Recibido el 14 de noviembre de 2002; aceptado el 10 de enero de 2003 y publicado electrónicamente el 21 de mayo de 2003.

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Eficacia de los Óvulos Vaginales de Estriol y el Tratamiento con Macrocristales de Nitrofurantoína para la Prevención de Infección de las Vías Urinarias en Mujeres Posmenopáusicas.

R. Raz,1,4 R. Colodner,2 Y. Rohana,5 S. Battino,3 E. Rottensterich,5 I. Wasser,5 and W.

Stamm6

1 Unidad de Enfermedades Infecciosas y 2 Departamento de Microbiología, Haemek Medical Center,

3 Unidad de Ginecología, Omer Clinic, Afula, 4 Facultad de Medicina, The Technion, Haifa, y 5 Clínica Ambulatoria de Zvulun, Kiryat Bialik, Israel; y 6 División de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle, Washington

Comparamos la eficacia y seguridad del uso de óvulos vaginales de estriol con el tratamiento de macrocristales de nitrofurantoína (NM) para la prevención de infección de las vías urinarias (UTI, por sus siglas en inglés) en mujeres posmenopáusicas con UTI recurrente. Durante un período de 9 meses, 86 mujeres recibieron un óvulo vaginal de estriol (0,5 mg de estriol) dos veces por semana, y 85 mujeres recibieron NM (100 mg) una vez por día. Registramos 124 casos de UTI en las mujeres que recibieron óvulos con liberación de estriol y 48 casos de UTI en mujeres tratadas con NM (P = .0003). Veintiocho mujeres (32,6%) que recibieron estriol no tuvieron UTI versus 41 mujeres (48,2%) en el grupo de NM. Las mujeres que recibieron estriol tuvieron un aumento significativo en la cantidad de células superficiales mientras que en el grupo de NM no ocurrieron tales cambios. No obstante, no hubo cambios en cuanto a la colonización de Lactobacilos y en el pH vaginal de las mujeres que recibieron estriol. El uso de un óvulo de estriol es menos eficaz que el tratamiento de NM oral para la prevención de bacteriuria en mujeres posmenopáusicas debido a su ineficacia para restablecer la población de lactobacilos y reducir el pH vaginal en estas mujeres.

La infección de las vías urinarias (UTI) es muy frecuente en mujeres posmenopáusicas con episodios recurrentes frecuentes en ~10% - 15% de las mujeres mayores de 60 años. Un criterio para la prevención de dichas infecciones recurrentes es el uso intravaginal de preparaciones tópicas estrogénicas. Los estudios previos realizados por nosotros y otros han demostrado que el reemplazo local de estrógeno por medio de cremas tópicas administradas por vía intravaginal o por anillos impregnados con el fármaco restablece las mucosas vaginal, uretral y trigonal atrofiadas, estimula la proliferación de lactobacilos y reduce el pH; y como consecuencia de estos resultados, reduce la colonización por Enterobacteriáceas y previene la bacteriuria [1, 2]. La eficacia del tratamiento oral de estrógenos para prevenir UTI en mujeres posmenopáusicas no es tan clara y tampoco se ha estudiado directamente en un estudio aleatorizado.

Recibido el 14 de noviembre de 2002; aceptado el 10 de enero de 2003 y publicado electrónicamente el 21 de mayo de 2003.

Presentado por partes: Conferencia de Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, San Diego, CA, 27 – 30 de septiembre de 2002 (Resumen L-1798).

Respaldo financiero: NV Organon, Países Bajos.

Reimpresiones o correspondencia: Dr. Raul Raz. Unidad de Enfermedades Infecciosas, Haemek Medical Center, Afula 18101, Israel (raz_r@clalit.org.il).

Clinical Infectious Diseases 2003; 36:1362–8

© 2003 por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Todos los derechos reservados.

