Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico

(1)

www.elsevier.es/revcolcar

Revista

Colombiana

de

Cardiología

CARDIOLOGÍA

PEDIÁTRICA

-

REVISIÓN

DE

TEMAS

Síndrome

de

deleción

22q11:

bases

embriológicas

y

algoritmo

diagnóstico

Julián

Ramírez-Cheyne

a_,b

_,

_José

_Vicente

_{Forero-Forero}

a_,_∗

_,

Laura

Yuriko

González-Teshima

a

_,

_Antonio

_Madrid

c

_y

_Wilmar

_Saldarriaga

a_,b

a_Grupo_de_{Malformaciones}_Congénitas_y_Perinatales,_Genética_y_{Dismorfología}_de_la_Universidad_del_Valle_y_el_Hospital

UniversitariodelValle(MACOS),Cali,Valle,Colombia

b_Departamento_de_Morfología,_Universidad_del_Valle,_Cali,_Colombia c_Departamento_de_Pediatría,_Universidad_del_Valle,_Cali,_Colombia

Recibidoel13deagostode2015;aceptadoel10demayode2016 DisponibleenInternetel26dejuniode2016

PALABRASCLAVE Genética;

Genotipo22q11del; Defectoscardiacos congénitos

Resumen Elsíndromededeleción22q11consisteenunaagrupaciónvariablede característi-casfenotípicassecundariasalapérdidadelmaterialgenéticolocalizadoenlabanda22q11.2. Elespectrodedelecióndel22q11abarcavariossíndromes,antesconsiderados independien-tesperohoyrelacionadosconlamismaetiología, conanomalíassuperpuestasincluyendoel síndrome deDiGeorge yelsíndrome velocardiofacial, entreotros. Setrata deunsíndrome pleiotrópicoincluyendo:alteracionesenlossistemascardiacoeinmunológico,diﬁcultadesen elaprendizajeymalformacionesdelpaladarentrelasafeccionesmáscomunes.

Sehizounarevisiónde:labaseembriológica delasmalformacionescongénitascardiacas, la epidemiología, la genética,la ﬁsiopatologíay losaspectosclínicos enelmanejode esta enfermedad. Dadoqueestaenfermedadrara espotencialmenteunacausaimportantepero ignoradademorbimortalidadenColombia,seproponetambiénunaestrategiaparasubúsqueda activaysediscutenaspectosrelacionadosconsudiagnóstico.

© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiolog´ıa y Cirug´ıa Cardiovascular. Publicado por Else-vier Espa˜na, S.L.U.Este es un art´ıculoOpen Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Genetics; 22q11delgenotype; Congenitalheart defects

22q11deletionsyndrome:embryologyanddiagnosticalgorithm

Abstract The 22q11deletionsyndromeischaracterized by avariablegroup ofphenotypic featuressecondarytothelossofgeneticmateriallocatedontheband22q11.2.Itsspectrum covers multiplesyndromes, previouslyconsidered independentbut nowadaysrelatedtothe sameetiologywithoverlappinganomalies,includingDiGeorgeandvelocardiofacialsyndromes.

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:jose.forero@correounivalle.edu.co(J.V.Forero-Forero).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.05.008

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It presents alterationsin the immune andcardiac systems, neurodevelopment andpalatal defectsamongstthemostcommonproblems.

Thisarticleisareviewoftheembryologicbasisforthecongenitalheartdefects, epidemio-logy,genetics,pathophysiologyandclinicalaspectsofthisdisease.Thisisararediseasebutisa potentiallyunderdiagnosedcauseofmorbidityandmortalityinColombia,forwhichastrategy foritsactivesearchisalsoproposedanddiagnosticaspectsarediscussed.

© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiolog´ıa y Cirug´ıa Cardiovascular. Published by Else-vier Espa˜na, S.L.U.This is an openaccess article under the CC BY-NC-ND license(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El síndrome de deleción 22q11 consiste en una agrupa-ción variable de características fenotípicas (ver tabla 1,

tabla 2 y ﬁg. 1), inicialmente consideradas como síndro-mesindependientes,quetraslaidentiﬁcacióndesuorigen enla microdeleción de la denominada región críticaSDG (22q11.2), se conocen como síndrome de deleción de la banda22q11.2(SD22q11.2)1,2_.

