Anticoagulants orals:
Avantatges i inconvenients dels clàssics i els nous.
J.C. Reverter
Hospital Clínic Barcelona.
Curs de Formació Continuada en
Digestologia 2014-2015
Sessió:
Hemorràgia digestiva en el pacient anticoagulat.
Impacte dels nous anticoagulants
JC Reverter.
Conflictes d’interessos.
Conferències, cursos, assajos clínics.
Bayer
Boehringer Ingelheim Bristol – Myers Squibb Daiichi
Leo
Pfizer
Rovi
Sanofi
Evolució de la teràpia anticoagulant
Anti-IIa
En teràpia
1,2%
Estandarització INR
HNF
ACO
HBPM
NACOs
Parenterals
Orals
1. Administració oral.
2. Inici d’acció ràpid.
3. Finalització d’acció ràpida.
4. Finestra terapèutica amplia entre dosi ineficaç i dosi tòxica.
5. Efecte terapèutic predicible amb dosi fixa o ajustada al pes.
6. Absència d’interaccions amb aliments o d’altres fàrmacs.
7. Monitorització innecessària.
8. Possibilitat de medir el seu efecte, si escau.
9. Farmacocinètica ben definida a la insuficiència renal o hepàtica.
10. Fàcilment reversible.
11. Cost-efectiu.
Anticoagulant òptim
Ageno W. Korean J Hematol. 2010; 45: 8-13
Eficacia Seguridad
No necesidad de monitorización
Pocas interacciones farmacológicas Ampliación de pacientes potenciales
Suspensiones programadas del fármaco Rapidez de inicio de su acción
Nuevos anticoagulantes:
Factores positivos clínicos
Eficacia y seguridad en la “vida real”
Reversibilidad / no antídoto Adherencia al tratamiento
Desconexión con clínicas de anticoagulación
Trivialización del fármaco y de la anticoagulación Errores de medicación
IAM y sangrado digestivo
Efectos adversos no conocidos o a largo plazo
Nuevos anticoagulantes:
Factores negativos clínicos
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Gong I. Can J Cardiol 2013; 29: S24-S33
Farmacocinética
Monitorització / Medició
• Diana terapéutica única: IIa, Xa
• Farmacocinética predecible
• Farmacodinamia predecible
• Ventana terapéutica amplia
• Vida media corta
• Inicio acción rápida
• Dosis fija únicamente
• No interferencia con alimentos
• Pocas interferencias con medicamentos
Monitorización: IDC
No precisan monitorización
rutinaria
Trombosis Valorar el efecto anticoagulante
Seguridad para una posible trombolisis
Sangrado Valorar asociación al anticoagulante
Acumulación del fármaco. Sobredosis Traumatismo grave /
Intervención quirúrgica Asegurar una hemostasia suficiente Edad avanzada Riesgo de acumulación del fármaco Insuficiencia renal Riesgo de acumulación del fármaco Insuficiencia hepática Incremento del riesgo hemorrágico
Pesos extremos Datos clínicos escasos
Población pediátrica No incluidos en ensayos clínicos
Interacciones medicamentosas Posible incremento o disminución del
efecto del fármaco
Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en in intervalo
terapéutico NO
Medición del efecto del NAO para valorar que pacientes están infra o sobre anticoagulados con el fin de tomar decisiones terapéuticas en determinadas situaciones.
SÍ
Medición del efecto anticoagulante
- Pruebas básicas hemostasia
- Disponibles en todos los laboratorios - Sencillas, rápidas
- Coste asequible
anti-IIa anti-Xa
IDC. Efecto sobre las pruebas de rutina
Douxfils J. Thromb Haemost 2013
16
Apixabán. Tiempo de protrombina
Utilidad de tests de hemostasia en la monitorización de anticoagulantes orales
inhibidores directos
Interaccions
Mecanismos de interacción
Farmacocinética Farmacodinámica
Diana(s) terapéutica (s) Señal Respuesta
Regulación
Dianas farmacológicas secundarias
Dianas tisulares no-específicas
Absorción
Eliminación Transporte
Metabolismo
Concentración del fármaco
Metabolitos circulantes
http://www.gencat.cat/salut/depsalut/pdf/prottao.pdf
Protocol per al control dels anticoagulants orals
antagonistes de la vitamina K
AAS Alopurinol Amiodarona Cefamandol Cefmetazol Cimetidina Claritromicina Clindamicina Clorpromacina Cotrimoxazol Danazol
Dipirona Disulfiram Estatinas Fibratos Imidazoles Indometacina Isoniacida
Aminoglutetimida
Anticoncepivos hormonales Barbitúricos
Carbamacepina Ciclosporina A Clortalidona Colestiramina Espironolactona Fenitoína
Griseofulvina Rifampicina Ritonavir Sucralfato Vitamina K Ketorolaco
Macrólidos Metamizol Naproxeno Litio
Omeprazol Piroxicam Propafenona Quinolonas Ranitidina SSRIs Sulfamidas Sulfinpirazona Sulfonilureas Tamoxifeno Tetraciclinas Tiroxina
Principales fármacos que interaccionan con AVK (en negrita interacciones más intensas)
Pengo V. Thromb Haemost 2011; 106: 868–876
Interacciones farmacológicas
Interaccions i ACO
ANTAGONISTES DE LA VITAMINA K CUMARÍNICS
• Warfarina
• Acenocumarol
INHIBIDOR DIRECTE DEL FACTOR IIa (TROMBINA)
• Dabigatran
INHIBIDORS DIRECTES DEL FACTOR Xa
• Rivaroxaban
• Apixaban
414
65
71
RE-DEEM Dabigatrán ATLAS ACS-TIMI 46 Rivaroxabán ATLAS ACS 2-TIMI 51 Rivaroxabán
APPRAISE Apixabán
APPRAISE-2 Apixabán
NACOs con doble antiagregación.
