Seminario para Familias.
Viernes, 14 de diciembre de 2018
2:00-4:00 PM CST / 20:00-22:00 GMT
Jorge J Llibre Guerra, MD Post-Doctoral Associate, DIAN Trials Unit; Eric McDade, DO Associate Director, DIAN Trials Unit; Ellen Ziegemeier, MA
Coordinator, DIAN Expanded Registry
Agenda:
• Conferencia para familias, Chicago 2018 / Los Angeles 2019
• Registro Ampliado de DIAN
• Actualizacion en nuevos estudios y protocolos
– Estudio Observacional
– Estudios Neuropatologicos
– Actualizacion DIAN-TU/ Fases previas (Cognitive Run-In (CRI) – Estudios de Neuroimagen (Tau PET)
– Prevencion Primaria
Si tiene preguntas durante la presentacion puede enviarla por correo electronico a dianexr@wustl.edu, si esta conectado a la web puede hacerlo a traves del chat
Conferencias para familias afectadas por la Enfermedad de Alzheimer hereditaria dominante (DIAD en siglas de ingles)
14 DIC 2018 Seminario para familias 3
18 de julio, 2015 AAIC, Washington,
D.C.
23 de julio, 2016 AAIC,
Toronto, Ontario
15 de julio, 2017 AAIC,
London, United Kingdom
21 de julio 2018 AAIC Chicago, IL
USA
13 de julio 2019 AAIC Los Angeles,
CA USA
Conferencia para familias 2018
Sabado, 21 de Julio
Marriott Marquis • Chicago, IL USA
Total de participantes: 303
• 163 miembros de familias, con representacion de 10 paises (Estados Unidos, Puerto Rico, Canada, Colombia, Inglaterra, Francia, Alemania, Grecia, Suiza, Holanda y Japon)
• 140 investigadores/profesionalesde 13 paises.
• Todas las presentaciones fueron grabadas y Estan disponibles en:
https://dian.wustl.edu/for-families/family- conferences/2018-diad-family-conference/
1. Crear un registro internacional de participantes en riesgo para Enfermedad de Alzheimer autosomica dominate. (portadores-no portadores; asintomaticos- sintomaticos)
2. Evaluar de una forma uniforme (clinica, neuropsicologica, LCR y neuro-imagen) a familias en riego.
3. Determinar la evolucion temporal y velocidad de progression de la Enfermedad.
4. Comparar los resultados obtenidos con los resultados en la Enfermedad de Alzheimer no Familiar o esporadica.
5. Diseñar y realizar ensayos clinicos que permitan ayudar al tratamiento de la enfermedad.
En la actualidad DIAN incluye a mas 500 participantes
*UF1 AG032438, RJ Bateman, PI; German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE); Government Agency for Scientific Research from Argentina (Agencia- Mincyt - CONICET); the Research and Development Grants for Dementia and Program for Integrated Database of Clinical and Genomic Information from Japan AMED;
National Grants from Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), funded by the Ministry of Health and Welfare, Republic of Korea (since 2013)
Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)*
Objetivos de Investigación
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Contribución Científica DIAN
• Compartir datos científicos (121) y tejidos (42) con numerosos centros de investigacion.
• $ 324 M destinados a la investigacion
• 100+ publicaciones en revistas científicas.
• 101 Presentaciones en eventos científicos Conferencia
Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) entre 2013- 2018.
• Expansion de 9 centros iniciales a 20 centros internacionales.
• Guia para el diseño e implementacion de ensayos clinicos.
DIAN Obs. Nuevos protocolos.
Septiembre 2018 fueron submitidos los nuevos protocolos:
• Incrementar el número de participantes
• Enfoque especial en las bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer. (3 nuevos protocolos)
• Nuevos estudios de neuroimagen (Tau-PET utilizando diferentes trazadores)
• Lograr protocolos de estudios comun a DIAN-TU y EXR
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DIAN-TU
Actualizaciones.
