www.elsevier.es/gamo
ARTÍCULO
DE
REVISIÓN
Desregulación
de
microARN
en
el
cáncer:
un
enfoque
terapéutico
y
diagnóstico
Luis
Tume
a,b,∗,
Carlos
Cisneros
c,
Josmell
Sevillano
a,
Romina
Pacheco-Tapia
a,
Daniel
Matos
a,
Román
Acevedo-Espínola
a,d,
Roberto
Ubidia-Incio
ay
Wilder
Rodríguez
baLaboratoriosdeInvestigaciónyDesarrollo,UniversidadPeruanaCayetanoHeredia,Lima,Perú bDepartamentodeCienciasBiológicas,UniversidadNacionaldePiura,Piura,Perú
cLaboratoriodeMedicinaRegenerativa,UniversidadCientíficadelSur,Lima,Perú dFacultaddeCienciasdelaSalud,UniversidadPrivadadelNorte,Lima,Perú
Recibidoel12dejuniode2016;aceptadoel12deagostode2016 DisponibleenInternetel10deoctubrede2016
PALABRASCLAVE
Cáncer; MicroARN; Silenciamiento; Terapia
Resumen Elcánceresunadelasprincipalescausasdemuerteentodoelmundo,yenmuchos casosestosedebealadeteccióntardíadelaenfermedad,complicandosutratamiento.Los microARNsonsecuenciasdeARNnocodificantescortosde∼19-23nucleótidosquejueganun papelcríticoenmúltiplesprocesoscelularesatravésdelaregulaciónpostranscripcionaly tra-duccionaldegenesespecíficos,yunaalteraciónenestemecanismoderegulaciónconduceal cáncer.EnestarevisiónsediscuteladesregulacióndelosmicroARNenelcáncery,además, nos-otrosproponemoslasaplicacionesdeestaspeque˜nasmoléculaseneltratamientoydiagnóstico delcáncer.
©2016SociedadMexicanadeOncolog´ıa.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Cancer; MicroRNAs; Silencing; Therapy
MicroRNAdysregulationincancer:Atherapeuticanddiagnosticapproach
Abstract Cancerisoneoftheleadingcausesofdeathworldwide,andinmanycasesthisis duetolate detectionofthedisease, whichcomplicates itstreatment.MicroRNAsareshort non-codingRNAsequencesof∼19-23nucleotidesthatplayacriticalroleinmultiplecellular processes throughpost-transcriptionalandtranslationalregulationofspecificgenes, andan alterationinthisregulatorymechanismleadstocancer.Inthisreview, wediscussmicroRNA
∗Autorparacorrespondencia.LaboratoriosdeInvestigaciónyDesarrollo,UniversidadPeruanaCayetanoHeredia,Av.HonorioDelgado 430,SanMartíndePorres,Lima31,Perú.Teléfono:+51997775098.
Correoelectrónico:[email protected](L.Tume). http://dx.doi.org/10.1016/j.gamo.2016.08.004
1665-9201/©2016SociedadMexicanadeOncolog´ıa.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicencia CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
dysregulation incancer,andproposeapplicationsofthesesmallmoleculesinthetreatment anddiagnosisofcancer.
© 2016SociedadMexicana deOncolog´ıa.PublishedbyMassonDoymaM´exico S.A.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introducción
ElProyecto GenomaHumanorevelólaexistenciade apro-ximadamente 25,000 genes codificantes de proteínas. En tanto quedichas proteínas mayoritariamentemedian fun-ciones biológicas, existen diversas barreras regulatorias a la transcripción y a la traducción génica requeridas para unafuncióncelularadecuada.Entreestasseencuentranlos factoresdetranscripción,loscualesdesempe˜nanunpapel importanteenlaactivacióngénicaatravésde interaccio-nesconlaregión5’notraducida(5’UTR)delARNmensajero (ARNm).Demanerainteresante,ymásrecientemente, tam-biénsehaencontradoquelaregión3’notraducida(3’UTR) del ARNmesimportante en la regulaciónde la expresión génica. Los microARN (miARN) son reguladores de la efi-ciencia traduccional que ejercen su efecto mediante la interacciónconlas3’UTRdelosARNm1yencasosespeciales
conlas 5’UTR.Los microARN(miARNo miR)sonpeque˜nos ARN nocodificantes que regulan los perfilesde expresión dedistintosgenes.Enconsecuencia,losmiARNcontrolany regulandiversosprocesoscelulares,comolaproliferación, laapoptosisyladiferenciación,todosellosinvolucradosen eldesarrolloymetástasisdelcáncer.
