Ejemplo C 6 H 5 CH 2 CCH 3 HOCH 2 CH 2 OH H 2 C CH 2 + H 2 O O C (78%) CH 3 C 6 H 5 CH 2. benceno Ácido p-toluensulfónico

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Texto completo

(1)

HOCH

2

CH

2

OH +

O

+ H

2

O H

2

C CH

2

O O

(78%) C

C

6

H

5

CH

2

CCH

3

CH

3

C

6

H

5

CH

2

Ejemplo

Ácido p-toluensulfónico

benceno

(2)

El primer paso es análogo a la hidratación y da lugar a la formación del hemiacetal

consiste en la adición nucleofílica catalizada con ácido de un alcohol al grupo C=O

Mecanismo para la formación de acetales

(3)

Mecanismo

C O ••

H H

R

+ O

(4)

C O ••

H

R O • • H

+ • •

Mecanismo

(5)

C O ••

H R +

H

O

• •

Mecanismo

(6)

C O ••

O • •

+ H

••

R

H

O

R H

••

••

Mecanismo

(7)

+ H

O

R •• H

C O ••

O • •

H

••

R

••

Mecanismo

(8)

El segundo paso es la conversión del hemiacetal a un acetal

involucra la química de los carbocationes

Mecanismo de la formación de Acetales

(9)

Paso del hemiacetales a acetales

C O ••

O • •

H

••

R

••

H H

R

+ O • •

(10)

H

R O • •

• • C O ••

O

H

••

R

••

H +

Paso del hemiacetales a acetales

(11)

O ••

O

H

••

R

•• +

H C

Paso del hemiacetales a acetales

(12)

O •• C R

•• + •• O

H H

• •

Paso del hemiacetales a acetales

(13)

O •• C R

•• +

El carbocatión es estabilizado por medio de la deslocalización del par de electrones del átomo de oxígeno

O C R

••

+

Paso del hemiacetales a acetales

(14)

O •• C R

•• + O ••

H R

• •

Paso del hemiacetales a acetales

(15)

O •• C R

•• O •• + H R

O ••

H R

• •

Paso del hemiacetales a acetales

(16)

H + O ••

H C R

O ••

R

•• O ••

R

••

Paso del hemiacetales a acetales

(17)

C

R R'

O

2 R"OH +

OR"

R C R' OR"

+ H

2

O

mecanismo:

Es el inverso de la formación de los acetales;

el intermediario es el hemiacetal aplicación:

Los aldehídos y las cetonas se pueden

"proteger" como acetales.

Hidrólisis de Acetales

(18)

Acetales como

grupos protectores

(19)

La siguiente conversión no se puede llevar a cabo directamente

CH

3

CCH

2

CH

2

C CH O

CCH

3

CH

3

CCH

2

CH

2

C

O

1. NaNH

2

2. CH

3

I

Ejemplo

(20)

Debido a que el grupo carbonilo y el carbanión son grupos funcionales imcompatibles.

CH

3

CCH

2

CH

2

C C:

O

(21)

1) proteger al C=O 2) alquilar

3) restaurar al C=O

Estrategia

(22)

HOCH

2

CH

2

OH +

H

2

C CH

2

O O

C CH

3

CH

3

CCH

2

CH

2

C O

CH

CH

2

CH

2

C CH

Ejemplo: Protección

Ácido p-toluensulfónico

benceno

(23)

H

2

C CH

2

O O

C

CH

3

CH

2

CH

2

C CH H

2

C CH

2

O O

C

CH

3

CH

2

CH

2

C CCH

3

Ejemplo: Alquilación

1. NaNH

2

2. CH

3

I

(24)

H

2

C CH

2

O O

C

CH

3

CH

2

CH

2

C CCH

3

H

2

O HCl

HOCH

2

CH

2

OH

(96%)

CCH

3

CH

3

CCH

2

CH

2

C

O +

Ejemplo: Desprotección

(25)

Formación de Acetales Formación de Iminas

Compuestos relacionados con las iminas Formación de Enaminas

La reacción de Wittig

Adición nucleofílica seguida de

una eliminación

(26)

Reacción con

aminas primarias:

Formación de iminas

(27)

H

2

N R

C O

••

+

• • •

• H

una carbinolamina

C O

HN R

••

••

••

N R

C (imina) + H

2

O

••

Formación de Iminas (Bases de Schiff‘s)

(28)

CH

3

NH

2

CH

O

+

CH=NCH

3

+ H

2

O N-Bencilidénmetilamina (70%)

Ejemplo

(29)

CH

3

NH

2

CH

O

+

CH=NCH

3

+ H

2

O N-Bencilidénmetilamina (70%)

CH OH

NHCH

3

Ejemplo

(30)

(CH

3

)

2

CHCH

2

NH

2

O +

+ H

2

O N-Ciclohexilidénisobutilamina

(79%)

NCH

2

CH(CH

3

)

2

Ejemplo

(31)

(CH

3

)

2

CHCH

2

NH

2

O +

+ H

2

O N-Ciclohexilidénisobutilamina

(79%)

NCH

2

CH(CH

3

)

2

OH

NHCH

2

CH(CH

3

)

2

Ejemplo

(32)