No obstante, las características craneofaciales pueden estar ausentesoser muy sutilesenafectadosno caucási-cos einfantes caucásicos menoresde 10a˜nos de edad2,3_.

De manera que la probabilidad de hacer un diagnóstico temprano de esta patología dependerá del conocimiento queelclínicotengasobrelascaracterísticasfenotípicasno craneofaciales (vertabla 2) que tambiénhacenparte del síndrome1,2_.

Dentrodelaregióncríticadedelecióndelsíndromede DiGeorgese encuentran varios genes, entreellos el TBX1

(T-box1)hasidoidentiﬁcadocomoelmayorcontribuyente alfenotipo2_._Existen,_sin_embargo,_otras_causas_etiológicas

poco frecuentes entre las cuales se encuentran mutacio-nespuntualesenlosgenesTBX1oenCHD7(Chromodomain HelicaseDNABindingProtein7)ypacientesconexposición prenatalaisotretinoinaoglicemiaelevada1_.

La prevalencia de SD22q11.2 se ha calculado de 1 en 5.950 enla población general; 1 en6.000 en caucásicos, afrodescendientesyasiáticos;yhasta1en3.800en hispa-nos.Además,1decada8tetralogíasdeFallotcorresponden aestadeleción4_._No_obstante,_la_prevalencia_de_esta

alte-ración diﬁere en gran medida entre diferentes estudios poblacionales1_,_razón_por_la_cual_se_debe_hacer_un_estudio

independienteencadaregiónoentidaddesalud.

Elobjetivo deestapublicación esrealizarunarevisión literariadelas basesembriológicasdelas malformaciones cardiacasmáscomunes dentrode esta entidad sindromá-tica,así como de losaspectos epidemiológicos,genéticos yclínicosimportantesdentrodelmanejodepacientescon estapatología.

Metodología

Serealizóunarevisióndelaliteraturaeninglésyespa˜nol publicadaenlabasededatosPubmedutilizandolos siguien-tes términos MESH (‘‘Genetics’’, ‘‘DiGeorge Syndrome’’ y‘‘22q11 Deletion Syndrome’’) usando diferentes combi-naciones y conectores. Se limitó la búsqueda a artículos

Tabla 1 Características fenotípicas craneofaciales en SD22q11.2(1,3,4,6---11)

Categoría Características Craneales Microcefalia

Craneosinostosis

Retrognatiaomicrognatia Facies Caraalargada

Asimetríafacialconelllanto Oculares Hipertelorismo

Fisuraspalpebralescortas Ptosispalpebral

Estrabismo Ambliopía

Embriotoxonposterior Vasosretinalestortuosos

Vitreorretinopatíaexudativafamiliar Esclerocórnea

Nasales Puentenasalaltoyancho Orales Filtrumcorto

Comisuraslabialesinclinadashaciaabajo Dientespeque˜nos

Hipodesarrollodelacúspidelingualen losprimerospremolaresmandibulares Opacidaddelesmalte

Oídos Orejasdebajaimplantación ymalformadas

Otitismediarecurrente

Hipoacusiaconductivaoneurosensorial Anomalías

palatinas

Paladarhendido Úvulabíﬁda

Paladarhendidosubmucosoproducevoz hipernasaleincompetenciavelofaríngea Labioypaladarhendidos

(Extremadamenteraro) Diﬁcultadesenla alimentación Pobresucción Regurgitaciónnasal Alteracióndeladeglución Cerebrales estructurales Polimicrogiria

FisuradeSilvioagrandada

originales en humanos y otros animales (‘‘humans’’ or ‘‘animals’’), revisiones literarias o sistemáticas y guías de práctica clínica, con fecha de publicación entre el a˜node1980yel23defebrerode2016.Además,se inclu-yeronporsupertinenciayrelevanciaartículosencontrados

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A

B

Anomalías palatinas:

en el 69% de SD22q11,2 el 64% de ellas son SD22q11,2 Craneosinostosis Car a alargada / Microcef alia