La evidencia actual sugiere que los miARN se encuen-tran presentes enel suero yotros líquidos corporales en pacientescondiversosprocesospatológicos,especialmente enelcáncer.LosdiferentesperfilesdemiARNespecíficosde pacientesconcáncerpodríanconduciraunanuevamanera dedetectarypredecirelcáncer3-5.Enlapresenterevisión
seanalizan losmecanismos deregulaciónde miARN invo-lucradosenlacarcinogénesisymetástasisdealgunostipos de cáncer. Finalmente, también se examinan las posibles aplicacionesterapéuticasydiagnósticasdealgunosmiARN.
Biogénesis
de
los
microARN
Los genes de los miARN son transcritos por la ARN poli-merasa II (polimerasa III en el caso de algunos miARN) y a continuación forman los nacientes, «encasquetados» y poliadenilatados transcritos primarios (3’), llamados « pri-miARN», los cuales presentan una longitud variable que oscilaentrecientosymilesderibonucleótidos.Dichos trans-critospuedensermonocistrónicos(con unasolahorquilla) opolicistrónicos(variashorquillas).LosmiARNpresentan3 característicasdefinitorias:1)estructuradeasa;2) protube-ranciasinternas,y3)estructurabicatenaria.Lospri-miARN sonprocesadosposteriormenteparaformarprecursoresmás cortos(deaproximadamente70nucleótidos,ahorallamados pre-miARN)porunaenzimaRNasatipoIIIllamada«Drosha»
juntoconalmenosotros20polipéptidos,comolaproteína delaregióncríticadelgen8delsíndromeDiGeorge(Pasha enlas plantas).Subsecuentementealaformaciónde pre-miARN,estossontrasportadosdelnúcleoalcitoplasma,lo cuales facilitado porla proteína exportina-5. Enel cito-plasma, el pre-miARN es escindido por Dicer (RNasa III), generandoundúplex demiARNde∼22nt.Enlavía canó-nicade procesamiento delos miARN, una delas cadenas estomada porlaproteínaArgonauta (Ago)atravésdeun mecanismoaúndesconocido.Diversosmodeloshipotéticos explicanlaincorporacióndeunasolacadenaparadarforma alcomplejodesilenciamientoinducidopormiARN(
miRNA-inducedsilencingcomplex[miRISC])6.
Lasupresión postranscripcionalselogra predominante-mente mediante la unión del complejo miARN-RISC en la 3’UTRdelARNm.Lacomplementariedaddelasbasesentre el miARN y el ARNminfluye enel resultado final de esta represión,entantoqueunemparejamientocompleto pro-duce una degradación del ARNm diana, no obstante, un emparejamientoimperfectoderivaenunsecuestrode los «cuerposP»porelARNmdianaenelinteriordelcitoplasma. Esprecisotenerpresentequeexisteunasecuencia«semilla» quedebeserestrictamentecomplementariaalARNmdiana (2-8nucleótidosenel extremo5’ deunmiARNmaduro)7.
Lassecuencias«semilla»seconservan enmuchasespecies yexistevariacióndependiendodelosgenesqueregulan,y generalmenteseutilizanparaclasificarfamiliasdemiARN. Lasmutacionesenlaregiónsemillapodríanpresentar cam-bios dramáticos en la expresión génica, conduciendo al cáncer3(fig.1).
Desregulación
de
los
microARN
en
el
cáncer
Latransformaciónmalignaesunprocesodeetapasmúltiples dondelascélulasnormalesadquierendiferentes alteracio-nesgenéticasyepigenéticas.Endichoproceso,lascélulas adquieren alteraciones que favorecenel crecimiento yla supervivenciacelularyafectanalosgenessupresores tumo-rales.Porejemplo,p53esunreconocidosupresortumoral quemonitorizaelciclocelulareinducelaapoptosis,pero se encuentra ausente o mutado en el 50% de todos los cáncereshumanos1.Comoresultado dedichosprocesosde
transformación,las célulastransformadaspuedenvolverse independientesdelcrecimiento,resistentesalaapoptosis, invasorasdetejidosy/ometastásicas.