1058-4838/2003/3611-0002$15.00

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La terapia antimicrobiana profiláctica de dosis bajas y a largo plazo es otro tratamiento conocido para reducir la incidencia de UTI en mujeres propensas a padecer infecciones. La nitrofurantoína es particularmente útil para la profilaxis a largo plazo ya que el fármaco se excreta casi por completo por la orina y no altera la flora rectal ni vaginal y por consiguiente, es poco probable la predisposición del surgimiento de bacterias resistentes a antibióticos [3].

Dadas estas dos formas de prevenir UTI en mujeres posmenopáusicas (es decir, la terapia estrogénica tópica y la terapia antibiótica a dosis bajas), cabe preguntarse cuál es más eficaz y mejor tolerada. Hasta la fecha, no tenemos conocimiento de estudios que comparen la eficacia y seguridad de la terapia vaginal prolongada con estriol con las de la terapia con nitrofurantoína en mujeres posmenopáusicas con UTI recurrente. De este modo, tomamos este estudio aleatorizado, doble ciego y con doble simulación para determinar si el uso de un óvulo vaginal de estriol es más eficaz y seguro que la terapia con macrocristales de nitrofurantoína (NM) para reducir la incidencia de UTI en mujeres posmenopáusicas con UTI recurrente.

PACIENTES Y MÉTODOS

Población e inclusión de pacientes. En el estudio se incluyeron mujeres posmenopáusicas que habían sido derivadas a 1 de nuestras 3 clínicas ambulatorias ubicadas en el norte de Israel (en Zvulum, Y.R.; en Linn, R. Roitenberg; en Afula, S.B.) con una historia clínica de UTI recurrente (definida como 3 o más episodios sintomáticos confirmados de UTI en el último año o de por lo menos 2 en los últimos 6 meses).

Los factores de exclusión fueron los siguientes: antecedentes de cualquier terapia de reemplazo hormonal en el año previo, cáncer conocido o sospechoso dependiente de hormonas sexuales o cualquier otro tumor maligno activo, hemorragia vaginal, una enfermedad tromboembólica activa o reciente, uso de un catéter de drenaje, retención urinaria conocida (volumen post miccional >50 ml), tratamiento prolongado con antibióticos (es decir, ≥ 2 semanas de duración) en los últimos 3 meses, una anormalidad anatómica o funcional seria del tracto urogenital, diabetes mellitus, insuficiencia hepática o renal severa, y/o alergia a la nitrofurantoína. Para las mujeres <55 años, los factores de exclusión también incluyeron un nivel plasmático de E2 >150 pM/l y un nivel de hormona folículo- estimulante de >40 IU/ml.

Procedimientos para la inclusión de pacientes. Después de entregar el consentimiento informado, todos los pacientes son sometidos a un examen clínico y ginecológico. Se obtiene una muestra de sangre para las pruebas hematológicas y químicas y para la medición de los niveles de hormona luteinizante y hormona folículo-estimulante. Para el análisis y cultivo de orina se tomó una muestra de orina limpia obtenida a la mitad de la micción. El examen ginecológico incluyó la medición de pH vaginal, el cultivo de la muestra de exudado vaginal y la realización de una prueba de Papanicolaou (Pap). La muestra para el cultivo vaginal se obtuvo rotando un hisopo sobre la pared lateral de la vagina justo dentro del introitus. Se realizó una ecografía renal que incluyó una etapa post miccional para excluir el diagnóstico de cualquier anormalidad renal o retención urinaria.

Las mujeres que tuvieron resultados negativos para el cultivo de orina realizado al ingresar al estudio se dividieron en dos grupos con un esquema de aleatorización. Las mujeres del

“grupo de estriol” recibieron un óvulo vaginal de estriol por día durante 2 semanas y luego una vez cada 2 semanas durante 9 meses junto con cápsulas de placebo oral cada noche durante el mismo período. Las mujeres del “grupo de NM” recibieron una cápsula de NM a la noche durante 9 meses junto con un óvulo vaginal de placebo diario durante 2 semanas, seguido por un óvulo de placebo cada 2 semanas durante el período restante de 9 meses.

El estudio fue aprobado por el Comité de Helsinki ubicado en cada clínica, y la aleatorización se realizó con un código aleatorio estratificado por NV Organon.

