.80 7.98
Edad, años 31 8,24 1,12 5,80 11,19
Peso, kg 31 31,44 7,96 15,60 48,90
Peso DE 31 0,38 1,23 -2,24 3,39
Talla, cm 31 132,96 8,11 118,20 150,30
Talla DE 31 0,65 1,45 -2,04 3,15
IMC, kg/m2 31 17,55 3,06 10,53 25,01
IMC DE 31 0,12 1,05 -2,32 2,65
Edad Ósea, años 31 9,91 1,22 7,75 12,00
PC, cm 31 158,72 7,26 143,40 174,30
PC DE 31 -0,79 1,12 -3,16 1,58
IMC: Índice de Masa Corporal, MIN: Mínimo, MAX: Máximo, PC: Pronóstico de Crecimiento
Tabla 4.2: Datos antropométricos y de crecimiento en último control
N Media DE MIN MAX
Edad, años 31 10,28 1,58 7,80 14,82
Peso, kg 31 40,17 9,12 25,50 61,20
Peso DE 31 0,43 1,25 -2,04 4,10
Talla, cm 31 145,20 7,32 134,40 161,00
Talla DE 31 0,66 1,35 -2,16 3,15
IMC, kg/m2 31 18,89 3,27 12,82 28,00
IMC DE 31 0,16 1,11 -1,79 3,65
Edad Ósea, años 31 11,60 0,91 9,50 13,25
PC, cm 31 160,19 6,00 150,30 177,00
PC DE 31 -0,58 0,92 -2,10 2,00
IMC: Índice de Masa Corporal, MIN: Mínimo, MAX: Máximo, PC: Pronóstico de Crecimiento
19
Con respecto a la valoración global del seguimiento, el tiempo medio entre la primera consulta y la última revisión es de 2.04 años. Se observa una disminución media de la diferencia entre edad ósea y edad cronológica de 0.35 años (una disminución del 20.96% con respecto al valor inicial). Se observa un aumento medio del pronóstico de crecimiento de 1.48 cm, lo cual supone un aumento medio de 0.21 DE con respecto a la primera consulta.
Revisando la historia clínica de las pacientes, se obtiene que 11 de en 11 de ellas se realizó RMN (11 / 31 = 35.48%), siendo normal en todas ellas. En las 20 restantes (20 / 31 = 64.52%) no figura la realización de esta prueba. (Figura 4.2) La media de edad de debut del grupo de pacientes con RMN es de 7.30 años (DE = 0.79), siendo la del grupo sin RMN: 7.68 años (DE = 0.37).
De las 31 pacientes 16 se encontraban en tratamiento con análogos de GnRH, todas ellas con Decapeptyl (triptorelina). El tiempo medio de tratamiento de estas pacientes es de 16.04 meses (DE = 10.85 meses). En el grupo post-tratamiento, la duración media del tratamiento completo es de 23.5 meses (DE = 11.89 meses), con un tiempo medio desde fin de tratamiento hasta realización de analítica de 10.89 meses (DE = 7.96 meses).
Si analizamos los cambios en el estadio mamario en el seguimiento observamos que en el subgrupo que no ha recibido tratamiento no se detectó ninguna regresión ni progresión. En el subgrupo en tratamiento observamos un aumento de 1 estadio de Tanner en 7 paciente (7 / 16 = 43.75%), permaneciendo estables 6 de ellos (6 / 16 =
35%
65%
SI (Normal) NO
Figura 4.2: Realización de RMN y su resultado
RMN: Resonancia Magnética Nuclear
20
37.5%), 2 casos disminuyendo 1 estadio (2 / 16 = 12.5%) y 1 disminuyendo 2 estadios (1 / 16 = 6.25%). Finalmente en el grupo post tratamiento únicamente hay 1 caso que aumente 1 estadio (1 / 9 = 11.11%), 2 casos estable (2 / 9 = 22.22%), 4 casos disminuyen 1 estadio (4 / 9 = 44.44%) y 2 lo hacen 2 estadios (2 / 16 = 22.22%).
Se disponían de datos perinatales de 21 pacientes (21 / 31 = 67.74%): en 9 pacientes adoptadas y 1 adicional. La edad gestacional esta media es de 39.4 semanas (39 semanas y 2 días). El peso de recién nacido medio es de 3178.62 g (DE
= 449.2 g) y la longitud media es de 49.13cm (DE = -0.05 cm). No se ha recogido ningún caso de recién nacido post ni pretérmino. No se han recogidos casos de pequeños para la edad gestacional ni crecimiento intrauterino retardado, sí 1 caso (1 / 31 = 3.23%) de grande para la edad gestacional.