El papel del miARN fue examinado por Mohammadi et al.8. Estos investigadores, utilizando un enfoque con
unvector lentiviral quecontenía miARN, sobreexpresaron elmiARN-340 enlalíneacelular«MDA-MB-231»decáncer
ADN DGCR8 RISC 5’ 3’ 3’UTR Drosha Dícer Complejo RISC Dícer Argonauta 2 TRBP Pri-miARN Pre-miARN Dúplex miARN mARN diana Degradación
Figura1 ElprocesamientodelmicroARNdelnúcleoal cito-plasmaysusubsecuenteuniónalARNmdianaenlaregión3’UTR conducealarepresióndesusgenesdiana.
demamatriplenegativo,mostrandounadeclinaciónenla expresióndelfactordetranscripciónSOX2ydelos inhibido-resdecinasaP16yP27dependientesdeciclina.Asimismo, seregistróunincrementoenlaexpresióndelaciclinaA2,de lascinasasdependientes delaciclina 2(cyclin-dependent
kinases2 [CDK2]),delinhibidordecinasa dependientede
ciclinaP18,delfactordetranscripciónSOX17ydeSMAD4. Porlotanto,miARN-340inhibegenesasociadosalcáncerde mamaydeberíaserinvestigadomásampliamenteencuanto asuusoterapéutico.
MiARN-21esunodelosmiARNoncogénicosmásconocidos queregulanlaexpresióndediversosgenesdiana relaciona-dosconel cáncer.Reportespreviosse˜nalanquemiARN-21
se encuentra más elevado en el suero, plasma y tejidos de pacientescon cáncerde mama, pulmón, ovario,colon y gástrico9-11. Junto con miARN-21, miARN-146a también
semuestrasignificativamentemáselevadoenmuestrasde plasmadepacientesconcáncerdemama12.Losnivelesde
expresióndemiARN-21sonsignificativamentemásaltosen pacientesconcáncerdemamaconenfermedadenestadio
IIIymalpronóstico13.
Lospolimorfismosdeunsolonucleótido(single
nucleo-tidepolymorphisms[SNP])queresidendentrodelosgenes
delmiARNpotencialmentepodríanalterardiversosprocesos biológicosalinfluirenlabiogénesisdelmiARNyalterarla seleccióndedianas.LosSNPylasmutacionesenlas secuen-ciasdelosmiARNoenlossitiosdianadelosmiARNpueden afectarelprocesodemaduraciónolaseleccióndedianas, respectivamente.Variosestudios investigaronlas repercu-siones de los polimorfismos de los miARN y el riesgo de diversoscánceres14,15.Lietal.16encontraronquelas
asocia-cionesentrelosSNPrs3746444enmiARN-499yrs4919510en miARN-608seasociansignificativamenteaunincrementoen elriesgodecáncerpulmonar.Dichospolimorfismosproducen undecrementosignificativoenlaexpresióndemiARN-499y miARN-608encomparaciónconlostejidosnormales adya-centes.Además,elpolimorfismoenmiARN-499incrementa elriesgodecáncerdepróstata14.
Enelcarcinomacolorrectal,Christensenetal.17
encon-traronqueelincrementoenlaexpresióndemiARN-362-3p se relaciona con la interrupción del ciclo celular y la inhibición del crecimiento tumoral, lo cual sugiere que este incremento en la expresión se asocia a un mejor pronóstico en aquellos pacientes que han recibido algún tratamientopreviocomo,porejemplo,quimioterapia. Nor-dentoftetal.18publicaronunanálisisdecasi600miARNen
tumores de pacientescon cáncer de vejigaen progresión dondelospacientesfuerontratadosconcisplatinoy encon-traron que15miARNdesempe˜nanunpapel importanteen dicha respuesta,5enelintervalodesupervivenciay3en ambos aspectos. Encélulas de cáncer deovario sensibles acisplatino, lasobreexpresióndemiARN-21 disminuyólos nivelesde«muertecelularprogramada4»(programmedcell
death4[PDCD4])eincrementólaproliferacióncelular.Sin
embargo,elbloqueodeJNK-1,elprincipalactivadordela fosforilacióndec-Jun,redujolaexpresióndepre-miARN-21 e incrementólaexpresióndesugen diana,PDCD4.Por lo tanto, lavía JNK-1/c-Jun/miARN-21 contribuye ala resis-tenciaalcisplatinoenelcáncerovárico11.
