JANUMET XR (sitagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) comprimidos Aprobación inicial en Estados Unidos: 2012

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ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar JANUMET XR de forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para JANUMET XR.

JANUMET^® XR (sitagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) comprimidos

Aprobación inicial en Estados Unidos: 2012

ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA

Consulte la información de prescripción completa para ver la advertencia destacada completa.

 Puede producirse acidosis láctica debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta con condiciones como septicemia, deshidratación, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática, deterioro renal e insuficiencia cardiaca congestiva aguda. (5.1)

 Los síntomas incluyen malestar, mialgia, dificultad respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no específico.

Las anormalidades observadas de laboratorio incluyen un pH bajo, aumento observado en la prueba aniónica y lactato sanguíneo elevado. (5.1)

 Si se sospecha acidosis, suspenda JANUMET XR y hospitalice al paciente de inmediato. (5.1)

--- CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES --- Posología y Administración

Dosis recomendadas (2.1) 02/2013

---INDICACIONES Y USO --- JANUMET XR es un producto combinado de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) y una biguanida, indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus de tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina de liberación prolongada es adecuado. (1, 14)

Limitaciones importantes de uso:

 No está indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 1 ni para la cetoacidosis diabética. (1)

 No se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

(1, 5.2)

--- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN---

 Personalice la dosis inicial de JANUMET XR según el régimen actual del paciente. (2.1)

 Puede ajustar la dosis según la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada. (2.1)

 Administre el fármaco una vez al día con la comida, preferentemente de noche. Aumente gradualmente la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales debido a la metformina. (2.1)

 Mantenga la misma dosis diaria total de sitagliptina y metformina cuando se realice el cambio entre JANUMET y JANUMET XR, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 2000 mg de metformina de liberación prolongada. (2.1)

--- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES --- JANUMET XR Comprimidos: 100 mg de sitagliptina/1000 mg de HCl de metformina de liberación prolongada, 50 mg de sitagliptina/500 mg de HCl de metformina de liberación prolongada, y 50 mg de sitagliptina/1000 mg de HCl de metformina de liberación prolongada. (3)

--- CONTRAINDICACIONES ---

 Disfunción renal, p. ej., creatinina sérica ≥1.5 mg/dl [hombres],

≥1.4 mg/dl [mujeres] o depuración de creatinina anormal. (4, 5.1, 5.4)

 Acidosis metabólica, que incluye cetoacidosis diabética. (4, 5.1)

 Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, anafilaxia o angioedema) a JANUMET XR o a uno de sus componentes. (5.14, 6.2)

---ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES---

 Acidosis láctica: se debe advertir contra la ingesta excesiva de alcohol.

JANUMET XR no está recomendado en caso de deterioro hepático y está contraindicado en caso de deterioro renal. Asegúrese de que la función renal sea normal antes de iniciar el tratamiento, y al menos una vez al año en lo sucesivo.

 Suspenda temporalmente el uso de JANUMET XR en pacientes que se realizarán estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados, o a procedimientos quirúrgicos que requieran la ingesta restringida de alimentos o líquidos. (5.1, 5.3, 5.4, 5.7)

 Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de casos de pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis necrosante o hemorrágica mortal y no mortal, en pacientes tratados con sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET XR) con o sin metformina. Si se sospecha pancreatitis, suspenda inmediatamente JANUMET XR. (5.2)

 Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de insuficiencia renal aguda en pacientes tratados con sitagliptina con o sin metformina, que en algunos casos requieren diálisis. Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET XR y al menos una vez por año a partir de entonces, evalúe la función renal y verifíquela. (4, 5.1, 5.4, 5.10, 6.2)

 Deficiencia de vitamina B12: la metformina puede reducir los niveles de vitamina B12. Mida los parámetros hematológicos una vez al año. (5.5, 6.1)

 Cuando se utiliza en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej.

sulfonilurea) o con insulina, puede requerirse una dosis más baja de secretagogo o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (2.1, 5.9)

 Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de reacciones graves de alergia e hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas incluido el síndrome de Stevens-Johnson. En esos casos, suspenda de inmediato JANUMET XR, evalúe otras posibles causas, establezca un monitoreo y tratamiento adecuados, e inicie un tratamiento alternativo para la diabetes. (5.14, 6.2)

 No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de disminución del riesgo macrovascular con JANUMET XR u otro antidiabético. (5.15)

--- REACCIONES ADVERSAS ---

 Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥5% de los pacientes, que comenzaron simultáneamente en los grupos de sitagliptina y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron diarrea, infección de las vías respiratorias superiores y dolor de cabeza. (6.1)

 Las reacciones adversas informadas en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con sulfonilurea y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en combinación con sulfonilurea y metformina, fueron hipoglucemia y dolor de cabeza. (6.1)

 La hipoglucemia fue la única reacción adversa informada en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con insulina y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en combinación con insulina y metformina. (6.1)

Para informar PRESUNTAS REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. al 1-877-888-4231 o con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088, o bien visite www.fda.gov/medwatch.

--- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ---

 Fármacos catiónicos eliminados mediante secreción tubular renal:

úselos con precaución. (5.10, 7.2)

--- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ---

 No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUMET XR en niños de menos de 18 años. (8.4)

 No existen estudios adecuados ni bien controlados en los que hayan participado embarazadas. Para informar la exposición al fármaco durante el embarazo, llame al 1-800-986-8999. (8.1)

Consulte la sección 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO DEL PACIENTE y la Guía del medicamento aprobada por la FDA.