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Esquema de seguimiento: Las mujeres concurrieron a la clínica ambulatoria mensualmente durante todo el período del estudio. En cada visita se le pidió a la paciente que informe los detalles de los síntomas de UTI y los posibles efectos colaterales relacionados con el fármaco del estudio. Además, se obtuvo una muestra de orina limpia recogida a la mitad de la micción para el análisis de orina y cultivo. También se les solicitó a las pacientes que concurran a la clínica siempre que presenten posibles síntomas de una UTI.

En las visitas mensuales se realizó una evaluación ginecológica que incluyó la medición del pH vaginal, el cultivo de una muestra de exudado vaginal y una prueba de Papanicolaou durante los primeros 1 – 3 meses posteriores al inicio de la terapia y al final del estudio. El diagnóstico de UTI sintomática se basó en la presencia de síntomas clínicos típicos (es decir, disuria, frecuencia y urgencia e incontinencia), evidencia de piuria en el laboratorio por medio de la prueba de esterasa leucocitaria (Multistix; Bayer Diagnostics), y un cultivo de orina que diera como resultado por lo menos 103 UFC/ml de un uropatógeno.

Las mujeres con UTI sintomática se trataron durante 7 días con ciprofloxacina (250 mg dos veces por día) u ofloxacina (200 mg dos veces por día). Las mujeres sin UTI sintomática y con bacteriuria (definida como un cultivo que diera como resultado ≥105 UFC/ml de un patógeno) no fueron tratadas.

Técnicas microbiológicas: Se tomaron muestras de orina recogidas a la mitad de la micción y se cultivaron por el sistema Hy-Uritest (Hy Laboratories). Todos los aislamientos se identificaron por procedimientos estándar y la susceptibilidad a los fármacos antimicrobianos fue evaluada por el método de Kirby-Bauer. Las muestras del exudado vaginal se inocularon de inmediato en agar MacConkey para aislar cepas gram negativas, y en agar Rogosa Fresco para el aislamiento de lactobacilos. Los lactobacilos se identificaron según su reacción a la catalasa, a la beta hemólisis en agar humano Tween de doble capa, y a sus características morfológicas a la tinción de Gram. El pH vaginal se midió con papel indicador de pH (Indicador Universal, Merk, Sharp y Dohme).

Principales mediciones de resultados. El parámetro principal de eficacia (PEP) fue la ausencia de episodios sintomáticos o asintomáticos de bacteriuria durante los 9 meses del estudio. Para cada grupo, la proporción acumulada de pacientes que permanecieron sin UTI fue analizada por medio del método de Kaplan-Meier y se ensayaron con la prueba de log-rango. Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron el efecto de los fármacos del estudio sobre la citología vaginal, flora vaginal y pH, y además, los efectos colaterales atribuidos a cada uno de los tratamientos.

Con el propósito de evaluar si se presentaba atrofia vaginal, se determinaron los porcentajes de células superficiales, intermedias y parabasales por medio del análisis microscópico de la prueba de Papanicolaou. La influencia del tratamiento hormonal sobre el epitelio vaginal se midió usando el índice cariopicnótico (definido como el porcentaje de células superficiales en la prueba de Papanicolaou) y el valor de maduración (que se calcula asignando pesos [es decir, células superficiales, 1; intermedias, 0.5; y parabasal, 0]

al porcentaje de tipos de células en el epitelio vaginal y sumando el total). La influencia del óvulo vaginal de estriol sobre la presencia de lactobacilos en la vagina se evaluó con el cultivo de una muestra de exudado vaginal para lactobacilos y con la medición del pH vaginal.

Evaluamos la seguridad describiendo todos los eventos adversos, incluyendo los eventos adversos serios y muerte, y registrando la probable relación entre los eventos y los fármacos del estudio. También se registró la suspensión del tratamiento por efectos adversos sospechosos asociados a los fármacos del estudio. Para ambos grupos, el

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cumplimiento (expresado como un porcentaje) con el régimen del tratamiento se definió como la relación entre la cantidad administrada de óvulos o cápsulas y la cantidad total asignada.