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rbrazo de la droga:
Inhibidor BACE (atabecestat)
• El 17 de mayo, Janssen detuvo el ensayo con atabecestat para la EA de inicio tardío y pre-sintomático.
• El 25 de mayo, la dirrecion de Janssen y DIAN-TU decidieron continuar con la dosificación de los participantes que ya estaban incluidos en el tercer brazo de drogas, pero suspendieron la inclusion de nuevos participantes.
• El 18 de julio, Janssen y DIAN-TU decidieron suspender la dosificación de pacientes en el brazo de atabecestat del ensayo DIAN-TU y detener completamente el desarrollo de atabecestat.
• Los familiares que se inscribieron en este brazo ahora son elegibles para otra investigación de DIAN.
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DIAN-TU Diseño de prueba NexGen con Run-In cognitivo (CRI)
DIAN-TU NexGen:
• Nuevo brazo de droga
• 4 años de tratamiento
• Nuevos Biomarcadores
• Usa la Progresión de la Enfermedad específica DIAD Modelo basado en DIAN Observación de datos
• Análisis provisional cognitivo
• Ajuste de dosis para efecto máximo
• Pruebas cognitivas caseras
• Población: con o en riesgo de una mutación DIAD -15 to +10 años de EYO; CDR 0, 0.5, 1.
NIA U01 AG042791 DIAN Ensayos:
Una oportunidad para prevenir la Demencia
2022
2012 2014 2016 2018 2020
Gantenerumab Biomarcador Solanezumab
Biomarcador
Gantenerumab Cog Punto final Solanezumab Cog Punto final
DIAN-TU AD Plataforma de Prueba de Prevención
Biom Cog Interim JNJ54861911 Brazo
NexGen Drug D CRI
Biom Cog Provisional
NIA R01 AG046179 DIAN-TU Prueba de prevención adaptativa
NIA R01/R56 AG053267
DIAN-TU Prueba de Prevención de Próxima Generación
DIAN-TU Ensayo: Run-In Cognitivo (CRI)
• Participantes seran incluidos en una fase previa al inicio del ensayo (CRI)
• Una vez aprobado el próximo brazo de medicamentos los participantes, inscritos en el brazo de CRI pueden incluido en el Nuevo brazo de tratamiento.
• Los criterios son los mismos que los primeros 2 brazos de drogas:
– Estar dentro de los 18-80 años de edad.
– Tener una mutación calificada en los genes PSEN1, PSEN2 o APP o tener un 50% de riesgo de heredar dicha mutación.
– No tener problemas de memoria o deterioro de memoria leve/demencia leve.
– No estar incluido en el ensayo DIAN-TU u otra investigación sin la aprobación del patrocinador.
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DIAN-TU Ensayo: Run-In Cognitivo (CRI)
Propósito / Beneficio
– Mayor poder de análisis para futuros brazos de drogas .
– Participantes previamente identificados para una inscripción más rápida una vez que se abren los brazos de drogas.
DIAN-TU Ensayo: Run-In Cognitivo (CRI)
La participación incluye
• Visitas a la casa
• Visita inicial al sitio de estudio
– Bateria de pruebas cognitivas
– Exploración por resonancia magnética – Posible tau PET scan
– Visitas de pruebas cognitivas abreviadas en el hogar aproximadamente cada 3 meses, con una versión más larga a los 6 meses
– Visitas anuales al sitio de estudio
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Futuros Brazos de Drogas
Se están considerando varias clases de compuestos para el siguiente brazo farmacológico.
Los medicamentos basados en Tau, incluidos los anticuerpos, son de alta prioridad.
Las exploraciones Tau Pet son necesarias para ayudar a impulsar los estudios futuros.