Puente nasal alto y ancho

Hipertelorismo / Ptosis palpebral Fisuras palpebrales cortas / Estrabismo

Malformaciones en oreja / Implantación baja

Filtrum corto

Micrognatia / Retrognatia

Paladar hendido submucoso

Produce incompetencia velofaríngea y voz hipernasal

Extremadamente raro Úvula bífida Paladar hendido Paladar y labio

hendido Comisuras labiales inclinadas hacia abajo Dientes pequeños

Figura1 Fenotipocraneofacial delSD22q11.2.Enelpanel Asese˜nalanlasfascies características delsíndrome relacionadas tambiénenlatabla1.EnelpanelBsediagramanlasvariantesdelasanomalíaspalatinasenordendecompromisodeloscomponentes mucosoyóseo.Comogrupo,lasalteracionespalatinasestánmuyrelacionadasconelsíndrome,64%delaspersonasconanomalías palatinastienenSD22q11.2yel69%delospacientesconSD22q11.2tienenanomalíaspalatinas.Esmuyraroquesepresente,en estesíndrome,elpaladarylabiohendido.

enlasbasesdedatosScienceDirect,ySciELO.Serealizóun análisis excluyendo losartículos cuya metodología noera adecuadayseextrajolainformacióndelosartículos elegi-dosatravésdelaproduccióndematricesparaelmanejode lainformación.

Fisiopatología:

genética

y

bases

embriológicas

Lacrestaneural(CN)esunapoblacióncelularmultipotente originadaeneltuboneuraldorsal.Lascélulasdelacresta neural(CCN)sufrenunadelaminaciónymigranparaformar unalargalistadederivados.Algunasseconviertenen célu-lasdeSchwannenelsistemanerviosoperiférico,otrasen losmelanocitos,ylasmáscranealesformanel ectomesén-quimaprecursordelostejidosdurosyblandosdelacabeza yelcuello(hueso,dientes,parénquimayestromadetimo, paratiroidesytiroides)5_._No_obstante,_mientras_se_realizaba

laablacióndeunaporcióndelaCNparaelestudiodela iner-vaciónparasimpáticadelcorazón,seobtuvieronembriones sinseptaciónaórtico-pulmonar,locualcondujoapostularla existenciadeunaporcióndelaCNcuyascélulasteníancomo

destinoﬁnaleltractodesalidadelcorazón,ysedenominó aestaporción‘‘crestaneuralcardiaca’’(CNC)6_.

Posteriormente, se realizaron estudios en el ratón, usandométodostransgénicos,paramarcajegenéticodelas CCN.Los arcos faríngeos 3, 4 y 6, que son los más cau-dales,contienenarteriasque formanlosarcosaórticos3, 4y 6,loscuales al remodelarseforman las grandes arte-rias,laarteriacarótidacomún,elarcoaórticodeﬁnitivoy elductusarterioso7---9_._La_CNC_se_ha_ubicado_desde_el_nivel

delas placodas óticashasta el niveldel somita3, puesa travésdelmodelodeablacióndelaCNCenelpollo, estu-diosretroviralesenelpolloyexperimentosdelalíneaCre enelratón,sehaestablecido queestasCCNsedesplazan ventralmente para hacer una pausa en la cresta circun-faríngea, y luego se abren camino entre el ectodermo y el endodermo de los arcos faríngeos 3, 4 y 6, hasta lle-garal tractodesalida delcorazón10_. _Llegan _a_los_cojines

endocárdicosdeltractodesalidadelcorazón,quienes rea-lizan la septación aórtico-pulmonar formando la aorta y el tronco pulmonar11,12_. _Estos _cojines _han _sido _descritos

comocrestasdispuestasenespiral,queprotruyenpor mio-cardialización (invasión por miocardiocitos), y que están

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Tabla2 CaracterísticasfenotípicasnocraneofacialesenSD22q11.2(1,10,12---15,29) Categoría Cracterísticas

FENOTIPOFÍSICO Cardiopatías TetralogíadeFallot Coartacióndelaaorta Troncoarterioso Comunicación

interauricular(CIA) Arcoaórticointerrumpido Estenosispulmonar Comunicación

interventricular(CIV)

Corazónizquierdo hipoplásico CIV+atresiapulmonar Ductusarterioso

persistente(DAP) Otrosdefectosconotruncales

Endocrinológicas Hipoparatiroidismoque causatetaníasneonatales, convulsionesy

nefrocalcinosis

Deﬁcienciadela hormonadecrecimiento conconsecuentetalla baja

Alteracionesinmunológicas DisfuncióndeLinfocitosB (LsB) Enfermedades autoinmunes(AI) DisfuncióndeLinfocitosT (LsT) Laringomalacia Sistemarespiratorio Fístulatraqueo-esofágica Traqueomalacia