Revisado: 02/2013

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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*

ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA 1 INDICACIONES Y USO

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Acidosis láctica

5.2 Pancreatitis

5.3 Deterioro de la función hepática 5.4 Evaluación de la función renal 5.5 Niveles de vitamina B12

5.6 Ingesta de alcohol 5.7 Procedimientos quirúrgicos

5.8 Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 controlada previamente

5.9 Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglucemia 5.10 Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la

disposición de la metformina

5.11 Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados

5.12 Estados hipóxicos

5.13 Pérdida del control de la glucemia 5.14 Reacciones de hipersensibilidad 5.15 Resultados macrovasculares 6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

6.2 Experiencia posterior a la comercialización 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Inhibidores de la anhidrasa carbónica 7.2 Fármacos catiónicos

7.3 El uso de metformina con otros fármacos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.3 Madres en período de lactancia 8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS

16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO DEL PACIENTE

17.1 Instrucciones 17.2 Análisis de laboratorio

*Las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción completa no aparecen en la lista.

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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA

La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta con condiciones como septicemia, deshidratación, ingesta excesiva de alcohol, deterioro hepático, deterioro renal e insuficiencia cardiaca congestiva aguda.

La aparición es frecuentemente sutil, acompañada únicamente por síntomas no específicos como malestar, mialgia, dificultad respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no específico.

Las anormalidades observadas de laboratorio incluyen un pH bajo, aumento observado en la prueba aniónica y lactato sanguíneo elevado.

Si se sospecha de acidosis, se deben suspender los comprimidos de JANUMET XR (sitagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) y hospitalizar al paciente de inmediato. [Consulte

Advertencias y precauciones (5.1).]

1 INDICACIONES Y USO

JANUMET

^®

XR está indicado como un adjunto a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando sea apropiado el tratamiento con sitagliptina y metformina de liberación prolongada. [Consulte Estudios clínicos (14).]

Limitaciones importantes de uso

JANUMET XR no debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

JANUMET XR no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis al utilizar JANUMET XR. [Consulte Advertencias y precauciones (5.2).]

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas

La dosis de JANUMET XR debe personalizarse según la tolerabilidad, la eficacia y el régimen actual del paciente, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina.

La terapia combinada inicial o el mantenimiento de la terapia combinada deben personalizarse y dejarse a discreción del proveedor de cuidados de la salud.



En pacientes que no son tratados actualmente con metformina, la dosis inicial diaria total recomendada de JANUMET XR es de 100 mg de sitagliptina y 1000 mg de hidrocloruro (HCl) de metformina de liberación prolongada. En pacientes con control glucémico inadecuado, esta dosis de metformina se puede ajustar gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada.



En pacientes que ya son tratados con metformina, la dosis inicial diaria total recomendada de JANUMET XR es de 100 mg de sitagliptina y la dosis de metformina recetada anteriormente.



En pacientes que toman metformina de liberación inmediata en dosis de 850 mg dos veces al día o 1000 mg dos veces al día, la dosis inicial recomendada de JANUMET XR es dos comprimidos de 50 mg de sitagliptina/1000 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada, administrados juntos una vez al día.



Cuando cambie entre JANUMET (sitagliptina y HCl de metformina de liberación inmediata) y

JANUMET XR, mantenga la misma dosis diaria total de sitagliptina y metformina. En pacientes

con control glucémico inadecuado, esta dosis de metformina se puede ajustar gradualmente para

reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina, hasta alcanzar la

dosis diaria máxima recomendada.

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JANUMET XR debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados al componente de metformina. JANUMET XR debe administrarse una vez al día con la comida, preferentemente de noche. JANUMET XR debe tragarse entero. Los comprimidos no se deben dividir, triturar ni masticar antes de ser tragados.

El comprimido de 100 mg de sitagliptina/1000 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada debe tomarse como un solo comprimido una vez al día. Los pacientes que tomen dos comprimidos de JANUMET XR (es decir, dos comprimidos de 50 mg de sitagliptina/500 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada, o dos comprimidos de 50 mg de sitagliptina/1000 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada) deben tomar los dos comprimidos juntos una vez al día.

Pacientes tratados con un secretagogo de insulina o con insulina

Es posible que la coadministración de JANUMET XR con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina requiera dosis más bajas del secretagogo o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [consulte Advertencias y precauciones (5.9)].

No se han realizado estudios que examinen de manera específica la seguridad y la eficacia de JANUMET XR en pacientes que hayan sido tratados previamente con otros agentes antihiperglucémicos orales, y que hayan cambiado a JANUMET XR. Cualquier cambio de terapia para la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y con un control adecuado, debido a que pueden producirse cambios en el control de la glucemia.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

 Los comprimidos de 100 mg/1000 mg son comprimidos recubiertos de color azul, biconvexos,

ovalados y llevan el número “81” en bajorrelieve en una cara.

 Los comprimidos de 50 mg/500 mg son comprimidos recubiertos de color celeste, biconvexos,

ovalados y llevan el número “78” en bajorrelieve en una cara.

 Los comprimidos de 50 mg/1000 mg son comprimidos recubiertos de color verde claro, biconvexos,

ovalados y llevan el número “80” en bajorrelieve en una cara.

4 CONTRAINDICACIONES

JANUMET XR está contraindicado en pacientes con:

 Deterioro renal (por ejemplo, niveles de creatinina sérica superiores o iguales a 1.5 mg/dl en los

hombres, superiores o iguales a 1.4 mg/dl en las mujeres o depuración anormal de la creatinina), que también puede derivarse de afecciones como colapso (choque) cardiovascular, infarto de miocardio agudo y septicemia [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

 Hipersensibilidad al hidrocloruro de metformina.

 Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe ser

tratada con insulina.

 Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a JANUMET XR o a la sitagliptina, como por ejemplo

anafilaxia o angioedema. [Consulte Advertencias y precauciones (5.14); Reacciones adversas (6.2)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Acidosis láctica

Hidrocloruro de metformina

La acidosis láctica es una complicación metabólica grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET XR y es mortal en aproximadamente el 50% de los casos.

La acidosis láctica también puede producirse junto con varias afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes

mellitus, y siempre que haya hipoxemia e hipoperfusión tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza

por concentraciones elevadas de lactato sanguíneo (>5 mmol/l), disminución del pH sanguíneo, alteraciones en

los electrolitos con un aumento en la prueba aniónica, y aumento en el cociente de lactato/piruvato. Cuando la

metformina está involucrada como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles

plasmáticos de metformina >5 µg/ml. La incidencia informada de acidosis láctica en los pacientes que reciben

hidrocloruro de metformina es aproximadamente 0.03 casos/1000 paciente-años, con aproximadamente 0.015

casos fatales/1000 paciente-años. En más de 20,000 paciente-años de exposición a la metformina en ensayos

clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Se han informado casos principalmente en pacientes diabéticos

con deterioro renal significativo, lo que incluye enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en

el escenario de múltiples problemas concomitantes tanto médicos como quirúrgicos y múltiples medicamentos

concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieran control farmacológico, en

particular aquellos que tengan insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda y que tengan riesgo de

hipoperfusión e hipoxemia, corren un mayor riesgo de padecer acidosis láctica.

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El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por consiguiente, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente mediante el monitoreo regular de la función renal en pacientes que toman JANUMET XR. En particular, el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado de un control cuidadoso de la función renal. El tratamiento con JANUMET XR no debe iniciarse en ningún paciente, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que no se ha disminuido la función renal. Además, JANUMET XR debe interrumpirse de inmediato en la presencia de cualquier afección relacionada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que el deterioro de la función hepática puede limitar de forma significativa la capacidad para eliminar lactato, en general, debe evitarse la administración de JANUMET XR en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de deterioro hepático. Se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol cuando toman JANUMET XR, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo del lactato. Además, debe suspenderse temporalmente la administración de JANUMET XR antes de cualquier estudio por radiocontraste intravascular y de procedimientos quirúrgicos que requieran la ingesta restringida de alimentos o líquidos. El uso de topiramato, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, en la profilaxis de epilepsia y migraña puede causar con frecuencia acidosis metabólica dependiente de la dosis (en ensayos controlados, 32% y 67% para el tratamiento complementario en adultos y pacientes pediátricos, respectivamente, y de 15 a 25% para la monoterapia de epilepsia, con disminución del bicarbonato sérico a menos de 20 mEq/l; 3% y 11% para el tratamiento complementario en adultos y pacientes pediátricos, respectivamente, y de 1 a 7% para la monoterapia de epilepsia, con disminución del bicarbonato sérico a menos de 17 mEq/l) y puede exacerbar el riesgo de acidosis láctica inducida por la metformina.

[Consulte Interacciones farmacológicas (7.1); Farmacología clínica (12).] La aparición de acidosis láctica es frecuentemente sutil y acompañada únicamente por síntomas no específicos como malestar, mialgia, dificultad respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no específico. Pueden presentarse casos relacionados de hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes cuando la acidosis es más pronunciada.

Se debe advertir a los pacientes que informen de inmediato estos síntomas a su médico, en caso de que se presenten. Si se presentan, se debe suspender la administración de JANUMET XR hasta que se descarte la acidosis láctica. Puede ser útil controlar los niveles de electrolitos séricos, cetonas, glucemia, el pH de la sangre, los niveles de lactato y los niveles de metformina en sangre. Una vez que el paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de JANUMET XR, es poco probable que se vuelvan a presentar síntomas gastrointestinales, los cuales son frecuentes durante el inicio de la terapia. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede deberse a la acidosis láctica u a otra enfermedad grave. Los niveles del lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior de la normalidad pero inferiores a los 5 mmol/l en pacientes que reciben JANUMET XR no indican necesariamente una inminente acidosis láctica, sino que se pueden deber a otros mecanismos, como la obesidad o la diabetes mal controlada, la actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras. Debe sospecharse acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que toma JANUMET XR, se debe suspender de inmediato la administración del fármaco y se deben tomar medidas generales de apoyo. Debido a que el hidrocloruro de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min en condiciones hemodinámicas buenas), se recomienda realizar hemodiálisis de inmediato para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Esta medida suele dar como resultado la pronta reversión de los síntomas y la recuperación. [Consulte Contraindicaciones (4).]

5.2 Pancreatitis

Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de casos de pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis necrosante o hemorrágica mortal y no mortal, en pacientes que tomaron sitagliptina con y sin metformina. Después del inicio de JANUMET XR, los pacientes deben estar bajo minuciosa observación por posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha una pancreatitis, JANUMET XR debe suspenderse de inmediato y debe iniciarse un control adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis al utilizar JANUMET XR.

5.3 Deterioro de la función hepática

Debido a que el deterioro de la función hepática ha sido asociado con algunos casos de acidosis láctica, generalmente se debe evitar la administración de JANUMET XR en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

5.4 Evaluación de la función renal

La metformina y la sitagliptina son excretadas principalmente por el riñón.