Terapia de combinación con anticuerpos anti-amiloide-beta con un fármaco dirigido a tau de alta prioridad
Tau PET
Depositos en EA autosómica dominante
Diferencia entre sMC y NC*
*sMC = Subjective memory complaints; NC = Normal Controls
Efectos de Mutación en Tau PET
Portadores asintomáticos vs. No-Portadores
Portadores sintomáticos vs. No-Portadores
SUVR
SUVR
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Familiar vs. ED Esporádica
En Revisión
• Señal Tau en DIAN - 2x niveles esporádicos de EA
• Se corresponde con otros estudios de neuroimagen.
– Particularmente MRI y FDG (fluorodeoxiglucosa)
• Aparece relativamente tarde en la enfermedad
– Más tarde que CSF p-tau (tau fosforilada) y t-tau (tau total)
• Fuertemente ligado al inicio de la Demencia
– CDR (Clinical Dementia Rating) – MMSE (Mini Mental Status Exam)
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¿PREGUNTAS sobre el CRI de ensayo DIAN-TU o Tau PET?
Si tiene una pregunta, vaya a la pestaña de chat en el lado izquierdo de su pantalla y escriba su pregunta o envíela por correo electrónico a: dianexr@wustl.edu
Cerebro con Alzheimer (izquierdo) y Cerebro Normal Envejecido(derecho)
Lesiones microscópica de la EA:
Placas Neuríticas(Izq) y Enredo Neurofibrilar (derecho)
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Grupo de Neuropatologia
DIAN Observational/DIAN-TU
Erin Cattoor, PhD, RN Enfermera Coordinadora de
Investigación DIAN-TU NPC Liaison Michael Baxter
Asistente Investigación Joel W. Brown, BS
Técnico de Laboratorio Richard Perrin, MD PhD
NPC Líder Erin Franklin, MS
NPC Coordinador Aime Burns-Harring, MS
Supervisora de Laboratorio
Ensayo de Prevención Primaria
• Anuncio oficial de adjudicación en septiembre de 2018.
• Una de las subvenciones más grandes otorgadas por los NIH ($ 88 millones)
– Hecho posible gracias al aumento en la financiación del gobierno de los EE. UU para la investigación de EA – Demuestra alta confianza en el programa DIAN
• Apoyo adicional de donantes privados
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Máximo
Normal
Grado de anormalidad
Primary Prevention
trials Secondary Prevention Demencia Severa
trials Symptomatic
trials
Placas Amiloide Tau tangles
-15 years
-25 years Demencia Leve
Cognición
Momento de los ensayos de prevención de la EA relacionados con la patología central y el inicio de los síntomas
Gordon, Blazey et al, 2018 Ensayos DIAN actuales
Prevención Primaria Ensayo DIAN
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DIAD Estudio de Prevención Primaria
Etapa 1- Biomarcador
de Amiloide
Etapa 2-
Downstream biomarkers
Etapa 3- Síntomas
Clínicos
4 + años 4-5 años 4-5 años
Esta será una prueba larga: necesitamos sus comentarios/sugerencia para finalizar el diseño.
Criterio de Inclusión
• 18 años o más
• Tener una mutación conocida o está "en riesgo" para una mutación DIAD elegible para el ensayo.
• 15 años o antes del año estimado de aparición de síntomas (EYO)
• Síntomas no cognitivos (cognitivamente normal)
• Capaz de someterse a PET, MRI y punción lumbar
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Diseño de Ensayo
• Visitas al sitio cada 2 años.
• Breves visitas anuales y llamadas frecuentes de los sitios
• Mínimo de 4 años de aleatorización
– Activo: El tratamiento con placebo continúa hasta que el último participante termina los 4 años.
• 50 % placebo: 50 % terapia active (los no portadores recibirán placebo)
• Si tiene éxito, todos pueden comenzar una terapia activa para los aspectos futuros del ensayo
• Estimado 160 portadores de mutaciones.