Tráqueacortacon disminuciónanillos

Broncomalacia Cartílagotiroídeoanormal Membranaglótica

anteriorcongénita Gastrointestinal Atresiaesofágica Malrotaciónintestinal

(MRI) Estenosis/Atresiaanal

RenalyGenitourinarias Duplicacionesrenales Agenesiarenal Displasiarenalmultiquística Testículosno

descendidos Hidronefrosis Hipospadias Esqueléticas Escoliosis Polidactilia

Ectrodactilia Dedoslargosycónicos Dermatológicas Rashcutáneo

Malignidades Hepatoblastomas TumordeWilms Carcinomadecélulas

renales Cognitivas,psiquiátricas

ycomportamentales

Retrasodeldesarrollo psicomotor

Déﬁcitdeatención ehiperactividad Trastornodeansiedad Desórdenesafectivos Desórdenesdelespectro

autista

Esquizofrenia Trastornoesquizoafectivo

formadasa partirdetrespoblaciones celulares mesenqui-máticasdiferentes.

Laporción conal proximaldeloscojinesendocárdicos, que al protruir daorigen a la masade las valvas semilu-nares, se forma a partir de células endocárdicas locales que, inducidas por el miocardio conal, sufren una trans-formaciónepitelio-mesenquimática.Mientrasestamasava protruyendo, van sufriendo un remodelamiento, para dar origenalasválvulassemilunares(3cúspides).Sehan encon-trado CCN en los ápices de las cúspides de válvulas en estadiostempranodesudesarrolloenelratónyelpollo12,13_,

peronoenlasválvulasmadurasdelratón8_,_por_lo_cual_se

plantea que las células de la CNC son reemplazadas por

célulasmesenquimáticas (queanteseran endocárdicas)10_.

En el ratón, las células de la CNCtienen un papel en el establecimientodelaarquitecturavalvularadecuada, posi-bilitandoelremodelamiento valvulartardíoylaapoptosis mesenquimática14_.

La porción conal distal de los cojines, que al protruir ayuda a formar la parte proximal del septo aórtico-pulmonar,seformaapartirdelascélulasmesenquimáticas provenientesdelosarcosfaríngeosyporlas célulasdela CNC(sobretodoenlosratones).

Laporción truncalde loscojines endocárdicos,que es lamásdistal, tieneformadeUinvertida; ayudaaformar la parte distal del septo aórtico pulmonar en un sentido

(5)

Tabla3 Clasiﬁcacióndelosdefectosrelacionadosconlacrestaneuralcardiaca(CNC)(32,39---42,44,46,47,49,50,58) DefectosrelacionadosconCNC

Ausenciadelacontribuciónestructuraldirectadelas célulasdelaCNC

Alteracióndelase˜nalizacióny/ointeraccióntisular secundariaalaausenciadelascélulasdelaCNC Defectosdelseptodelconontronco Defectosdelaarquitecturadelasválvulas

semilunares Defectosdelmúsculolisodelasarteriaspersistentes

delosarcosaórticos(queformarángrandesarterias)

Defectosdelsistemaconducentecardiaco Defectosdelparénquimayestromadetimo,

paratiroidesytiroides

Defectosdelpatrónadecuadodelosderivadosdelos arcosaórtico3,4y6

Defectosdelainervaciónparasimpáticacardiaca Defectosdelalineamientoventrículo-arterial

dedistal aproximal,yaquesus prolongacionesprotruyen dedistal a proximal;yse formaa partirde célulasde la CNC11,15,16_.

La septación aórtico-pulmonar deﬁnitiva implica que hayaunadesaparicióndelendocardioquerevistelos coji-nesendocárdicos,quepermitaunamezclademesénquimay miocardioentreloscojinesopuestos,yportanto,su afron-tamiento.Sehapropuestounpapelactivodelascélulasde laCNCenesteprocesodefusión,puessehaencontradola presenciadeestascélulasenelsubendocardiodelaporción proximaldelsepto,formandounaespeciedecosturaenel septopostfusión11,12_.