Papel
de
los
microARN
en
la
metástasis
Lametástasisserefierealadiseminacióndeuncentro can-cerosoaunlugardistintodelapartedelorganismoenque seinició.Normalmenteestoocurreatravésdelasvías san-guíneaolinfática.Aproximadamenteel98%delasmuertes causadas por cáncer no detectado se deben a este pro-ceso demigración de las célulascancerígenas19.El papel
delosmiARNeneldesarrollodemetástasisfueobservado inicialmente por Maet al.20. A˜nos después,estos
investi-gadoresdescubrieronquelasobreexpresióndemiARN-10b erael responsable deliniciodel cáncerde mama ydesu metástasis a pulmón21,22. Asimismo, enel glioma,
gliomas de gradoavanzado23.La inhibiciónde miARN-10b
produceefectos pleiotrópicos en el crecimientode líneas celularesdeglioma,masnoenelcrecimientodeneuronas yastrocitosnormales24.
La sobreexpresión de miARN-320a inhibe la capacidad de invasióny migración delcáncer demama in vitro, en tanto que el silenciamiento de miARN-320a podría favo-recerla. Este efecto se debe a que miARN-320a suprime el potente oncogén metadherina. Experimentos adiciona-les con xenoinjertos también mostraron que miARN-320a podía inhibirla metástasis delcáncer de mama in vivo25.
Asimismo,en el cáncerpancreático, la sobreexpresiónde miARN-320a contribuyó fuertemente a la adquisición de características tales como altos niveles de proliferación, invasión, metástasis yfarmacorresistencia, así como a la transición epitelio-mesenquimal al actuar selectivamente sobrePDCD426.
Publicacionesrecientesmuestranquelasobreexpresión de miARN-335 suprime la metástasis y la migración27 por
mediodelsilenciamientodelfactordetranscripciónSOX4, la«tenascinaC»(proteínadelamatrizcelular)yelgende secuenciapareada6(pairedbox6[PAX6])enlalíneacelular MCF-7decáncerdemama.Lase˜nalizaciónnocanónicadel factordecrecimientotransformante(TGF-)esregulada porlaacciónselectivasobrelaproteínacinasa1asociadaa Rhoconmotivo estructuraldehélice superenrollada(
Rho-associatedcoiled-coilcontainingproteinkinase[ROCK1])y
MAPK1,asícomoporlainhibicióndelaexpresióndeambas pormiARN-335,locualderivaenundecrementodela fosfo-rilacióndelaproteínamotoradelacadenaligerademiosina
(myosinlightchain[MLC]),conduciendoaunainhibición
sig-nificativadelpotencialinvasivoymigratoriodelascélulas deneuroblastoma28.
Elfármacohipoglucemiantemetformina(clorhidratode 1,1-dimetilbiguanida)matalascélulasprecursorasdel cán-cer. El cáncer demama triple negativo esmás sensible a losefectos demetformina,yla ácidograsosintasa(fatty
acidsynthase[FASN])esunodelosgenescuyaexpresiónse
vemássignificativamentereducidatras24hdetratamiento por un incremento en la expresión de uno de los miem-brosdelafamiliamiARN-193, miARN-193b29.Laexpresión
demiARN-193bactúacomo supresortumoralenelcáncer pancreáticoyseencuentranotoriamentedisminuidaenlos tejidosconneoplasiaavanzada.Líneascelulares transfecta-dasconmiARN-193bexhibieronundecrementosignificativo enlaproliferación,lamigraciónylainvasividad30.
Los
microARN
en
el
tratamiento
del
cáncer
Descubrimientosrecientesmuestranquecadacáncerposee una combinaciónespecífica demiARN, yasea oncomiARN sobreexpresadosomiARNsupresorestumoralescon expre-sión inhibida31. Este perfil de cada uno de ellos podría
establecerse comouna «huelladigital» paradise˜nar tera-péuticas personalizadas a fin de contar con tratamientos específicosparapacientesconcáncer.Algunasdelas estra-tegias terapéuticas antineoplásicas másefectivas in vitro
consisteneneldise˜nodeanti-miARNparaelsilenciamiento degenesquesesobreexpresanenelcáncer,comoel recep-tordelfactordecrecimientoepidérmico(epidermalgrowth
factor receptor [EGFR])32 (fig. 2). Sin embargo, barreras
fisiológicas y celulares obstaculizan la eficacia in vivode lastecnologíasanti-miARN.