En las 22 pacientes en los que disponíamos de datos de talla familiar (22 / 31 = 70.96%), la media de talla paterna es de 175.79 cm (DE = 7.88 cm) y de talla materna 163.13 cm (DE = 7.31 cm). La talla genética media es 163.61 cm (DE = 6.05 cm).
En el test de estimulación con GnRH, disponible en 27 pacientes (27 / 31 = 87.09%) nos de uno valor medio de LH basal de 1.65 nUI/ml y de LH pico 21.32 nUI/ml; y un valor medio de FSH basal de 4.27 nUI/ml y FSH pico 17.07 nUI/ml. Los ratios calculados de LH/FSH basal medios son de 0.36, y ratio pico medio de 1.54. (Tabla 4.3)
1
2 2
4
6 6
2 7
1 0
1 2 3 4 5 6 7 8
Pre-tratamiento En tratamiento Post tratamiento
Nº
-2 -1 0 1 Figura 4.3: Cambios en estadio mamario de Tanner durante el seguimiento
21
En la analítica realizada en el último control se determinó 17-β-estradiol, LH, FSH, HAM e INHIB. Analizando toda la muestra en su conjunto obtenemos un estradiol de 23.10 pg/ml, con una LH de 1.9 nUI/ml, FSH de 3.25 nUI /ml, HAM de 2.85 ng/ml e INHB de 26.9 pg/ml. (Tabla 4.4)
Analizando estos resultados divididos en subgrupos encontramos que los niveles más altos de estradiol se encuentran en el grupo post-tratamiento, con una media de 71.56 pg/ml, encontrándose en los otros 2 grupos por debajo de la media. Los niveles medios más elevados de LH y FSH también se encuentran en el grupo post- tratamiento: 3.48 nUI/ml y 5.09 nUI/ml respectivamente. Estos valores son mínimos en el grupo en tratamiento. (Tabla 4.5 y Figura 4.4)
Las concentraciones medias de HAM más elevadas se dieron en el grupo pre- tratamiento: 3.16 ng/ml; y los menores en el post-tratamiento: 2.33 ng/ml. Los niveles más elevados de INHB se detectaron en el grupo post-tratamiento: 50.33 pg/ml, siendo mínimos en el grupo en tratamiento: 9.94 pg/ml. (Tabla 4.5 Y Figura 4.4)
Tabla 4.3: Hormonas tras test de estimulación con GnRH
N Media DE MIN MAX
LH basal, nUI/ml 27 1,65 1,67 0,20 6,90
LH pico, nUI/ml 27 21,32 15,97 7.41 52,56
FSH basal, nUI/ml 27 4,27 2,33 1,23 9,73
FSH pico, nUI/ml 27 17,07 15,26 6,50 88,52
LH/FSH basal 27 0,36 0,26 0,07 0,97
LH/FSH pico 27 1,54 1,17 0,04 4,34
FSH: Hormona Foliculoestimulante, LH: Hormona Luteinizante, MAX: Máximo, MIN: Mínimo.
Tabla 4.4: Determinación de hormonas en último control
N Media DE MIN MAX
E, pg/ml 31 29,10 48,69 5,00 228,00
LH, nUI/ml 31 1,90 2,52 0,20 8,55
FSH, nUI/ml 31 3,25 2,53 0,36 10,66
HAM, ng/ml 31 2,85 1,37 0,67 6,64
INHB, pg/ml 31 26,90 26,64 3,00 106,00
E: Estradiol, FSH: Hormona Foliculoestimulante, INHB: Inhibina-B, HAM: Hormona Antimulleriana LH: Hormona Luteinizante, MAX: Máximo, MIN: Mínimo.
22
Figura 4.4: Comparación de niveles hormonales en grupos por tratamiento
E: Estradiol, FSH: Hormona Foliculoestimulante, INHB: Inhibina-B, HAM: Hormona Antimulleriana, LH: Hormona Luteinizante.
E: Estradiol, FSH: Hormona Foliculoestimulante, INHB: Inhibina-B, HAM: Hormona Antimulleriana, LH: Hormona Luteinizante, MAX: Máximo, MIN: Mínimo.