Part 11 compliance/GCP
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Terapias
• Actualmente en evaluación
• Objetivo Amiloide
• Fácil de administrar
• Datos de seguridad disponibles
Linea de Tiempo
• Finalización del protocolo Invierno/Primavera 2019
• Comenzar la inscripción a finales de 2019 / principios de 2020
• 2 años para la inclusion
• Primeros resultados-2026
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Preguntas sobre Prevención Primaria?
Si tiene una pregunta, vaya a la pestaña de chat en el lado izquierdo de su pantalla y escriba su pregunta o envíela por correo electrónico a: dianexr@wustl.edu
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El registro ampliado de DIAN (DIAN EXR)
Inscribirse: www.dian.wustl.edu
Llamar: 1-844-DIAN-EXR (1-844-342-6397)
Mandar un correo electrónico: dianexr@wustl.edu Contacto principal - Ellen Ziegemeier
Se habla español
El registro ampliado de DIAN (DIAN EXR)
• Fuente de información para familias sobre oportunidades para participar en investigaciones actuales y futurizas.
• Mecanismo principal de reclutamiento para el ensayo de DIAN-TU
• Medio de comunicación directo para contactar a las familias y para que las familias contacten al estudio con preguntas
• Beneficios adicionales:
− Fuente de información sobre la enfermedad de Alzheimer hereditario
− Conferencias para familias
− Cobertura periodística sobre DIAN y DIAN-TU
− Webinars archivados
− Programa exploratorio de pruebas y asesoramientos genéticos (GCT)
− Encuestas para recopilar información de parte de participantes sobre temas importantes al diseño de DIAN y al ensayo de DIAN-TU
− Investigación Ambulatoria en Cognición- ARC
− NUEVO: Pruebas y asesoramientos genéticos para familiares elegibles que tienen interés en participar en investigaciones de DIAN
− NUEVO: Hoja informativa de DIAN EXR, a lanzar en 2019
DIAN EXR Desarrollos - Investigación Ambulatoria en Cognición (ARC)
• ARC es un app disenada para smartphone que posibilita la evaluación cognitiva a distancia.
– Los participantes completan 28 sesiones breves de exámenes en el transcurso de una semana.
– Este modelo promueve el uso de pruebas en los entornos habituales de los participantes y proporcionarán una imagen más precisa del funcionamiento cognitivo
• ARC ahora se está implementando 100% de forma remota en la población EXR.
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U01 AG042791, R01 AG046179, R01/R56 AG053267, R13 AG055232
*Financial support has also been provided by
anonymous sources.
DIAN-TU Pharma Consortium
Equipo administrativo y operaciones clínicos DIAN-TU
Randall Bateman –Director and PI, Eric McDade –Associate Director
Sarah Adams, Stephanie Belyew, Erin Cattoor, David Clifford, Garland Edmonds, Angela Farrar, Erica Fowler, Amanda Fulbright, Angela Fuqua, Cortaiga Gant, Kurtis Hanks, Ron Hawley, Dottie Heller, Latoya Jones, Michelle Jorke,
Nicole Kelley, Paulette MacDougall, Jacki Mallmann, Tayona Mayhew, Karen McCann, Susan Mills, Jennifer Petranek, Anna Santacruz, Jessi Smith, Annette Stiebel, Shannon Sweeney, Linda Watkins-Imhof, Mary Wolfsberger, Ellen Ziegemeier
DIAN-TU Cores
Project Arm Leaders: Steve Salloway, Martin Farlow, Lon Schneider Consultants : Berry Consultants, Cornelia Kamp, Cardinal Health Regulatory Sciences, GranzerRegulatory Consulting
DIAN-TU Therapy Evaluation Committee: Paul Aisen, Randall Bateman, JasmeerChhatwal, Dave Clifford,
David Cribbs, Kelly Dineen, Joel Eissenberg, David Holtzman, Mathias Jucker, Jeffrey Kelly, Virginia Lee, Cynthia Lemere, Eric McDade, Erik Musiek, James Myles, Erik Roberson, Matthias Staufenbiel, Robert Vassar