Hidrocloruro de metformina

El riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, JANUMET XR está contraindicado en pacientes con deterioro renal.

Antes de iniciar la terapia con JANUMET XR, y al menos una vez por año a partir de entonces, se debe

evaluar la función renal y verificarla como se hace habitualmente. En los pacientes en los que se prevé el

desarrollo de disfunción renal, (p. ej., en ancianos) se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y

suspender el uso de JANUMET XR si se presenta evidencia de deterioro renal.

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Sitagliptina

Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de empeoramiento de la función renal en pacientes que toman sitagliptina con o sin metformina, lo que incluye insuficiencia renal aguda, que a veces requieren diálisis. Antes de iniciar la terapia con JANUMET XR, y al menos una vez por año a partir de entonces, se debe evaluar la función renal y verificarla como se hace habitualmente. En los pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, particularmente en ancianos, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y suspender el uso de JANUMET XR si se presenta evidencia de deterioro renal.

5.5 Niveles de vitamina B

12

En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles inferiores a lo normal en los niveles anteriormente normales de vitamina B

12

sérica, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, que posiblemente se deba a la interferencia en la absorción de la B

12

del complejo de factor intrínseco B

12

, no se asocia con frecuencia a casos de anemia y, al parecer, puede revertirse rápidamente al suspender la metformina o el aporte complementario de vitamina B

12

. Se deben medir los parámetros hematológicos de los pacientes que toman JANUMET XR una vez por año, e investigar y manejar adecuadamente cualquier anormalidad que se evidencie. [Consulte Reacciones adversas (6.1).]

Ciertas personas (aquellas con una ingesta o una absorción inadecuada de vitamina B

12

o calcio) parecen tener una predisposición a presentar niveles de vitamina B

12

inferiores a lo normal. En estos pacientes, las mediciones de rutina de vitamina B

12

sérica en intervalos de dos a tres años pueden ser útiles.

5.6 Ingesta de alcohol

El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol durante el tratamiento con JANUMET XR.

5.7 Procedimientos quirúrgicos

El uso de JANUMET XR debe suspenderse temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que se haya reanudado la ingesta oral del paciente y que la función renal se haya evaluado como normal.

5.8 Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 controlada previamente

Los pacientes con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con JANUMET XR que presenten anormalidades observadas de laboratorio o una enfermedad clínica (especialmente una enfermedad imprecisa y mal definida) deben ser evaluados de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica.

La evaluación debe incluir los niveles de electrolitos séricos, cetonas, glucemia, y si está indicado, el pH de la sangre, el piruvato y los niveles de metformina. Si se produce acidosis de algún tipo, debe interrumpirse de inmediato la administración de JANUMET XR e iniciar otras medidas correctivas que sean adecuadas.

5.9 Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglucemia Sitagliptina

Cuando la sitagliptina se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos conocidos por causar hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia aumenta sobre la del placebo utilizado en combinación con una sulfonilurea o con insulina [consulte Reacciones adversas (6)]. Por lo tanto, los pacientes que también están recibiendo un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea) o insulina quizás necesiten una disminución de la dosis del secretagogo de insulina o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [consulte Posología y administración (2.1)].

Hidrocloruro de metformina

La hipoglucemia no se presenta en pacientes que reciben metformina sola bajo las circunstancias habituales de uso, pero podría presentarse cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes (como sulfonilureas e insulina) o el etanol. Los ancianos, los pacientes debilitados o con una nutrición deficiente y los que tienen insuficiencia suprarrenal o pituitaria, o presentan una intoxicación con alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman fármacos βbloqueantes adrenérgicos.

5.10 Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de la metformina Los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, tener como resultado un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disposición de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan mediante secreción tubular renal [consulte Interacciones farmacológicas (7.2)], deben usarse con precaución.

5.11 Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados

Los estudios intravasculares de contraste con materiales yodados (por ejemplo, urografía intravenosa,

colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada [TC] con materiales de contraste

intravasculares) pueden producir una alteración aguda de la función renal y se han asociado con la acidosis

láctica en pacientes que reciben metformina [consulte Contraindicaciones (4)]. Por lo tanto, en los pacientes a

los que se les planee realizar cualquiera de dichos estudios, debe suspenderse temporalmente la

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administración de JANUMET XR al momento de realizar el procedimiento, o antes de este, no administrarse durante las 48 horas posteriores al procedimiento y reanudarse solo después de que la función renal haya sido evaluada nuevamente con resultados normales.

5.12 Estados hipóxicos

El colapso cardiovascular (choque) por cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azoemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en los pacientes que están en tratamiento con JANUMET XR, se debe suspender de inmediato la administración del fármaco.

5.13 Pérdida del control de la glucemia

Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a un estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, puede producirse una pérdida temporal del control glucémico. En estos casos, es posible que sea necesario no administrar JANUMET XR y administrar insulina de manera temporal. El tratamiento con JANUMET XR se puede reiniciar después de que se haya resuelto el episodio agudo.

5.14 Reacciones de hipersensibilidad

Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET XR. Estas reacciones abarcaron anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens- Johnson. La aparición de estas reacciones se presentó entre los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y se presentaron algunos informes después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda JANUMET XR, evalúe otras causas posibles del episodio y establezca un tratamiento alternativo para la diabetes. [Consulte Reacciones adversas (6.2).]

Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) debido a que se desconoce si dichos pacientes tendrán una predisposición a padecer angioedema con JANUMET XR.