Ensayos clínicos aleatorizados.
The data that are available consistently demonstrate a trend toward increased major and clinically relevant nonmajor bleeding.
Limit the use of dual antiplatelet agents with concurrent antithrombotics in
patients who are at the highest risk for thromboembolic events and ensure that these patients are instructed to report any signs and symptoms of bleeding or recurrent thrombosis
Tsu LV. Ann Pharmacother 2013
Antídot
Humanized mice monoclonal against dabidatran. The antidote has an affinity for
dabigatran that is ~350 times stronger than its affinity for thrombin. The antidote does not bind known thrombin substrates and has no activity in coagulation tests or platelet aggregation.
Antidoto de dabigatrán (aDabi-Fab)
Schiele F. Blood 2013
Lu G. Nat Med 2013; 19: 446-451.
A recombinant protein catalytically inactive and lacking the membrane-binding g-
carboxyglutamic acid domain of native fXa but retaining the ability of native fXa to bind direct fXa inhibitors as well as low molecular weight heparin–activated antithrombin.
Antidoto de anti-Xa (r-Antidote, PRT064445)
Reversión de NACOs. Opciones
Kaatz S..Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-145.
Thrombosis and Hemostasis Summit of North America
Reversión de NACOs. Conclusiones
Todavía no hay disponibles antídotos específicos.
El dabigatrán puede eliminarse por hemodiálisis.
El hemoderivado de elección para los anti-Xa son los CCP.
Para dabigatrán podría emplearse aCCP o CCP.
El PFC solo tiene indicación para la coagulopatía dilucional asociada.
La corrección de los parámetros de laboratorio no parece predecir el
volumen de sangrado.
Eficàcia y seguretat
RE-LY: Eficacia y seguridad
Primary Outcome:
Stroke or Systemic Embolism
Connolly SJ. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151
Major bleeding
ROCKET-AF:
Eficacia y seguridad
Patel MR. N Engl J Med 2011
Granger CB. N Engl J Med 2011;365:981-92
ARISTOTLE: Eficacia y seguridad
A 7% improvement in TTR would lead to a
reduction of 1 major hemorrhage per 100 patient- years,
and a 12% improvement in TTR would lead to a
reduction of 1 thromboembolic event per 100
patient-years.
Dentali F. Circulation 2012; 126: 2381
Ruff CT. Lancet 2014; 383: 995
Eficàcia y seguretat
Adam SS, et al.
Ann Intern Med 2012 Dec 4;157(11):796-807.
Holster IL, et al.
Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):105-112.e15.
Riesgo hemorrágico de los AODs
Adherencia
“Los medicamentos no funcionan
en aquellos pacientes que no los toman”
C. Everett Koop
Abandono tras prescripción y antes de inicio
Adherencia del 94% en el primer año, del 65% en el segundo y del 34% durante el tercer año.
Evans CD. Am J Hypertens 20111 in press.
Adherencia
RELY:
1 year 2 years 110 mg of dabigatran 14.5% 20.7%, 150 mg of dabigatran 15.5% 21.2%,
Warfarin 10.2% 16.6%
ARISTOTLE:
Total
Apixaban 21.7%
Warfarin 23.7%
Discontinuación del fármaco
% Discontinuación
Conolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92
Resultats vida real
Farmacovigilancia de dabigatrán. Conclusiones generales del de la Agencia Europea del Medicamento
Revisión del acumulado de todos los informes de hemorragias:
“los índices de notificación de casos espontaneos son inferiores a los esperados teniendo en cuenta el estudio RE-LY”
(hay que considerar infra-notificación)