23,17 7,44 71,56
2,05 0,96 3,484,44 1,77 5,09
3,16 3,03 2,33
37,00 9,94 50,33
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 80,00
PRE TTO POST
E, pg/ml LH, nUI/ml FSH, nUI/ml HAM, ng/ml INHB, pg/ml
Tabla 4.5: Comparación de determinación hormonal en último control en grupos por tratamiento
PRE-TRATAMIENTO
N Media DE MIN MAX
E, pg/ml 6 23,17 25,04 5,00 72,00
LH, nUI/ml 6 2,05 2,80 0,20 7,41
FSH, nUI/ml 6 4,44 2,47 2,00 7,49
HAM, ng/ml 6 3,16 1,50 1,18 5,01
INHB, pg/ml 6 37,00 22,15 7,00 72,00
EN TRATAMIENTO
N Media DE MIN MAX
E, pg/ml 16 7,44 3,98 5,00 17,00
LH, nUI/ml 16 0,96 2,03 0,20 8,51
FSH, nUI/ml 16 1,77 1,36 0,36 6,17
HAM, ng/ml 16 3,03 1,50 0,72 6,64
INHB, pg/ml 16 9,94 7,25 3,00 30,00
POST-TRATAMIENTO
N Media DE MIN MAX
E, pg/ml 9 71,56 74,00 7,00 228,00
LH, nUI/ml 9 3,48 2,56 0,30 8,55
FSH, nUI/ml 9 5,09 2,74 1,63 10,66
HAM, ng/ml 9 2,33 0,97 0,67 3,95
INHB, pg/ml 9 50,33 31,40 11,00 106,00
23
Al analizar el crecimiento en toda la muestra obtenemos que la diferencia media del PC entre primera y última determinación es de una ganancia de 1.48 cm, lo que supone un aumento medio de 0.21 DE. La diferencia del PC a TG también aumenta de media 0.49 cm, lo que supone un incremento de 0.08 DE. (Tabla 4.6)
Estudiando en los subgrupos observamos que el mayor aumento en el PC se objetiva en el grupo en tratamiento, con un incremento medio de 2.04 cm del PC, lo cual supone un aumento medio de 0.28 DE. De la misma manera es en este grupo donde también se da la mayor diferencia entre PC y TG a lo largo de la evolución, con un incremento medio de 1.88 cm, siendo un aumento medio de 0.29 DE. El único resultado negativo se da en la diferencia entre PC y TG en el grupo post-tratamiento, con una media de -0.96 cm, un cambio de -0.14 DE. (Tabla 4.7)
Tabla 4.6: Evaluación del pronóstico de crecimiento durante el seguimiento
N Media DE MIN MAX
Diferencia PC, cm 31 1,48 5,64 -8,50 12,40
Diferencia PC DE 31 0,21 0,89 -1,30 1,91
Diferencia PC a TG, cm 22 0,49 5,35 -8,50 11,30
Diferencia PC a TG DE 22 0,08 0,82 -1,30 1,74
PC: Pronóstico de Crecimiento, MAX: Máximo, MIN: Mínimo, TG: Talla Genética.
Tabla 4.7: Comparación del pronóstico de crecimiento durante el seguimiento en grupos por tratamiento
PRE-TRATAMIENTO
N Media DE MIN MAX
Diferencia PC, cm 6 0,10 3,96 -5,30 7,00
Diferencia PC DE 6 0,02 0,61 -0,81 1,08
Diferencia PC a TG, cm 6 0,10 3,96 -5,30 7,00
Diferencia PC a TG DE 6 0,02 0,61 -0,81 1,08
EN TRATAMIENTO
N Media DE MIN MAX
Diferencia PC, cm 16 2,04 4,58 -4,30 11,10
Diferencia PC DE 16 0,28 0,75 -0,96 1,70
Diferencia PC a TG, cm 9 1,88 4,08 -3,70 6,70
Diferencia PC a TG DE 9 0,29 0,62 -0,56 1,02
POST-TRATAMIENTO
Diferencia PC, cm N Media DE MIN MAX
Diferencia PC DE 9 1,39 8,26 -8,50 12,40
Diferencia PC a TG, cm 9 0,22 1,27 -1,30 1,91
Diferencia PC a TG DE 7 -0,96 7,71 -8,50 11,30
7 -0,14 1,18 -1,30 1,74
PC: Pronóstico de Crecimiento, MAX: Máximo, MIN: Mínimo, TG: Talla Genética.
24 4.2. Estudio Inferencial
4.2.1 Análisis de Normalidad
Previo a la realización de estudios de correlación y regresión se determinó la distribución de las variables principales del estudio. Ante una muestra total de n = 31 (n < 50) se empleó el test de Shapiro-Wilk.
Mediante este método se determinó que la HAM presenta una distribución normal (p = 0.230), siendo normal también en todos los subgrupos de tratamiento (Pre-tratamiento: p = 0.517, En tratamiento: p = 0.559, Post-tratamiento: p = 0.920).