SehaobservadoquenotodaslascélulasdelaCNC lle-ganhastaeltractodesalidadelcorazón,sinoquealgunas sequedanenlaregióndelosarcosaórticos,yaquesibien nosonnecesariasparalaformacióndeestosarcos,síloson para suremodelación17_; _otras _se_quedan _a _ese _nivel _para

formarelmúsculolisodelasarteriasdelosarcos18_,_y_otras

contribuyenalaformacióndeltractodeentradadelcorazón (cerca al sistema conducente). Se sabe que las CCN pro-veenlatotalidaddelainervaciónparasimpáticacardiaca6_,

yquesonlosmiocardiocitoslosqueseespecializanpara for-marelsistemaconducentecardiaco19_._Hay_discusión_sobre

si algunasdelas CCNayudanaconformar el sistema con-ducentecardiaco,puesaunquesehanencontradoCCNen el tractode entradacerca delsistemaconducente enlos embrionesdelpolloydelratón20,21_,_se_han_encontrado

célu-lasnegativasparaMesp-1enelsistemaHis-Purkinje22_;_y_se

hanencontradoCCNenelsistemaconducentecentral13_._Así

quealgunos consideranque nohayevidencia suﬁciente19_.

EnloquesíhayacuerdoesenquelasCCNtienenunpapel eneldesarrolloadecuadodelsistemaconducente,puesen lospollosconablacióndelaCNCseproduceunretardoenla maduracióndelafuncióndelsistemaconducente13,20,21,23_;

y la deleción de Hf1b en la CCN produce una disfunción delreceptordeneurotropinatrKCyconsecuentementeuna disfunción dela conducciónatrial yatrioventricular24_._De

acuerdo a loshallazgos detodos estosestudios en mode-losanimales,losdefectosrelacionadosconlaCNCpodrían clasiﬁcarse endos grandesgrupos: el deloscausados por ausenciadelacontribuciónestructuraldirectadelas célu-las de la CNC, y el de los causados por alteración de la se˜nalizacióny/ointeraccióntisularsecundariaalaausencia delascélulasdelaCNC(vertabla3).

Existeunapoblacióncelularquecontribuye ala forma-cióndeltractodeentradaydeltractodesalidacardiacos,

ubicada en la faringe caudal ventral justo detrás de la unióndel tractode salidaa lafaringe, a la cualse le ha denominado ‘‘segundo campo cardiaco’’25_. _La _disfunción

deestascélulasseasocia adefectosdemalalineamiento ventrículo-arterial.Enembriones con ablacióndela CNC, seobservóquelostractosdesalidanoseptadostenían tam-biéndextroposición,yque habíaunaproliferación celular aumentadaenelcampocardiacosecundario,locualllevó aplantear que laproliferación adecuada deestascélulas permite un alargamiento del tracto de salida y secunda-riamente un correcto alineamiento VA. Además, para el desarrollonormaldelcampocardiacosecundariosenecesita lapresenciadecélulasdelaCNC26_,_pues_estas_ejercen_una

regulaciónde la actividad secretoraen la faringe, modu-landolaexpresióndeFGF8 yportantolaacciónsobresu receptor,y esto a su vez permite mayor diferenciación y supervivenciacelular.Elmanejodemodeloscondeﬁciencia delaCCNconunbloqueadordelreceptorFGFR1,SU5402, Acanti-FGF8 lleva a un rescate del plegamiento, alinea-mientodel tractode salidayla funciónmiocárdica; pero nodeltronco arterioso10,27_._Es_decir, _persiste _la_anomalía

producidaporlafaltaestructuraldelaCCNyserescatala se˜nalización.

El fenotipo de los embriones con ablación de la CNC incluyelasmalformacionescardiacasmencionadasy altera-cionesdelasglándulasdelcuello6,17,28---30_._Como_se_ve,_varias

delascaracterísticasfenotípicasdelosembrionescon abla-ción dela CNC se traslapan con las delos pacientes con SD22q11.2(vertabla4).

Sesabequelaregióncromosómica22q11estáﬂanqueada porsecuenciasdeADNrepetitivo,las cualespuedenllevar aentrecruzamientonoalélicodurantelameiosis (esperma-togénesisuovogénesis),yportanto,amicrodeleciones.La deleciónmáscomúnseencuentraenel85%delos pacien-tesconSD22q11.2,tieneuntama˜node3millonesdepares debasesycomprendeaproximadamente40genesentrelos cualesseencuentranelTBX1(aparentementeelmás corre-lacionadoconelfenotipo),elHIRAyelUFD1L2,31_.