Comose mencionópreviamente, seha constatado que uno de los primeros miARN detectados en el genoma humano,miARN-21,sesobreexpresaenelglioblastoma33 y
podríaserutilizadocomoobjetivoterapéuticoenestetipo decáncer.Enlascélulasdeglioblastoma,lainteracción adi-tivadeinhibidorestantodemiARN-21comodemiARN-10b (oligonucleótido antisentido) puede constituir una estra-tegia terapéutica efectiva para controlar el crecimiento delglioblastomamediantelainhibicióndelaexpresiónde oncogenesyla sobreexpresióndegenes supresores tumo-rales.Demaneraindependiente,uninhibidordemiARN-21 puedeinterrumpirlaactividaddelasvíasdelEGFR, incre-mentando de este modo la expresión de PDCD4 y TPM1 y reduciendo las actividades de las MMP. El valor IC 50 descendiódramáticamenteencélulastratadasconuna com-binacióndeinhibidoresdemiARN-10bymiARN-21.Además, dichosinhibidores,combinadossinérgicamente, incremen-taron la apoptosis de manera significativay redujeron la capacidaddeinvasión34.
Existen 2retos relacionadoscon la manipulación dela funciónde los miARN. El primero concierne a la identifi-cación adecuada de miARN (dise˜no in silico) que pueden inhibir o imitar de manera efectiva la función de miARN específicos,conelobjetodelograrlapérdidaogananciade funcionesdelosmiARN,respectivamente.Elsegundoreto consistiríaenlaeficienciadelaliberaciónportiempo pro-longadodedichasmoléculasensussitiosdianaespecíficos. Sin embargo, Cheng et al.35 desarrollaron recientemente
una nueva forma de liberación de miARN específica-mentedirigidaalmiARN-155enunmicroambientetumoral ácido en linfoma murino, evadiendo la barrera hepática y facilitando una ruta mediante una vía endocítica no específica.
Enlaactualidadseestándesarrollandoestrategiaspara hacerllegarelmiARNalinteriordelacélularecurriendoa diferentesenfoques.Por ejemplo, Songetal.36 evaluaron
elpéptidoR3V6comotransportadorde oligodeoxinucleóti-dosantisentido. El ensayode estabilidaden sueromostró queR3V6losprotegiódelasnucleasasmáseficientemente quela polietilenimina(PEI; 25kDa,PEI25k). Enunensayo detransfeccióninvitro,elpéptidoR3V6transportóel oli-godeoxinucleótidoantisentidoanti-miARN-21alinteriorde las célulasmáseficientemente quePEI (25kDa, PEI25k) y lipofectamina.
LaquimioterapiaylaterapiaconmiARNmostraron acti-vidadesantineoplásicassinérgicamenteincrementadas.Por ejemplo,doxorubicina(DOX)previenelareplicacióndelADN enlascélulasdecáncermediantelaregulaciónepigenética dela transcripción génica a través de la inhibición de la expresióndelaADNmetiltransferasa1(DNMT1); posterior-mente,DOXreactivagenessupresorestumoralessilenciados porlametilacióndelADNenelglioblastoma33.Asimismo,
taxolincrementasueficaciaencélulasdeglioblastoma tra-tadas con un inhibidor de miARN-21. La combinación de uninhibidor de miARN-21 y taxol podría ser una estrate-giaterapéuticaefectivapara controlarel crecimientodel glioblastomamultiforme(GBM)mediantelainhibicióndela expresiónylafosforilacióndeSTAT337.Demanerasimilar,
lainhibicióndeNADPHoxidasa(NOX)abatiódrásticamente elpotencialinvasivodelcáncerpulmonarinvitroatravés
Anti miARN
miARN supresor tumoral exógeno
miARN supresor tumoral
ARNm diana 1 ARNm diana 2
Efecto sinérgico Quimioterapia p.ej. inhibidores NOX RISC miARN oncogénico miARN RISC RISC RISC RISC RISC 3’UTR 5’ 5’
3’UTR 3’UTR 3’UTR
ARNm diana
Degradación Traducción
ARNm diana miARN bloqueado
Figura2 MicroARNeneltratamientodelcáncer.SeempleandistintasestrategiasdependiendodelefectodelmiARN.Los anti-miARNbloqueanlaunióndelosmiARNoncogénicosconsuARNdiana.LosmiARNsupresorestumoralespuedenactuarsinérgicamente cuandosecombinanlosmiARNendógenosconlosexógenos.Laquimioterapiatambiénmuestrapropiedadessinérgicasqueactúan juntoconlosmiARN.