Análisis estadístico. Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar (ITT) y un análisis por protocolo. Debido a que no se observaron diferencias entre los resultados del análisis ITT y del análisis por protocolo, se presentan los resultados del análisis ITT.

El grupo ITT estuvo compuesto por todos los pacientes que tuvieron por lo menos 1 evaluación posterior al valor de referencia de por lo menos 1 de los PEPs (Parámetro Primario de Eficacia). Se utilizó la prueba de Chi cuadrado (X2) para comparar las variables dicotómicas y continuas. La proporción de PEP en las mujeres que se mantuvieron libres de bacteriuria se ensayó con la prueba log-rango, y las curvas de datos representadas en las figuras se construyeron con el método de Kaplan-Meier. También se utilizó un método no paramétrico correspondiente (Wilcoxon) en el caso de que no se pudiera suponer una distribución Gaussiana aproximada.

RESULTADOS

Características de los pacientes. Se seleccionó un total de 171 mujeres desde junio de 1996 hasta enero de 1999 y se aleatorizaron 86 mujeres para el grupo de estriol y 85 mujeres para el grupo de NM. De estas pacientes, 79 del grupo de estriol y 71 del grupo de NM se incluyeron en el grupo de análisis ITT, y 77 y 62, respectivamente, completaron los 9 meses del estudio. Veintisiete pacientes del grupo de estriol y 23 del grupo de NM suspendieron el estudio. Los motivos de la suspensión del tratamiento incluyeron eventos adversos (9 pacientes del grupo de estriol y 14 del grupo de NM), falta de cumplimiento con el régimen del tratamiento (13 y 6, respectivamente), y enfermedad intermitente (3 y 2, respectivamente). La tasa de cumplimiento del tratamiento (± SD) fue del 93% ± 11,1% en el grupo de estriol versus el 87,0% ± 22,6% en el grupo de NM. No hubo diferencias en las características demográficas y clínicas entre las mujeres del grupo de estriol y aquellas del grupo de NM (tabla 1).

Valoración del PEP. Registramos 124 casos de UTI (85 sintomáticos y 39 asintomáticos) en las mujeres que recibieron estriol y 48 casos (30 sintomáticos y 18 asintomáticos) en las mujeres que recibieron NM (P ≤ .0003) (tabla 2). Las mujeres del grupo de estriol tuvieron 1,6 episodios de UTI por mujer y 2 episodios por mujer por año, mientras que las del grupo de NM tuvieron 0,6 episodios por paciente y 0,8 episodios por paciente por año.

Además, hubo una diferencia significativa entre los 2 grupos con respecto a la cantidad de mujeres sin bacteriuria. Veintiocho (32,6%) de las mujeres del grupo de estriol no tuvieron episodios de UTI versus 41 (48,2%) de las mujeres del grupo de NM (P = .01). El análisis de Kaplan-Meier demostró que la proporción acumulada de mujeres que permanecieron libres de UTI fue significativamente superior en el grupo de NM (P = .0004, por el test de log-rango) (figura 1).

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Tabla 1. Características demográficas y clínicas de las mujeres posmenopáusicas con infección recurrente de las vías urinarias.

Variable

Grupo de Estriol (n = 86)

Grupo de NM (n = 85)

Grupo ITT, cantidad de pacientes 79 71

Edad en años Media ± SD Rango

68 ± 7,2 49 - 82

66,9 ± 7,9 46 - 84 Grupo etario, % de pacientes

51 – 60 años 8,9 15,5

61 – 70 años 48,2 42,2

> 71 años 43,0 42,3

Altura, media en cm ± SD 161,9 ± 5,6 161,6 ± 5,3

Peso, medio en kg ± SD 67,8 ± 7,9 66,7 ± 10,2

Índice de masa corporal, media ± SD 25,8 ± 2,6 25,6 ± 3,4 Tiempo desde la menopausia, media en

meses ± SD

47,5 ± 108 231,2 ± 103,5

Número de episodios de UTI en los últimos 6 meses

Media ± SD 2,9 ± 1,1 2,9 ± 0,8

Rango 2 - 7 2 - 5

Nota: ITT, análisis por intención de tratar; NM, macrocristales de nitrofurantoína

Tabla 2. Episodios de infección de las vías urinarias (UTI) en mujeres posmenopáusicas que recibieron estriol o tratamiento con macrocristales de

nitrofurantoína (NM).