Aspectos

clínicos

Las características fenotípicas que se han descrito en pacientescon SD22q11.2son diversas, aquísehan clasiﬁ-cadoendosgrandesgrupos:característicascraneofaciales ynocraneofaciales(verﬁg.2ytablas1y2)2,3,31---39_.

(6)

Tabla4 Fenotipoporablacióndelacrestaneuralcardiacavs.fenotipoporSD22q11.2(1,32,36,57---60)

HallazgosfenotípicosenlaablacióndelaCNC Presenciaenfenotipo porSD22q11.2

Anomalía Frecuencia(%)

Septacióndefectuosadeltractodesalida:troncoarterioso persistente.

90% Sí

Patrónanormaldelasarteriasdelosarcosaórticosylasgrandes arterias:aortainterrumpida,arcoaórticodoble.

100% Sí

Plegamientoanormaldeltubocardiacoymalalineamientodelpolo arterial:ventrículoderechodedoblesalida.

10% Sí

Comunicacióninterventricular ¿? Sí Disfunciónmiocárdica:reduccióndeacoplamiento

excitación-contracción,contractilidadycorrientetipoLdeCa+2

100% ¿?

Estenosisinfundibularydelaválvulapulmonar(vistoenelmodelo murinoPuDTK:Wnt1-Cre,peronoenelpollo)

¿? ¿?

Alteracionesdelasglándulasdelcuello:hipoplasia/aplasiadetimo tiroidesparatiroides

100% Sí

Características clínicas del SD22q11,2

Craneofaciales

No craneofaciales

Físicas

Cognitivas, psiquiátricas y comportamentales

Figura 2 Clasiﬁcación de las características clínicas del SD22q11.2.

Características

craneofaciales

Dentrodelascaracterísticasfenotípicascraneofaciales(ver

ﬁg.1),encontramosvarias posibilidades3,31---38_._De_estas_es

pertinente resaltar las anomalías palatinas, presentes en el 69% de los pacientes con SD22q11.2 y las cuales pre-sentanunagranvariabilidadclínica31,38_._Los_pacientes_con

estaalteracióngenéticapuedenpresentarpaladarhendido, úvulabíﬁda,paladar hendidosubmucoso con incompeten-ciavelofaríngeayvozhipernasal,yraravezlabioypaladar hendido(verﬁg.1B)3,31,35,38_.

Al respecto, un 36% de los pacientes presentan diﬁ-cultades en la alimentación debido a la pobre succión y regurgitaciónnasal secundaria aincompetencia velofarín-gea, que suele mejorar al a˜no de vida; y/o alteración de la deglución, con defectos en las fases orofaríngea y cricofaríngea2,31_.

Sistema

cardiaco

Podemosencontrarcardiopatíasen74-80%delospacientes conSD22q11.22,39,31,37,40---43_._Entre_las_{identiﬁcadas,}_algunas

suelendiagnosticarse en la infancia: tetralogía de Fallot, tronco arterioso, arco aórtico interrumpido; otras suelen diagnosticarsedespuésde los2a˜nos: comunicación inter-ventricular(CIV), atresia pulmonarcon CIV,otros defectos conotruncales; y otras se han reportado solo ocasional-mente:anillovascular,trasposicióndegrandesarteriascon

CIV, coartación de la aorta, comunicación interauricular, estenosis pulmonar,corazón izquierdo hipoplásico,ductus arteriosopersistente31,44_._Por_ello_se_recomienda_la

realiza-cióndeunelectrocardiogramayunecocardiogramaatodo paciente diagnosticado con la deleción si no se ha hecho antesyvaloraciónconcardiologíapediátricaparala correc-cióndelaanomalíasialgunamalformaciónesevidente2_.