5.15 Resultados macrovasculares

No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de disminución del riesgo macrovascular con JANUMET XR u otro antidiabético.

6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Coadministración de sitagliptina y metformina de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio

El cuadro 1 resume las reacciones adversas más comunes (≥5% de los pacientes) informadas

(independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en un estudio factorial controlado con

placebo de 24 semanas, en el que se coadministró sitagliptina y metformina de liberación inmediata a

pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio.

(8)

Cuadro 1: Sitagliptina y metformina de liberación inmediata coadministradas en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio:

reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en ≥5% de los pacientes que recibieron terapia combinada (y más que en los

pacientes que recibieron placebo)*

Cantidad de pacientes (%)

Placebo

100 mg de sitagliptina una vez al día

500 mg o 1000 mg de metformina de liberación

inmediata dos veces al día^†

50 mg de sitagliptina dos veces al día + 500 mg o 1000 mg de metformina de

liberación inmediata dos veces al día^†

N = 176 N = 179 N = 364^† N = 372^†

Diarrea 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5)

Infección de las vías respiratorias superiores

9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2)

Dolor de cabeza 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9)

* Población con intención de tratar.

† Datos conjuntos de pacientes que recibieron dosis menores y mayores de metformina.

Terapia adyuvante de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina de liberación inmediata sola

En un ensayo controlado con placebo de 24 semanas, de 100 mg de sitagliptina administrados una vez al día, como complemento de un régimen de metformina de liberación inmediata dos veces al día, no se informaron reacciones adversas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5%

de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. La suspensión de la terapia debido a reacciones adversas clínicas fue similar a la del grupo de tratamiento de placebo (sitagliptina y metformina de liberación inmediata, 1.9%; placebo y metformina de liberación inmediata, 2.5%).

Reacciones adversas gastrointestinales

Las incidencias de experiencias adversas gastrointestinales preseleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina de liberación inmediata fueron similares a las informadas para pacientes tratados con metformina de liberación inmediata sola. Consulte el Cuadro 2.

Cuadro 2: Reacciones adversas gastrointestinales preseleccionadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) informadas en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron sitagliptina y

metformina de liberación inmediata

Cantidad de pacientes (%) Estudio de sitagliptina y metformina de liberación inmediata en

pacientes controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio

Estudio de sitagliptina como adyuvante en pacientes controlados

inadecuadamente con metformina de liberación inmediata sola

Placebo

100 mg de sitagliptina

una vez al día

Metformina de liberación inmediata 500 mg o 1000 mg dos veces

al día*

50 mg de sitagliptina dos veces al día + 500 mg o 1000 mg de

metformina de liberación inmediata

dos veces al día*

Placebo y

≥1500 mg de metformina de

liberación inmediata una

vez al día

100 mg de sitagliptina una vez

al día y ≥1500 mg de metformina de

liberación inmediata una vez

al día

N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N = 237 N = 464

Diarrea 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)

Náuseas 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)

Vómitos 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.2) 2 (0.8) 5 (1.1)

Dolor

abdominal^† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11 (3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)

* Datos conjuntos de pacientes que recibieron dosis menores y mayores de metformina.

† El malestar abdominal se incluyó en el análisis de dolor abdominal del estudio de la terapia inicial.

Sitagliptina en combinación con metformina de liberación inmediata y glimepirida

En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración, de 100 mg de sitagliptina como

terapia adyuvante en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina de

liberación inmediata y glimepirida (sitagliptina, N=116; placebo, N=113), las reacciones adversas

(9)

informadas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina, y con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron:

hipoglucemia (Cuadro 3) y dolor de cabeza (6.9%, 2.7%).

Sitagliptina en combinación con metformina de liberación inmediata y rosiglitazona

En un estudio controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia adyuvante en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina de liberación inmediata y rosiglitazona (sitagliptina, N=181; placebo, N=97), las reacciones adversas informadas, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador, hasta la semana 18 en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores (sitagliptina, 5.5%; placebo, 5.2%) y rinofaringitis (6.1%, 4.1%). Hasta la semana 54, las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en

≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron: infección de las vías respiratorias superiores (sitagliptina, 15.5%; placebo, 6.2%), rinofaringitis (11.0%, 9.3%), edema periférico (8.3%, 5.2%) y dolor de cabeza (5.5%, 4.1%).

Sitagliptina en combinación con metformina de liberación inmediata e insulina

En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración, de 100 mg de sitagliptina como terapia adyuvante en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina de liberación inmediata e insulina (sitagliptina, N=229; placebo, N=233), la única reacción adversa informada independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en el ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fue hipoglucemia (Cuadro 3).

Hipoglucemia

En todos (N=5) los estudios, las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no se requirió una medición simultánea de glucosa aunque la mayoría (77%) de los informes de hipoglucemia se acompañaron con una medición de glucemia ≤70 mg/dl. Cuando la combinación de sitagliptina y metformina de liberación inmediata se coadministró con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que informaron, al menos, una reacción adversa de hipoglucemia fue mayor que el observado con placebo y metformina de liberación inmediata coadministrados con una sulfonilurea o con insulina (Cuadro 3).