Tipo de episodio

Grupo de Estriol (n = 79)

Grupo de NM (n = 71) UTI, cantidad de episodios

Sintomático 85 30

Asintomático 39 18

Total

General 124 48

Por mujer 1,6 0,6

Por paciente por año 2,0 0,8

Bacteriuria a 51 (65) 30 (42)

a Los datos son en número (%) de pacientes con por lo menos 1 episodio de bacteriuria (P = .01).

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Figura 1. Análisis de Kaplan-Meier que indica las proporciones acumuladas de mujeres que permanecieron libres de infección de las vías urinarias (UTI) durante el estudio (P<.0004, por el test de log-rango). Grupo de estriol, mujeres que recibieron óvulos de estriol; Grupo de NM, mujeres que recibieron macrocristales de nitrofurantoína (NM).

Parámetros secundarios de eficacia. La Tabla 3 resume, sobre la base del índice cariopicnótico y el valor de maduración, el efecto del estriol y el tratamiento con NM sobre la atrofia vaginal. Entre las mujeres del grupo de estriol, hubo un aumento significativo en el porcentaje de células superficiales que se atribuyó al uso de la hormona, mientras que en el grupo de NM no ocurrieron tales cambios. Sin embargo, no hubo un aumento en la colonización de Lactobacilos en las pacientes que recibieron estriol, y tampoco hubo una disminución significativa en el pH vaginal de estas mujeres (tabla 4).

Tabla 3. Comparación del efecto del estriol y el tratamiento con macrocristales de nitrofurantoína (NM) sobre la mucosa vaginal en mujeres posmenopáusicas con

infección recurrente de las vías urinarias.

Tipo de valoración, tiempo

Grupo de Estriol, valor medio ± SD

Grupo de NM, a valor medio ± SD Índice cariopicnótico b

Al inicio 11,2 ± 15,5 10,6 ± 13,8

En el mes 3 En el mes 9

26,1 ± 21,1 19,9 ± 18,1

13,4 ± 15,2 10,1 ± 13,5 Valor de maduración c

Al inicio 31,7 ± 27,7 31,9 ± 25,0

En el mes 3 61,0 ± 15,6 40,0 ± 22,9

En el mes 9 58,2 ± 13,7 36,2 ± 24,5

Nota: NM, macrocristales de nitrofurantoína

a Diferencias entre el grupo de estriol vs el grupo de NM en los meses 3 y 9 (P = .01).

b Determinado por medio del cálculo del porcentaje de células superficiales en el epitelio vaginal (P = .003); ver la sección de Métodos.

c Determinado por medio de la asignación de pesos (es decir, células superficiales, 1; intermedias, 0.5; y parabasal, 0] al porcentaje de tipos de células en el epitelio vaginal y sumando el total (P = .01); ver la sección de Métodos.

Estimado de SDF

Proporción de mujeres que permanecieron libres de UTI

Días del estudio

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Tabla 4. Comparación del efecto del estriol y el tratamiento con macrocristales de nitrofurantoína (NM) sobre la presencia de lactobacilos en la flora vaginal y el pH vaginal en mujeres posmenopáusicas con infección recurrente de las vías urinarias.

Parámetro, tiempo Grupo de Estriol Grupo de NM

Presencia de lactobacilos, % de pacientes

Al inicio 16,9 14,3

En el mes 3 En el mes 9

25,0 17,.3

13,3 11,9 pH vaginal a, media ± SD

Al inicio 5,6 ± 0,6 5,7 ± 0,5

En el mes 3 5,3 ± 0,6 5,7 ± 0,6

En el mes 9 5,3 ± 0,6 5,7 ± 0,7

a Diferencias entre los valores iniciales y los meses 3 y 6 (P = .07).