Menos expresado Cambios del miARN específicos al cáncer en los líquidos corporales Más expresado miARN Tumor
Figura3 LosmicroARNeneldiagnósticodelcáncer.LacomposicióndemiARNenelsuerouotroslíquidoscorporalesmuestra diferenciasenlosindividuosconalgúntipodecáncerenparticular.
delincrementodePTENyeldecrementodeMMP9inducidos pormiARN-2138(fig.2).
Los
microARN
en
el
diagnóstico
del
cáncer
Paraeldiagnósticooportunodelcáncer,escríticala carac-terizacióndebiomarcadoressensiblesyespecíficos, preferi-blementedeaquellosquecirculanenloslíquidosdel orga-nismo.La detección temprana dela enfermedad con una prueba de escrutiniomínimamente invasiva incrementará demanerasignificativalaefectividaddeltratamientoy dis-minuirásucosto.Enlaactualidad,losmiARNestáncobrando crecienteimportanciacomolosprincipalesreguladoresde
laexpresióngénica,locuallosconvierteenunapoderosa herramientaparaladeteccióndetransformacionesmalignas incipientes.Los nivelesdisminuidos dealgunosmiARN con supresorestumoralessedebenalasproteínasdisfuncionales involucradasensubiogénesis;esteresultadoesconsecuente conlaobservacióndeunadisminucióngeneralenla expre-sióndemiARNmaduroencélulascancerosasencomparación consuexpresiónentejidosnormales39.Ladesregulaciónde
laexpresióndelmiARNpuedeserelresultadodeuna altera-cióngenética.Seencontróqueel53%delosgenesdemiARN selocalizabanensitiosfrágiles,dondeesmuchomás proba-blequepresentensusceptibilidadalasmutaciones,locual respaldafirmementelaideadequelosmiARNdesempe˜nan unpapelcrucialeneldesarrollodelcáncer.Sehareportado
queenalgunostumoressepresentaunapérdidade expre-sióndeDicer.Lainhibicióndelaexpresióndemaquinarias importantesdelabiogénesisdelmiARNcomoDrosha,DCGR8 yDicerdisminuyesustancialmentelaproduccióndemiARN ypromueveunfenotipodecélulasmástransformado1-5,40.
Sepueden asignarperfilesdemiARN significativamente diferentesadiversostipos detumores, loscualespodrían servir como firmas fenotípicas en distintos cánceres para suexplotación enel diagnóstico,el pronóstico yel trata-mientodelcáncer.SilosperfilesdemiARNpuedenpredecir neoplasias malignas con precisión, esta tecnología podría explotarse como una herramienta para superar los retos diagnósticos41.Variosestudios recientes hanreveladoque
losmiARNsondetectablesestablemente enplasma/suero. Debidoasuliberaciónala circulaciónyasu extraordina-riaestabilidad,losnivelesdemiARNenplasmayenotros líquidosbiológicospuedenservircomobiomarcadores diag-nósticosypronósticosdeenfermedades42(fig.3).
Conclusión
LaexpresióndelosmiARNseencuentraalteradaenel pro-cesode carcinogénesis y puede serinhibida o estimulada dependiendodelpapeldecadamiARNenparticular.Porlo tanto,sepuedendise˜naroncomiARNparainhibiralosmiARN involucradosenelsilenciamientodegenessupresores tumo-rales y miARN para silenciar oncogenes y de algún modo tratarelcáncer.Asimismo,algunosmiARNpodríanpredecir eldesarrollodealgunostiposdecáncery,enunfuturo cer-cano,estatecnologíapodríaexplotarsecomoherramienta parasuperarlosretosdiagnósticos.
Autoría
Elpresentemanuscritosellevóacaboparcialmenteconla tutoríadeRodríguezW.enlaUniversidadNacionaldePiura.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
Agradecimientos
ACONCYTECatravésdeCIENCIACTIVAporsuapoyo finan-ciero mediante una beca de maestría en la Universidad PeruanaCayetanoHeredia.
Referencias
1.YangW,LeeDY,Ben-DavidY.TherolesofmicroRNAsin tumori-genesisandangiogenesis.IntJPhysiolPathophysiolPharmacol. 2011;3:140---55.