Cuadro 3: Incidencia y tasa de hipoglucemia* (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en estudios clínicos controlados con placebo de sitagliptina en combinación con

metformina de liberación inmediata coadministrada con glimepirida o insulina

Adyuvante de glimepirida + metformina de liberación inmediata (24 semanas)

100 mg de sitagliptina + metformina de liberación

inmediata + glimepirida

Placebo + metformina de liberación inmediata + glimepirida

N = 116 N = 113

Total (%) 19 (16.4) 1 (0.9)

Tasa (episodios/paciente-años) ^† 0.82 0.02

Graves (%) ^‡ 0 (0.0) 0 (0.0)

Adyuvante de insulina + metformina de liberación inmediata (24 semanas)

100 mg de sitagliptina + metformina de liberación

inmediata + insulina

Placebo + metformina de liberación inmediata + insulina

N = 229 N = 233

Total (%) 35 (15.3) 19 (8.2)

Tasa (episodios/paciente-años) ^† 0.98 0.61

Graves (%) ^‡ 1 (0.4) 1 (0.4)

* Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no se requirió una medición simultánea de glucosa: población con intención de tratar.

† Según la cantidad total de episodios (es decir, un único paciente puede haber tenido episodios múltiples).

‡ Los episodios graves de hipoglucemia se definieron como los episodios que requirieron asistencia médica o exhibieron pérdida o nivel bajo de conciencia, o convulsión.

La incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia informadas en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio fue del 0.6% en pacientes que recibieron placebo, del 0.6%

en pacientes que recibieron sitagliptina sola, del 0.8% en pacientes que recibieron metformina de liberación

inmediata sola, y del 1.6% en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina de

liberación inmediata. En pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina de

liberación inmediata sola, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1.3% en

pacientes que recibieron sitagliptina como adyuvante, y del 2.1% en pacientes que recibieron placebo como

adyuvante.

(10)

En el estudio de sitagliptina y terapia combinada adyuvante con metformina de liberación inmediata y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglucemia fue del 2.2% en pacientes que recibieron sitagliptina como adyuvante, y del 0.0% en pacientes que recibieron placebo como adyuvante hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del 3.9% en pacientes que recibieron sitagliptina como adyuvante y del 1.0% en pacientes que recibieron placebo como adyuvante.

Signos vitales y electrocardiogramas

Con la combinación de sitagliptina y metformina de liberación inmediata, no se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales ni en los parámetros electrocardiográficos (incluso el intervalo QTc).

Pancreatitis

En un análisis en conjunto de 19 ensayos clínicos de doble ciego que incluyeron datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir sitagliptina 100 mg/día (N=5429) o control correspondiente (activo o placebo) (N=4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue 0.1 por 100 paciente-años en cada grupo (4 pacientes con un episodio en 4708 paciente-años para sitagliptina y 4 pacientes con un episodio en 3942 paciente-años de control). [Consulte Advertencias y precauciones (5.2).]

Sitagliptina

La experiencia adversa más común de la monoterapia con sitagliptina informada independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo fue rinofaringitis.

Metformina de liberación prolongada

En un ensayo clínico de 24 semanas de duración, en el que se añadió metformina de liberación prolongada o placebo a la terapia con gliburida, las reacciones adversas más frecuentes (>5% y con más frecuencia que en el grupo de placebo) en el grupo de tratamiento combinado, fueron hipoglucemia (13.7% en comparación con 4.9%), diarrea (12.5% en comparación con 5.6%) y náuseas (6.7% en comparación con 4.2%).

Análisis de laboratorio Sitagliptina

La incidencia de las reacciones adversas en laboratorio fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina y metformina de liberación inmediata (7.6%) en comparación con los pacientes tratados con placebo y metformina (8.7%). En la mayoría de los estudios, pero no en todos, se observó un pequeño aumento del recuento de glóbulos blancos (aproximadamente una diferencia de 200 células/microl en el recuento de glóbulos blancos en comparación con el placebo; valor inicial promedio del recuento de glóbulos blancos de aproximadamente 6600 células/microl) debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente importante.

Hidrocloruro de metformina

En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles inferiores a lo normal en los niveles anteriormente normales de vitamina B

₁₂

sérica, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, que posiblemente se deba a la interferencia en la absorción de la B

12

del complejo de factor intrínseco B

12

, no se asocia con frecuencia a casos de anemia y, al parecer, puede revertirse rápidamente al suspender la metformina o el aporte complementario de vitamina B

12

. [Consulte Advertencias y precauciones (5.5).]

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Durante el uso posterior a la aprobación de sitagliptina con o sin metformina, y/o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos, se han identificado reacciones adversas adicionales. Ya que estas reacciones son informadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Reacciones de hipersensibilidad, entre estas anafilaxia, angioedema, sarpullido, urticaria, vasculitis cutánea y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson [consulte Advertencias y precauciones (5.14)]; infección de las vías respiratorias superiores; elevaciones de enzimas hepáticas;

pancreatitis aguda, lo que incluye pancreatitis necrosante y hemorrágica mortal y no mortal [consulte Indicaciones y uso (1); Advertencias y precauciones (5.2)]; empeoramiento de la función renal, lo que incluye insuficiencia renal aguda (que en algunos casos requirió diálisis) [consulte Advertencias y precauciones (5.4)];

estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; artralgia; mialgia; dolor en las extremidades; dolor de espalda.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Inhibidores de la anhidrasa carbónica

El topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o

diclofenamida) disminuyen con frecuencia el bicarbonato sérico e inducen la acidosis metabólica

hiperclorémica con hiato aniónico normal. El uso concomitante de estos fármacos puede inducir la acidosis

metabólica. Utilice estos fármacos con precaución en pacientes tratados con JANUMET XR, ya que pueden

(11)

aumentar el riesgo de acidosis láctica.