Sistema

inmunológico

Tambiénpodemosencontraralteracionesinmunológicasen el77%delospacientessecundariasahipoplasia/aplasiadel timo31,45_._Este_hallazgo_tiene_su_mayor_relevancia_entre_los

3 y los6 meses de edad, cuando los pacientes empiezan a presentar infecciones por microorganismos típicamente asociados a deﬁciencia de linfocitos T (LsT) como: hon-gos, Pneumocystis (carinii) jiroveci, e infecciones virales diseminadas46,47_._Teniendo_como_criterio_la_respuesta

proli-ferativadeLsTamitógenos,sehasugeridounaclasiﬁcación delfenotipoinmunológico(verﬁg.3)48,49_._Así,_si_la_respuesta

es bajao normal, los afectadospueden clasiﬁcarse como pacientesconSD22q11.2parcialysusparámetros inmuno-lógicos pueden mejorar con el tiempo; si la respuesta es nula,losafectadospuedenclasiﬁcarsecomopacientescon SD22q11.2completoconnivelesmuybajosdeLsTensangre periférica48,49_.

También se han descrito pacientes con hallazgos que reflejan disfunción de linfocitosB (LsB), como hipogama-globulinemiaodeficienciaselectivadeAcs(IgA),secundaria probablementeadeficienciadeLsTayudadores2,50_._Además,

sehaencontradounaprevalenciaaumentadade enferme-dades autoinmunes(AI)como laartritis reumatoidea (AR) juvenil, púrpura trombocitopénica idiopática51,52_,

citope-nias(SíndromedeEvans)53_,_uveítis_AI54 _y_eczema_severo55_.

Serecomiendaalmomentodeldiagnóstico unestudiodel perﬁlinmunológicomedianteconteodiferencialde leucoci-tos,cuantiﬁcacióndelasinmunoglobulinasG,AyM2_._Sólo_1%

delospacientesSD22q11notienenlinfocitosTrequiriendo valoración parael transplante deTimo y proﬁlaxiscontra

(7)

Tabla5 FenotiposdealtaprobabilidadparaSD22q11.2(11,12) Característicaclínica Frecuenciaen

pacientescon SD22q11.2(%) Importancia enetapa neonatal Importancia enel1◦a˜no devida Importancia enel2◦y3◦ a˜nosdevida

Importancia enlaetapa escolar Diﬁcultaddel

apren-dizaje/retraso deldesarrollo 70-90 + + ++ Cardiopatía 74-80 + + + + Inmunodeﬁciencia 77 + ++ + + Anomalíapalatina 69 + + + + Hipocalcemia 17-60 ++ + Diﬁcultadparala alimentación 36 + + SD22q11,2 Respuesta proliferativa de LsT a mitógenos Baja - normal - Parámetros inmunológicos pueden

mejorar con el tiempo

Ausente

SD22q11,2 completo - Niveles muy bajos de LsT en sangre periférica

(1-2%) SD22q11,2 parcial

Figura 3 Clasiﬁcación del fenotipo inmunológico en el SD22q11.2.

micosisypneumocystis juntocon laterapiadereemplazo coninmunoglobulinas2_.

Hipocalcemia

Elhipoparatiroidismoesotradelascaracterísticas fenotípi-casnocraneofacialescuyaconsecuenciamásnotableesla

hipocalcemia,contetaníasyconvulsionesneonatales, yla nefrocalcinosis37_._Igualmente, _la_hipocalcemia_se_presenta

en17-60%delospacientesconSD22q11.2,noobstante,el 50%de losafectados norequieren suplementación al a˜no de edad31,44_. _Se _sabe _que _aunque _tengan _niveles _de

cal-cioyhormonaparatiroideanormales,enlospacientescon SD22q11.2usualmentelareservasecretoradeestahormona estádisminuida56_.

Fenotipos

de

alta

probabilidad

e

indicaciones

para

buscar

la

deleción

Elfenotipodealtaprobabilidadvaríaligeramenteamedida queel paciente avanzaen suciclovital (vertabla5)31,38_.

Sehanestablecido fenotipospuntualescomo indicaciones parabuscarladeleción,deﬁnidosmediantelafacilidaddesu hallazgoencadaetapadelciclovital56_._En_la_etapa_neonatal

comúnmente se presentan: las cardiopatías conotrunca-les,elpaladar hendidoylahipocalcemia.Porelcontrario durantelaniñeztempranaescomúnladeficienciainmune severa. Los pacientes con SD22q11.2 pueden presentar a cualquieredad 2o másdelas siguientes: lascardiopatías conotruncales,losdefectospalatinos,lavozhipernasal,el reflujonasofaríngeo,ladiscapacidaddelaprendizaje/RDSM, losproblemaspsiquiátricos/comportamentales,la inmuno-deficiencia,lahipocalcemiaylasfaciestípicas31,38_.