Eventos adversos. El porcentaje de pacientes con eventos adversos (36%) y el porcentaje de aquellos con eventos adversos que estuvieron relacionados con los fármacos del estudio (16%) fueron similares en cada grupo. Sin embargo, aunque todos los eventos adversos de las mujeres que recibieron estriol se concentraron en la vagina (es decir, prurito, quemazón, flujo vaginal y metrorragia), los eventos adversos de las mujeres que recibieron NM fueron más generalizados y variados: 5 pacientes tuvieron fiebre, 1 tuvo neumonitis, 1 tuvo trombocitopenia, 3 tuvieron urticaria y 2 tuvieron trastornos gastrointestinales (tabla 5).

Tabla 5. Eventos adversos en mujeres posmenopáusicas con infección recurrente de las vías urinarias.

Cantidad (%) de pacientes Evento adverso

Grupo de Estriol (n = 86)

Grupo de NM (n = 85)

≥ 1 evento 31 (36,0) 31 (36,5)

≥ 1 evento severo 6 (7,0) 3 (3,5)

≥ 1 evento que llevó a la suspensión del

tratamiento 11 (12,8) 16 (18,8)

≥ 1 evento relacionado con el fármaco 14 (16,3)a 14 (16,5)b

≥ 1 evento severo relacionado con el fármaco 4 (4,7) 3 (3,5)

Muerte 0 0

Nota: NM, macrocristales de nitrofurantoína

a Los eventos adversos fueron los siguientes: metrorragia, 2 pacientes; prurito vaginal, 6; quemazón vaginal, 3;

y flujo vaginal, 3.

b Los eventos adversos fueron los siguientes: neumonitis, 1 paciente; fiebre, 5; urticaria, 3; náuseas, 2; dolor abdominal, 2; y trombocitopenia, 1.

DISCUSIÓN

El uso intravaginal de la terapia estrogénica tópica no solamente alivia la atrofia vaginal y los síntomas urogenitales relacionados con la menopausia, sino que también reduce la cantidad de episodios de bacteriuria en las mujeres ancianas con UTI recurrente. En un estudio previo demostramos que la terapia tópica de reemplazo de estrógeno en mujeres posmenopáusicas restableció la población de lactobacilos en la flora vaginal, redujo significativamente el pH vaginal y redujo la extensión de colonización vaginal con Enterobacterias [1]. También demostramos que la incidencia de UTI en mujeres que recibieron una crema vaginal con estriol fue significativamente reducida en comparación con la de las mujeres que recibieron placebo (0,5 vs. 5,9 episodios por paciente por año).

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Eriksen [2] obtuvo resultados similares en un estudio de tratamiento con un anillo vaginal de liberación de estradiol. Después de 36 semanas de tratamiento, la probabilidad acumulada de permanencia libre de bacteriuria fue del 45% para mujeres que utilizaron el anillo vaginal en comparación con el 20% para las mujeres que del grupo de control [2]. El pH vaginal también se redujo significativamente en las usuarias de anillos con estradiol, y el valor de maduración del epitelio vaginal mejoró significativamente.

La profilaxis antimicrobiana de bajas dosis y a largo plazo se ha utilizado durante mucho tiempo para prevenir la UTI recurrente en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas [3]. Se han usado varios agentes antimicrobianos pero la nitrofurantoína y las NM, en particular, fueron generalmente consideradas como el fármaco de elección debido a su excelente actividad antimicrobiana contra la mayoría de los uropatógenos, especialmente Escherichia coli, y debido a que no modifica de manera significativa la flora bacteriana en la vagina y el colon. Además, la administración de NM no predispone a la selección de cepas resistentes o a la presencia de vaginitis por Candida [4 – 6].

El objetivo de nuestro estudio fue comparar la eficacia y seguridad de la terapia intravaginal tópica de estriol con las de la terapia con NM en mujeres posmenopáusicas.