(Tabla4.8).
La INHB resultó presentó una distribución no-normal (p < 0.001). Al analizar los subgrupos nos encontramos que el subgrupo en tratamiento también tiene una distribución no-normal (p = 0.011), siendo los otros dos subgrupos normales (Pre- tratamiento: p = 0.930, Post-tratamiento: p = 0.490). (Tabla 4.9)
Tabla 4.8: Prueba de bondad de ajuste para HAM
Shapiro-Wilk
Estadístico gl Sig.
HAM 0,96 31 0,230
Pre-tratamiento 0,92 6 0,517
En tratamiento 0,95 16 0,559
Post-tratamiento 0,97 9 0,920
gl: Grado de Libertad, HAM: Hormona Antimulleriana, Sig: Nivel de significación.
Tabla 4.9: Prueba de bondad de ajuste para INHB
Shapiro-Wilk
Estadístico gl Sig.
INHB 0,82 31 0,000
Pre-tratamiento 0,98 6 0,930
En tratamiento 0,84 16 0,011
Post-tratamiento 0,93 9 0,490
gl: Grado de Libertad, INHB: Inhibina-B, Sig: Nivel de significación.
25 4.2.2. Diferencias entre subgrupos
Para determinar si existen diferencias significativas entre los subgrupos para las variables principales se emplearon métodos estadísticos acordes con la distribución de las variables.
Mediante el método de ANOVA de 1 cola para variables normales se analizaron las diferencias entre los 3 subgrupos en cuanto a niveles de HAM, sin hallarse diferencias significativas entre los mismos (p = 0.402). (Tabla4.10)
Al no hallarse diferencias significativas no es preciso realizar estudios post hoc para cotejar a los subgrupos entre sí.
Mediante el método de Kruskal-Wallis para variables no-normales se analizaron las diferencias entre subgrupos para las determinaciones de INHB, hallándose diferencias significativas entre los mismos (p < 0.001). (Tabla 4.11)
Se calcula un chi-cuadrado de 15.66, lo cual indica que el 52.20% de las diferencias encontradas en la variable son debidas al grupo al que pertenece la determinación. Debido al hallazgo de diferencias significativas se realiza análisis post hoc para comparar los grupos entre sí.
Tabla 4.10: Diferencias en niveles de HAM en grupos por tratamiento
ANOVA de 1 cola
Suma de cuadrados gl Media cuadrática F Sig.
HAM
Entre grupos 3,532 2 1,766 0,942 0,402
Dentro de grupos 52,503 28 1,875
Total 56,035 30
gl: Grado de Libertad, HAM: Hormona Antimulleriana, Sig: Nivel de significación.
Tabla 4.11: Diferencias en niveles de INHB en grupos por tratamiento
Kruskal-Wallis
INHB
Chi-cuadrado 15,66
gl 2
Sig. asintótica 0,0004
gl: Grado de Libertad, INHB: Inhibina-B, Sig: Nivel de significación.
26
El estudio entre subgrupos nos informa de diferencias significativas entre el subgrupo de pacientes en tratamiento y los otros 2: pre-tratamiento (p = 0.004) y post- tratamiento (p = 0.001). No se detectaron diferencias entre el grupo pre-tratamiento y post-tratamiento (p = 0.346). (Tabla 4.12)
Se analiza también si existen diferencias en la edad de debut entre las pacientes adoptadas y las no adoptadas. El test de la t de Student nos informa de que no existen diferencias significativas (p 0.308). (Tabla 4.13)
Tabla 4.12: Diferencias en niveles de INHB por pares de grupos por tratamiento
PRE vs TTO TTO vs POST PRE vs POST
INHB
Chi-cuadrado 8,134 Chi-cuadrado 11,823 Chi-cuadrado 0,889
gl 1 gl 1 gl 1
Sig. asintótica 0,004 Sig. asintótica 0,001 Sig. asintótica 0,346 gl: Grado de Libertad, INHB: Inhibina-B, Sig: Nivel de significación.
Tabla 4.13: Diferencias de edad de debut entre adoptadas y no adoptadas T de Student
Debut
t 1.08
gl 2
Sig. bilateral 0.308
gl: Grado de Libertad, Sig: Nivel de significación.
27 4.2.3. Correlaciones
4.2.3.a. Globales
Para la muestra al completo se ha estudiado la correlación entre los niveles de HAM e INHB con las variables recogidas que no tienen relación con el tratamiento:
antropometría de primera consulta, datos perinatales y datos familiares. También se ha estudiado su correlación con la variación entre diferencia de PC y TG, y con la variación de la PC, ambos en valores absolutos y DE. (Tabla 4.14).