Igualmente,seha calculado quéproporciónde pacien-tes con ciertas anomalías especíﬁcas tienen deleción en 22q, haciéndose recomendaciones sobre si se debe o no buscar la deleción ante la presencia de dichas anomalías (vertabla6)31,56_.

Tabla6 Riesgodedeleciónen22qensituacionesclínicasespecíﬁcas

Anomalía QuéproporciónsonSD22q11.2?(%) BuscarSD22q11.2? Cardiopatíaconotruncalaislada 20-30 Sí

Hipocalcemianeonatal 74 Sí

Arcoaórticointerrumpido 50-60 Sí

Insuﬁcienciavelofaríngea 64 Sí

Cualquiercardiopatíadetectadatardíamente 1 No

(8)

Criterio mayor FISH 22q Criterio menor asociado a mayor Hipocalcemia neonatal Insuficiencia velofaríngea Arco aórtico interrumpido Cardiopatía conotruncal

Enfermedad psiquiátrica Retraso en el desarrollo

psicomotor Inmunodeficiencia

Positivo para deleción 22q11,2

Guía de manejo SD 22q11,2 CGH Negativo para deleción

Figura4 Algoritmoparalasospechayconﬁrmación diagnós-ticadeSD22q11.2.

Diagnóstico

Ante la variabilidad genética de un fenotipo sugestivo de SD22q11.2, la hibridación genómica comparativa con microarreglos (CGH por el inglés: comparative genomic hybridization array) es la prueba más apropiada, pues además, de detectar deleciones en 22q11.2, es capaz dedetectarotras deleciones/duplicaciones,tanto grandes comosubmicroscópicas,yademás,aunqueporelmomento nosehademostradoningunacorrelaciónclínicadeacuerdo altama˜nodeladeleción,elCGHproveeinformación deta-lladasobrelospuntosdecorte57,58_.

SielCGHnoescosteable,onoestádisponible,laprimera opciónessolicitarunFISHpara22q11.2conuncariotipo(ver

ﬁg.4)2,31,59_,_una _segunda_opción_es_solicitar_el_cariotipo _y

elMultiplexligation-dependentprobeampliﬁcation(MLPA), puesparecequeestaúltimapruebaesequivalentealFISH, ypuederealizarseenADNextraídodegotasdesangrede papelﬁltro2,31,59_.

Reﬂexión

de

los

autores

- ElSD22q11.2tieneunaincidenciade1/2000---1/4000,pero seconsideraquedosgrandesproblemasson:el subdiag-nósticoyeldiagnósticotardío.

- ElSD22q11.2esunacausafrecuentedepaladarhendido asociadoacardiopatía.

- EntrelospacientesconSD22q11.2,losquetienenmayor probabilidaddediagnóstico neonatalsonlosque tienen cardiopatíasseverasehipocalcemia.

- Se han establecido fenotipos muy puntuales de cada etapa del ciclo vital como indicaciones para buscar la deleción: ‘‘cardiopatía conotruncal+paladar hendido’’, ‘‘hipocalcemia+paladar hendido’’, ‘‘deﬁciencia inmune severa’’,etcétera.

- Todopacienteconcualquieradelassiguientesanomalías deberíaserevaluadoparadeleciónen22q11.2:

• Cardiopatíaconotruncalaislada. • Hipocalcemianeonatal.

• Arcoaórticointerrumpido. • Insuﬁcienciavelofaríngea.

- Variasdelascaracterísticasfenotípicasdelos embrio-nesconablacióndelaCNCsetraslapanconlasdelos pacientesconSD22q11.2.

- Siel CGHnoescosteable,o noestádisponible,las opcionesson solicitar unFISH para 22q11.2con un cariotipo,osolicitarMLPAycariotipo.

- ExistenguíasdemanejoparaSD22q11.2,quesonel productodeconsensosinternacionales.

Responsabilidades

éticas

Proteccióndepersonasyanimales.Los autoresdeclaran queparaestainvestigaciónnosehanrealizado experimen-tosensereshumanosnienanimales.

Conﬁdencialidaddelosdatos.Losautoresdeclaranqueen esteartículonoaparecendatosdepacientes.

Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde pacientes.

Conﬂicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconﬂictodeintereses.

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