Nuestros resultados indicaron que las mujeres que recibieron NM tuvieron significativamente menos episodios de bacteriuria sintomática y asintomática que las mujeres que utilizaron óvulos de estriol. Así es que las 79 pacientes del grupo de estriol tuvieron 124 episodios de bacteriuria y las 71 mujeres del grupo de NM solamente tuvieron 48 episodios. Esto representa tasas de 2,0 y 0,8 infecciones por paciente por año, respectivamente. Además, solamente el 35% de las mujeres tratadas con estriol estuvieron libres de bacteriuria durante los 9 meses de seguimiento en comparación con el 58% de las del grupo de NM.

Sin embargo, en nuestro estudio previo [1], la incidencia de bacteriuria en un grupo similar de pacientes posmenopáusica que utilizaron una crema de estriol por vía intravaginal fue de 0,5 episodios por mujer por año. En el presente estudio decidimos utilizar el óvulo vaginal ya que la aplicación intravaginal de la crema es a veces difícil para las mujeres ancianas con poca visión, temblor y otras limitaciones físicas. Debido a que la población de mujeres estudiadas en este y en nuestro estudio anterior fue muy similar, el hecho de que registráramos una tasa de 2 episodios de UTI por mujer por año entre las mujeres tratadas con el óvulo versus una tasa de 0,5 entre las tratadas con crema vaginal sugiere que el uso del óvulo fue menos eficaz que el uso de la crema vaginal tópica para prevenir la bacteriuria. A pesar de la marcada influencia estrogénica del óvulo de estriol en el grupo de estriol, según fuera reflejado por los índices cariopicnóticos y los valores de maduración, no observamos cambios en la flora vaginal ni en el pH vaginal. Estos resultados son muy diferentes de los que observamos en nuestro estudio de la crema tópica de estriol y sugiere contundentemente que los cambios inducidos en la flora vaginal son importantes para prevenir la bacteriuria.

Varios estudios sobre la absorción vaginal de estrógenos han demostrado que 0,5 mg de estriol es igualmente bien absorbido y eliminado, ya sea administrado como crema o liberado por medio del óvulo [7]. Además, ambas vías de administración demostraron tener iguales efectos sobre la ecología vaginal, el pH, y el restablecimiento de la población de lactobacilos, así también como sobre la mejoría de los síntomas urogenitales relacionados con la atrofia vaginal [8].

El índice cariopicnótico y el valor de maduración se consideran índices celulares confiables para la determinación de la actividad estrogénica [9]. Chompootaweep et al. [8]

demostraron un inmediato aumento en ambos índices después del uso de una píldora anticonceptiva combinada y una crema de estrógenos conjugados, pero después de 4 semanas de tratamiento se observó una considerable reducción de estos índices. Esta disminución puede indicar una pérdida del efecto local debido al tratamiento prolongado, y que la mucosa se vuelva refractaria cuando la estimulación estrogénica se prolonga durante más de 14 días. También observamos que el valor de maduración (± SD) se elevó

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de 11,2 ± 15,5 antes del inicio del tratamiento a 26,1 ± 21,1 tres meses más tarde, pero después de 9 meses, el valor de maduración fue 19,9 ± 18,1; es decir, más elevado que el valor obtenido en el inicio pero considerablemente inferior al valor obtenido después de 3 meses de tratamiento. Mattson y Cullberg [10] compararon la respuesta citológica y clínica asociada con el uso de la crema de estriol por vía intravaginal o un óvulo vaginal de estriol.

Ambos regímenes aliviaron los síntomas vaginales y restablecieron la mucosa vaginal, pero después de 14 días de tratamiento se calcularon valores más elevados del índice cariopicnótico y del valor de maduración para las mujeres que recibieron la crema vaginal.