7.2 Fármacos catiónicos

Los fármacos catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan mediante secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial de interactuar con la metformina mediante la competencia por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Aunque dichas interacciones siguen siendo teóricas (excepto en la cimetidina), se recomienda un cuidadoso control del paciente y ajuste de la dosis de JANUMET XR, y/o del fármaco que interfiera, en pacientes que tomen medicamentos catiónicos que se excreten por el sistema de secreción tubular renal proximal.

7.3 El uso de metformina con otros fármacos

Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden ocasionar una pérdida del control de la glucemia. Estos fármacos incluyen a las tiacidas y a otros diuréticos, corticosteroides, fenotiacinas, productos para la tiroides, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos antagonistas del calcio e isoniazida. Cuando dichos fármacos se administran a un paciente que recibe JANUMET XR, el paciente debe ser observado atentamente para mantener un control adecuado de la glucemia.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo

Categoría B de embarazo:

JANUMET XR

No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados con JANUMET XR, ni con sus componentes individuales, en embarazadas; por lo tanto, se desconoce la seguridad de JANUMET XR en embarazadas.

JANUMET XR solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc., mantiene un registro para controlar los resultados de embarazos de mujeres expuestas a JANUMET XR durante este período. Se recomienda a los proveedores de cuidados de la salud que informen de cualquier exposición prenatal a JANUMET XR llamando al Registro de embarazos al 1-800-986-8999.

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en JANUMET XR para evaluar los efectos en la reproducción. Los siguientes datos se basan en hallazgos de estudios realizados con sitagliptina o metformina de manera individual.

Sitagliptina

Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos. Las dosis de hasta 125 mg/kg de sitagliptina (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada) no alteraron la fertilidad ni causaron daños en el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en embarazadas.

La administración de sitagliptina a ratas y conejas preñadas desde el día 6 hasta el día 20 de gestación (organogénesis) no tuvo efectos teratogénicos en dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), o en aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada (maximum recommended human dose, MRHD) de 100 mg/día según las comparaciones del AUC. Las dosis más altas aumentaron la incidencia de malformaciones en las costillas de las crías con 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la MRHD.

La administración de sitagliptina a ratas hembra desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia disminuyó el peso corporal de las crías hembra y macho con 1000 mg/kg. En las crías de rata, no se observó toxicidad funcional ni conductual.

La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a ratas preñadas fue de aproximadamente un 45% a las 2 horas y de un 80% a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de sitagliptina administrada a conejas preñadas fue de aproximadamente el 66% a las 2 horas, y del 30% a las 24 horas.

Hidrocloruro de metformina

La metformina no tuvo efectos teratogénicos en ratas y conejos con dosis de hasta 600 mg/kg/día, que representan 3 y 6 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg, basadas en la comparación de la superficie corporal de ratas y conejos, respectivamente. No obstante, debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, el hidrocloruro de metformina no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

8.3 Madres en período de lactancia

No se han realizado estudios en animales lactantes con los componentes combinados de JANUMET XR.

En los estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se

excretaron en la leche de las ratas lactantes. Se desconoce si la sitagliptina o la metformina se excretan en la

leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe actuar con precaución al

administrar JANUMET XR a mujeres que están amamantando.

(12)

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUMET XR en pacientes pediátricos menores de 18 años.

8.5 Uso geriátrico JANUMET XR

Debido a que la sitagliptina y la metformina son excretadas principalmente por el riñón, y debido a que la edad puede asociarse con una disminución de la función renal, JANUMET XR debe usarse con precaución a medida que la edad sea mayor. Se debe tener precaución en la selección de la dosis y esta debe basarse en un control cuidadoso y regular de la función renal. [Consulte Advertencias y precauciones (5.1, 5.4);

Farmacología clínica (12.3).]

Sitagliptina

Del número total de sujetos (N=3884) en los estudios clínicos de fase II y III previos a la comercialización, 725 pacientes eran mayores de 65 años, mientras que 61 pacientes eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre los sujetos mayores de 65 años y los sujetos más jóvenes. Si bien esta y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes, no se puede descartar la posibilidad de que algunas personas de edad más avanzada presenten una mayor sensibilidad.

Hidrocloruro de metformina

Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron suficiente cantidad de pacientes ancianos para determinar si responden de manera diferente a la de los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes jóvenes. La metformina solo debe usarse en pacientes con función renal normal. La determinación de la dosis inicial y la dosis de mantenimiento de metformina se debe realizar con precaución en pacientes con edad avanzada, debido al potencial de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. [Consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.4) y Farmacología clínica (12.3).]

10 SOBREDOSIS Sitagliptina

Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina. Se observaron aumentos máximos en la media del QTc de 8.0 ms en un estudio con una dosis de 800 mg de sitagliptina, un efecto en la media que no se considera clínicamente importante [consulte Farmacología clínica (12.2)]. No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en estudios clínicos. En estudios de fase I con dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis al administrarse sitagliptina en dosis de hasta 400 mg al día durante períodos de hasta 28 días.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, quitar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear el control clínico (lo que incluye realizar un electrocardiograma) e iniciar terapia de apoyo, según lo determine el estado clínico del paciente.

La sitagliptina es moderadamente dializable. En los estudios clínicos, aproximadamente el 13.5% de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración. Se puede considerar una hemodiálisis prolongada en la medida que sea clínicamente apropiada. Se desconoce si la sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.