DSMB Members: Gary Cutter, Steve Greenberg,
Scott Kim, David Knopman, Willis Maddrey, Kristine Yaffe ADCS: Ron Thomas ATRI: Paul Aisen
University of Michigan: Robert Koeppe Mayo Clinic: Clifford Jack
Administrative:Randall Bateman and team Biomarkers:Anne Fagan and team
Biostatistics:ChengjieXiong, Guoqiao Wang and team Cognition:Jason Hassenstaband team
Genetics:Alison Goate, Carlos Cruchaga and team Imaging:Tammie Benzinger and team
Neuropathology: Rick Perrin and team
We gratefully acknowledge the DIAN and DIAN-TU participants and family members, DIAN Team, DIAN Steering Committee, Knight ADRC, Alzheimer’s Association, ADAD Forum, NIH U01 AG042791, R01 AG046179, R01/R56 AG053267, R13
AG055232, DIAN-TU Pharma Consortium, GHR, Anonymous Foundation, Industry Partners (Eli Lilly & Co., Hoffman-LaRoche, Janssen, Avid Radiopharmaceuticals, Bracket, Cogstate), and Regulatory Representatives.
DIAN-TU Collaborators
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DIAN-TU Unidades
United States
University of Alabama, Birmingham, Erik Roberson USC Keck School of Medicine, Sonia Pawluczyk*
University of California, San Diego, Doug Galasko Yale University, Christopher van Dyck
Advocate Lutheran General Hospital, Darren Gitelman*
Indiana University, Jared Brosch Emory University, James Lah Washington University, Joy Snider Columbia University, Lawrence Honig University of Pittsburgh, Sarah Berman
University of Puerto Rico, Ivonne Jimenez-Velazques Butler Hospital/Brown University, Ghulam Surti
University of Texas Southwestern Medical Center, Diana Kerwin*
University of Washington, Seattle, Suman Jayadev
France
Hôpital Roger Salengro, Florence Pasquier
Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Maité Formaglio Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere, Bruno Dubois
Hôpital Charles Nicolle, David Wallon Hôpital Purpan, Jérémie Pariente
Italy
IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli, Giovanni Frisoni
Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Sandro Sorbi
Canada
University of British Columbia, Robin Hsiung Sunnybrook Health Sci Centre, Mario Masellis McGill University, Serge Gauthier
CHU de Quebec - Hôpital de l' Enfant Jésus, Robert Laforce*
United Kingdom
The National Hospital for Neurology &
Neurosurgery, Catherine Mummery
Australia
Mental Health Research Institute, Colin Masters McCusker Foundation for AD Research, Roger Clarnette
Neuroscience Research Australia, William Brooks
Spain
Hospital Clinic i Provincial de Barcelona, Raquel Sanchez-Valle
*Nuevos sitios pendinete de aprovacion final
Argentina
• Instituto de Investigaciones Neurologicas Raul Carrea, FLENI, Ricardo Allegri
Brazil
• Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, Ricardo Nitrini
China
• Xuanwu Hospital Capital Medical University, Jianping Jia
• Ruijin Hospital Shanghai, Shengdi Chen Colombia
• Universidad De Antioquia, Francisco Javier Lopera Restrepo
Germany
• The National Hospital for Neurology &
Neurosurgery, Johannes Levin
• Universitaetsklinikum Tuebingen, Christoph Laske
Ireland
• St. Vincent’s University Hospital, Justin Kinsella Japan
• Hirosaki University, Mikio Shoji
• Osaka City University. Hiroyuki Shimada
• University of Tokyo, Ryoko Ihara Mexico
• Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugia Manuel Velasco Suarez, Ana Luisa Sosa-Ortiz
• IBIOMED GDL, Miguel Ángel Macías Islas Netherlands
• Brain Research Center, Philip Scheltens
DIAN-TU Sitios de Unidades Futuras
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