Llegamos a la conclusión que la insuficiencia del óvulo vaginal para prevenir la bacteriuria estuvo relacionada con el hecho de que no modificó la flora vaginal ni el pH, según observáramos previamente en nuestro estudio de la crema aplicada por vía vaginal [1]. Sin embargo, no son claros los motivos por los que los óvulos vaginales no restablecieron la población de lactobacilos ni redujeron el pH, a pesar de un marcado efecto estrogénico sobre la citología vaginal.

Es obvio que no entendemos los detalles exactos de la relación entre la actividad estrogénica, según fuera medida por diferentes índices citológicos, y la capacidad estrogénica para restablecer la población de lactobacilos y reducir el pH. Estas 2 condiciones son importantes para evitar la colonización vaginal con uropatógneos y para prevenir la UTI recurrente. La pérdida de sensibilidad a los estrógenos del epitelio vaginal durante períodos prolongados de terapia de reemplazo de estrógenos necesita ser más investigada. Estamos de acuerdo con Mattsson y Cullbert [10] sobre que los diferentes modos de aplicación de la crema y la inserción del óvulo pueden explicar las diferencias en la actividad estrogénica resultante en la vagina. La crema se administró con un aplicador especialmente calibrado y el óvulo se insertó manualmente. Puede ser difícil para las mujeres menopáusicas insertar adecuadamente el óvulo de manera manual en la parte superior de la vagina en el área periuretral.

En conclusión, el uso del óvulo vaginal de estriol aquí estudiado no logró prevenir nuevos episodios de bacteriuria en mujeres ancianas con UTI recurrente tan efectivamente como lo hizo el tratamiento con NM. No obstante, el óvulo con liberación de estriol no previno la colonización vaginal con E. coli, ni restableció la colonización de Lactobacilos ni redujo el pH tan efectivamente como lo hizo la crema tópica de estriol que estudiamos anteriormente. Hasta la realización de nuevos estudios, los fármacos antimicrobianos profilácticos, tales como la NM, deberán ser el tratamiento de elección para la UTI recurrente en mujeres posmenopáusicas.

Reconocimientos

Agradecemos a la Dra. R. Roitenberg por su contribución para la selección de pacientes, al Dr. M. Dharan por la evaluación citológica y a Frances Nachmani por su asistencia de secretaria.

Referencias

1. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infection. N Engl J Med 1993; 329:753–6.

2. Eriksen BC. A randomized, open, parallel-group study on the preventive effect of an estradiol-releasing vaginal ring (Estring) on recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Am J Obstet Gy- necol 1999; 180:1072–9.

3. Ronald R, Harding GKM. Urinary infection prophylaxis in women. Ann Intern Med 1981;

94:268–70.

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4. Bailey RR, Roberts AP, Gower PE, De Wardener HE. Prevention of urinary-tract infection with low-dose nitrofurantoin. Lancet 1971; 2(7734):1112–4.

5. Stamey TA, Condy M, Mihara G. Prophylactic efficacy of nitrofurantoin macrocrystals and trimethoprim-sulfamethoxazole in urinary infections: biologic effects on the vaginal and rectal flora. N Engl J Med 1977; 296:780–2.

6. Ronald AR, Harding GKM, Mathias R, Wong CK, Muir R. Prophylaxis of recurring urinary tract infection in females: a comparison of nitrofurantoin with trimethoprim- sulfamethoxazole. Can Med Assoc J 1975; 112:13–6.

7. Mattsson LA, Cullberg G. Vaginal absorption of 2 estriol preparations: a comparative study in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1983; 62:393–6.

8. Chompootaweep S, Nunthapisud P, Trivijitsilp P, Sentrakul P, Dusitsin N. The use of 2 estrogen preparations (a combined contraceptive pill versus conjugated estrogen cream) intravaginally to treat urogenital symptoms in postmenopausal Thai women: a comparative study. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:204–10.

9. Ayton RA, Darlin GM, Murkies AL, et al. A comparative study of safety and efficacy of continuous low-dose oestradiol released from a vaginal ring compared with conjugated equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:351–8.

10. Mattsson LA, Cullberg G. A clinical evaluation of treatment with estriol vaginal cream versus suppository in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;

62:397–401.

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