Hidrocloruro de metformina

Se han producido sobredosis de hidrocloruro de metformina, lo cual incluye la ingesta de cantidades superiores a los 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se estableció una asociación causal con el hidrocloruro de metformina. Se informó acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 ml/min en condiciones hemodinámicas buenas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en los pacientes en los cuales se sospeche una sobredosis de metformina.

11 DESCRIPCIÓN

Los comprimidos de JANUMET XR contienen dos medicamentos antidiabéticos orales utilizados en el

control de la diabetes tipo 2: sitagliptina e hidrocloruro de metformina de liberación prolongada.

(13)

Sitagliptina

La sitagliptina es un inhibidor activado oralmente de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Para fabricar JANUMET XR, se utiliza el principio activo del fosfato de sitagliptina monohidratado. El fosfato de sitagliptina monohidratado se describe químicamente como fosfato de 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]- 5,6,7,8- tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-α]fosfato de pirazina (1:1) monohidratado; su fórmula empírica es C

16

H

15

F

6

N

5

O•H

3

PO

4

•H

2

O y su peso molecular es 523.32. La fórmula estructural es:

El fosfato de sitagliptina monohidratado es un polvo no higroscópico cristalino, de color blanco a blancuzco.

Es soluble en agua y en N,N-dimetil formamida; ligeramente soluble en metanol; muy ligeramente soluble en etanol, acetona y acetonitrilo; e insoluble en isopropanol y acetato de isopropilo.

Hidrocloruro de metformina

El hidrocloruro de metformina (hidrocloruro imidodicarbonimidico diamida N,N-dimetil) es un compuesto cristalino, de color blanco a blancuzco; su fórmula molecular es C

4

H

11

N

5

•HCl y su peso molecular es 165.63. El hidrocloruro de metformina es fácilmente soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pK

_a

de la metformina es 12.4. El pH de una solución acuosa al 1% de hidrocloruro de metformina es de 6.68. La fórmula estructural es la siguiente:

JANUMET XR

JANUMET XR consta de un núcleo de metformina de liberación prolongada recubierto con una capa de sitagliptina de liberación inmediata. La capa de sitagliptina está recubierta con una película polimérica soluble.

JANUMET XR está disponible en comprimidos para la administración oral, que contienen 64.25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado (equivalente a 50 mg de sitagliptina como base libre) y 500 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada (50 mg/500 mg) o 1000 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada (50 mg/1000 mg). Además, JANUMET XR está disponible en comprimidos para la administración oral, que contienen 128.5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado (equivalente a 100 mg de sitagliptina como base libre) y 1000 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada (100 mg/1000 mg).

Todas las dosis de JANUMET XR contienen los siguientes ingredientes inactivos: povidona, hipromelosa, dióxido de silicio coloidal, fumarato estearil de sodio, galato de propilo, glicol de polietileno y caolinita. El comprimido de 50 mg/500 mg de JANUMET XR contiene celulosa microcristalina como ingrediente inactivo adicional. Además, la película que recubre el comprimido de todas las dosis contiene los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, FD&C n.º 2/laca de aluminio carmín índigo y cera de carnauba. La película que recubre el comprimido de 50 mg/1000 mg de JANUMET XR también contiene óxido férrico amarillo como ingrediente inactivo.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción JANUMET XR

Los comprimidos de JANUMET XR combinan dos medicamentos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2: sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), e hidrocloruro de metformina de liberación prolongada, un miembro de la clase de biguanidas.

Sitagliptina

La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, que ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2,

retrasando la inactivación de las hormonas incretinas. La sitagliptina aumenta las concentraciones de

(14)

hormonas intactas activas, lo cual permite aumentar y prolongar la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluido el péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1, [GLP-1]) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, [GIP]), son secretadas por el intestino durante el día, y los niveles aumentan en respuesta a la comida. Estas hormonas son rápidamente inactivadas por la enzima DPP-4. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que interviene en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucemia son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y secreción de insulina en las células beta del páncreas, mediante vías de señalización intracelular en las que interviene el adenosín monofosfato (adenosine monophosphate, [AMP]) cíclico. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón en las células alfa del páncreas, lo que deriva en una menor producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretina activa, la sitagliptina aumenta la secreción de insulina y reduce los niveles de glucagón en la circulación con dependencia de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad para la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro de la DPP-8 o DPP-9 en concentraciones que se aproximan a las de las dosis terapéuticas.

Hidrocloruro de metformina

La metformina es una biguanida que mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática basal y posprandial. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina mediante la utilización y el aumento de la absorción de glucosa periférica. La metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos sanos, excepto en determinadas circunstancias, [consulte Advertencias y precauciones (5.9)] y no ocasiona hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día puede disminuir.

12.2 Farmacodinámica Sitagliptina

En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de la sitagliptina produjo la inhibición de la actividad enzimática de DPP-4 durante un período de 24 horas. Luego de una comida o de una carga de glucosa por vía oral, la inhibición de DPP-4 derivó en un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activos, una disminución de las concentraciones de glucagón y una mayor capacidad de respuesta para secretar insulina frente a la glucosa, lo que generó concentraciones más altas de insulina y péptido C. El aumento de insulina con la disminución de glucagón se asoció con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y con una menor variación de la glucosa luego de una comida o de una carga de glucosa por vía oral.

Coadministración de sitagliptina e hidrocloruro de metformina

En un estudio de dos días de duración realizado en sujetos sanos, la administración de sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la administración de metformina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 total y activo en grados similares. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo en las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, pero no la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro qué significan estos hallazgos para los cambios en el control glucémico de pacientes con diabetes tipo 2.