La HAM se ha correlacionado positivamente con el IMC de la primera visita tanto en valor absoluto (p = 0.016), como expresado en DE (p = 0.049). Se correlaciona negativamente con los niveles basales de FSH en el test de estimulación con GnRH (p
= 0.007).
La INHB se ha correlacionado positivamente con gran parte de la antropometría en la primera consulta: peso en valor absoluto (p = 0.007) y DE (p = 0.009), talla en valor absoluto (p = 0.015) y DE (p = 0.039), e IMC (p = 0.011). Se dan correlaciones similares a nivel global en la antropometría del último control: pero en valor absoluto (p
= 0.06) y DE (p = 0.048), talla en valor absoluto (p = 0.008) e IMC (p = 0.019). En el test de estimulación con GnRH se correlaciona positivamente con el ratio de LH/FSH pico (p = 0.009). Se correlaciona negativamente con los niveles pico de FSH en el test de GnRH (p = 0.046).
No se encontraron correlaciones a nivel global entre INHB y HAM y la antropometría perinatal ni familiar. Tampoco con las diferencias entre estimaciones de crecimiento.
28 4.2.3.b. Grupo pre-tratamiento
En el grupo pre-tratamiento se estudia la correlación entre datos antropométricos del último control, determinaciones hormonales en test de estimulación y en último control en consulta, y datos de crecimiento.
Tabla 4.14: Correlación entre HAM e INHB, y datos antropométricos, neonatales, genéticos, del test de estimulación y de pronóstico de crecimiento.
HAM INHB
n r p n Rho p
PRIMERA VISITA
Debut, años 26 0.13 0.528 26 0.35 0.867
Edad, años 31 0,15 0,423 31 0,06 0,75
EO, años 31 0,09 0,637 31 0,21 0,264
Tanner 31 -0,07 0,696 31 0,23 0,205
Peso, kg 31 0,23 0,208 31 0,47 0,007
Peso DE 31 0,13 0,476 31 0,46 0,009
Talla, cm 31 -0,05 0,785 31 0,43 0,015
Talla DE 31 -0,18 0,324 31 0,37 0,039
IMC, kg/m2 31 0,43 0,016 31 0,45 0,011
IMC DE 31 0,36 0,049 31 0,32 0,078
PC, cm 31 -0,14 0,468 31 0,35 0,056
PC DE 31 -0,12 0,535 31 0,29 0,111
GENETICO
Talla Padre, cm 22 -0,16 0,468 22 -0,01 0,979
Talla Padre DE 20 -0,15 0,538 20 -0,03 0,885
Talla Madre, cm 22 -0,11 0,618 22 -0,27 0,221
Talla Madre DE 20 -0,12 0,627 20 -0,24 0,319
TG, cm 20 -0,17 0,48 20 -0,03 0,907
TG DE 20 -0,32 0,17 20 -0,24 0,317
NEONATAL EG, semanas 21 0,26 0,254 21 0,14 0,537
PRN, g 21 0,01 0,961 21 0,17 0,461
PRN DE 19 -0,08 0,735 19 0,15 0,541
LRN, cm 19 0,04 0,858 19 0,39 0,098
LRN DE 17 0,12 0,643 17 0,33 0,203
TEST GnRH
LH basal, nUI/ml 27 -0,11 0,581 27 0,08 0,678
LH pico, nUI/ml 27 -0,12 0,556 27 0,29 0,136
FSH basal, nUI/ml 27 -0,51 0,007 27 -0,01 0,959
FSH pico, nUI/ml 27 0,08 0,707 27 -0,39 0,046
LH/FSH basal 27 0,22 0,283 27 0,07 0,748
LH/FSH pico 27 0,06 0,783 27 0,49 0,009
CRECIMIEN. Diferencia PC, cm 31 -0,05 0,772 31 -0,08 0,655
Diferencia PC DE 31 -0,08 0,677 31 -0,06 0,759
Diferencia PC a TG, cm 22 0,16 0,478 22 -0,03 0,885
Diferencia PC a TG DE 22 0,16 0,48 22 -0,03 0,885
EG: Edad Gestacional, EO: Edad Ósea, FSH: hormona Foliculoestimulante, IMC: Índice de Masa Corporal, LH: hormona Luteinizante, LRN: Longitud de Recién Nacido, PC: Pronóstico de Crecimiento, PRN: Peso de Recién Nacido, TG: talla Genética