2.QuH, Zheng L, Song H, et al. microRNA-558 facilitates the expressionofhypoxia-induciblefactor2alphathroughbinding to5-untranslatedregioninneuroblastoma.Oncotarget.2016, http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.9813.
3.TumeL,Aquino-OrdinolaR.DysregulationofspecificmicroRNAs inpancreaticcancerprogression.GAMO.2015;14:164---70. 4.Tume-Farfán LF. Epigenetic changes and microRNAs in the
diagnosis and therapy of lung cancer. Rev Venez Oncol. 2015;27:119---30.
5.Tume-Farfán LF. Epigenetic alterations in theprogression of cancer.GAMO.2014;13:236---43.
6.BizuayehuTT,BabiakI.MicroRNAinteleostfish.GenomeBiol Evol.2014;6:1911---37.
7.Mullany LE, Herrick JS, Wolff RK, Slattery ML. PLoS One. 2016;11:e0154177.
8.MohammadiYeganehS,VaseiM,TavakoliR,KiaV,ParyanM.The effectofmiR-340over-expressiononcell-cycle-relatedgenes intriple-negativebreastcancercells.EurJCancerCare(Engl). 2016,http://dx.doi.org/10.1111/ecc.12496.
9.Si H, Sun X, Chen Y, Cao Y, Chen S, Wang H. Circulating microRNA-92aandmicroRNA-21asnovelminimallyinvasive bio-markersfor primary breastcancer.J CancerResClinOncol. 2013;139:223---9.
10.Zhang X, Wang C, Shan S, Liu X, Jiang Z, Ren T. TLR4/ROS/miRNA-21pathwayunderlieslipopolysaccharide ins-tructedprimarytumoroutgrowthinlungcancerpatients. Onco-target.2016,http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.9902. 11.Echevarría-VargasIM,ValiyevaF,Vivas-MejíaPE.Upregulation
ofmiR-21incisplatinresistantovariancancerviaJNK-1/c-Jun pathway.PLoSOne.2014;9:e97094.
12.Kumar S, KeerthanaR, Pazhanimuthu A, Perumal P. Overex-pression of circulating miRNA-21 and miRNA-146a in plasma samplesofbreastcancerpatients.IndianJBiochemBiophys. 2013;50:210---4.
13.OzgünA,KaragozB,BilgiO,TuncelT,BalogluH,KandemirEG. MicroRNA-21asanindicatorofaggressivephenotypeinbreast cancer.Onkologie.2013;36:115---8.
14.HashemiM,MoradiN,ZiaeeSA,etal.Associationbetween sin-glenucleotidepolymorphisminmiR-499,miR-196a2,miR-146a and miR-149 andprostate cancerriskina sampleofIranian population.JAdvRes.2016;7:491---8.
15.RenYG,ZhouXM,CuiZG,HouG.Effectsofcommon polymorp-hismsinmiR-146aandmiR-196a2onlungcancersusceptibility: Ameta-analysis.JThoracDis.2016;8:1297---305.
16.LiD,ZhuG,DiH,etal.Associationsbetweengeneticvariants locatedinmaturemicroRNAsandriskoflungcancer. Oncotar-get.2016,http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.9566. 17.ChristensenLL,TobiasenH,HolmA.MiRNA-362-3pinducescell
cyclearrestthroughtargetingofE2F1,USF2andPTPN1andis associatedwithrecurrenceofcolorectalcancer.IntJCancer. 2013;133:67---78.
18.NordentoftI,Birkenkamp-DemtroderK, AgerbaekM.miRNAs associatedwithchemo-sensitivityincelllinesandinadvanced bladdercancer.BMCMedGenomics.2012;5:40.
19.NegriniM,CalinGA.Breastcancermetastasis:AmicroRNAstory. BreastCancerRes.2008;10:203.
20.MaL,Teruya-FeldsteinJ,WeinbergRA:.Tumour invasionand metastasisinitiatedbymicroRNA-10binbreastcancer.Nature. 2007;449:682---8.
21.MaL.RoleofmiR-10binbreastcancermetastasis.BreastCancer Res.2010;12:210.
22.MaL,ReinhardtF,PanE,etal.Therapeuticsilencingof miR-10binhibitsmetastasisinamousemammarytumormodel.Nat Biotechnol.2010;28:341---7.
23.Ji Y,WeiY, WangJ, GongK, ZhangY,ZuoH. Correlationof microRNA-10bupregulationandpoorprognosisinhuman glio-mas.TumourBiol.2015;36:6249---54.
24.Teplyuk NM, Uhlmann EJ, Wong AH, et al. MicroRNA-10b inhibition reduces E2F1-mediated transcription and miR-15/16 activity in glioblastoma. Oncotarget. 2015;6: 3770---83.
25.YuJ,WangJG,ZhangL,etal.MicroRNA-320ainhibitsbreast cancermetastasisbytargetingmetadherin.Oncotarget.2016, http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.9572.
26.Wang W, Zhao L, Wei X, et al. MicroRNA-320a promotes 5-FU resistance in human pancreatic cancer cells. Sci Rep. 2016;6:27641.
27.MengY,ZouQ,LiuT,CaiX,HuangY,PanJ.microRNA-335 inhi-bitsproliferation,cell-cycleprogression,colonyformation,and invasionviatargetingPAX6inbreastcancercells.MolMedRep. 2015;11:379---85.
28.LynchJ,FayJ,MeehanM,etal.MiRNA-335suppresses neuro-blastomacellinvasivenessbydirecttargetingofmultiplegenes fromthenon-canonicalTGF-signallingpathway. Carcinogene-sis.2012;33:976---85.
29.Wahdan-Alaswad RS, Cochrane DR, Spoelstra NS, et al. Metformin-inducedkillingoftriple-negativebreastcancercells ismediatedbyreductioninfattyacidsynthaseviamiRNA-193b. HormCancer.2014;5:374---89.
30.LiJ,KongF,WuK,SongK,HeJ,SunW.miR-193bdirectlytargets STMN1anduPAgenesandsuppressestumorgrowthand metas-tasisinpancreaticcancer.MolMedRep.2014;10:2613---20. 31.SethiS, AliS, SethiS, SarkarFH. MicroRNAsin personalized
cancertherapy.ClinGenet.2014;86:68---73.
32.CostaPM,PedrosodeLimaMC.MicroRNAsasmoleculartargets forcancertherapy:OnthemodulationofmicroRNAexpression. Pharmaceuticals(Basel).2013;6:1195---220.
33.Zhang S, Han L, WeiJ, et al. Combination treatment with doxorubicinandmicroRNA-21inhibitorsynergisticallyaugments anticanceractivitythroughupregulationoftumorsuppressing genes.IntJOncol.2015;46:1589---600.
34.Dong CG, Wu WK, Feng SY, Wang XJ, Shao JF, Qiao J. Co-inhibitionofmicroRNA-10bandmicroRNA-21exertssynergistic
inhibitiononthe proliferationand invasion ofhumanglioma cells.IntJOncol.2012;41:1005---12.
35.ChengCJ,BahalR,BabarIA,etal.MicroRNAsilencingfor can-certherapytargetedtothetumourmicroenvironment.Nature. 2015;518:107---10.
36.Song H, Oh B, Choi M, Oh J, Lee M. Delivery of anti-microRNA-21antisense-oligodeoxynucleotideusingamphiphilic peptidesforglioblastomagenetherapy.JDrugTarget.2015;9: 1---11.
37.RenY, Zhou X, Mei M, et al. MicroRNA-21 inhibitor sensiti-zeshumanglioblastomacellsU251(PTEN-mutant)andLN229 (PTEN-wildtype)totaxol.BMCCancer.2010;10:27.
38.Yan S, Liu G, Pei C, et al. Inhibition of NADPH oxi-dase protects against metastasis of human lung cancer by decreasing microRNA-21. Anticancer Drugs. 2015;26: 388---98.
39.MacfarlaneLA,MurphyPR.MicroRNA:Biogenesis,functionand roleincancer.CurrGenomics.2010;11:537---61.
40.Link S, Grund SE, Diederichs S. Alternative splicing affects thesubcellular localization ofDrosha. NuclAcids Res.2016, http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkw400.
41.AhmadJ,HasnainSE,SiddiquiMA,AhamedM,MusarratJ, Al-KhedhairyAA.MicroRNAincarcinogenesis&cancerdiagnostics: Anewparadigm.IndianJMedRes.2013;137:680---94.
42.TakasakiS.RolesofmicroRNAs incancersand development. MethodsMolBiol.2015;1218:375---413.