Formación de Acetales Formación de Iminas

Compuestos relacionados con las iminas Formación de Enaminas

La reacción de Wittig

Adición nucleofílica seguida de

una eliminación

(33)

Reacción con derivados del amoniaco

H

2

N G + R

2

C O R

2

C NG + H

2

O

H

2

N OH R

2

C NOH

hidroxilamina oxima

(34)

CH

3

(CH

2

)

5

CH + H

2

NOH O

CH

3

(CH

2

)

5

CH + H

2

O NOH

(81-93%)

Ejemplo

(35)

Reacción con derivados del amoniaco

H

2

N G + R

2

C O R

2

C NG + H

2

O

H

2

N OH R

2

C NOH

hidroxilamina oxima

H

2

N NH

2

R

2

C NNH

2

hidrazina hidrazona

etc.

(36)

+ H

2

NNH

2

+ H

2

O (73%)

O C

NNH

2

C

Ejemplo

(37)

CCH

3

O

+ H

2

NNH

fenilhidrazina

+ H

2

O CCH

3

NNH

una fenilhidrazona (87-91%)

Ejemplo

(38)

CH

3

(CH

2

)

9

CCH

3

O

H

2

NNHCNH

2

O +

H

2

O CH

3

(CH

2

)

9

CCH

3

NNHCNH

2

O

+

semicarbazida

semicarbazona (93%)

Ejemplo

(39)

ZBHNMP = N –methylpyrrolidine, zinc borohydride

(40)

http://dx.doi.org/10.1080/00397910903249606

(41)

Reacción de aminación reductiva

Formación de la Base de Schiff

Reducción de la

imina

(42)
(43)

Formación de Acetales Formación de Iminas

Compuestos relacionados con las iminas Formación de Enaminas

La reacción de Wittig

Adición nucleofílica seguida de

una eliminación

(44)

Reacción con aminas secundarias:

Enaminas

(45)

R

2

NH ••

+ H

2

O (enamina)

•• C R

2

N

C

Formación de Enaminas

C O ••

R

2

N H

H C

•• ••

C O

••

H C

• •

+

(46)

+

calor

O

N H

(80-90%) N

Ejemplo

benceno

(47)

Formación de Acetales Formación de Iminas

Compuestos relacionados con las iminas Formación de Enaminas

La reacción de Wittig

Adición nucleofílica seguida de

una eliminación

(48)

La reacción de Wittig

16 June 1897, Berlin, Germany

26 August 1987, Heidelberg, West Germany (now Germany)

Georg Wittig

(49)
(50)

La reacción de Wittig

Es un método sintético para preparar alquenos.

Uno de los reactivos es un aldehído o una cetona.

El otro de los reactivos es un iluro de fósforo

(C

6

H

5

)

3

P + C A B

• •

– (C

6

H

5

)

3

P C

A

B

Una propiedad clave de los iluros es que ellos

tienen un átomo de carbono con carga negativa

y en consecuencia pueden actuar como nucleofilos

(51)

Distribución de la carga en un iluro

(52)

(C

6

H

5

)

3

P + C A B

• •

+ –

C C + R

R'

A

B

(C

6

H

5

)

3

P + O

• •

•• –

••

C O R

R'

••

La reacción de Wittig

(53)

+

+ (C

6

H

5

)

3

P + O

• •

•• –

••

(C

6

H

5

)

3

P + – CH

2

O •• ••

••

CH

2

DMSO

(86%)

El dimetil sulfóxido (DMSO) o el

tetrahidrofurano (THF) son los disolventes más utilizados

Ejemplo

(54)

Mecanismo

C O R

R'

••

••

P(C +

6

H

5

)

3

C

A

B –

••

O C

C P(C

6

H

5

)

3

R

R'

B A

•• • •

Paso 1

(55)

Mecanismo

O C

C P(C

6

H

5

)

3

R

R'

B A

•• • •

Paso 2

P(C

6

H

5

)

3

+

O ••

• •

R R'

A B

C C

+

(56)
(57)

Planeando la síntesis de un alqueno a través de la

síntesis de Wittig

(58)

Análisis retrosintético

Siempre hay dos rutas posibles para obtener un alqueno por medio de la síntesis de Wittig.

Se debe analizar la estructura por retrosíntesis.

Se desconectan los carbonos del doble enlace:

Uno de ellos se convertirá en el aldehído o la cetona;

el otro en el iluro

C C R

R'

A

B

(59)

C

6

H

5

CH CH

2

HCH O (C

6

H

5

)

3

P + CHC –

6

H

5

+

••

C

6

H

5

CH O

+ (C

6

H

5

)

3

P + – CH

2

••

Ambas rutas

son aceptables.

Análisis retrosintético para el estireno

(60)

Preparación de los iluros

Los iluros se preparan a partir de halogenuros de alquilo a través de un proceso en dos pasos.

El primer paso consiste en una sustitución nucleofílica.

La trifenilfosfina es el nucleófilo.

(C

6

H

5

)

3

P + CH A

B

X +

(C

6

H

5

)

3

P CH A

B

+ X

(61)

En el segundo paso, la sal de fosfonio se trata con una base fuerte para eliminar un protón del carbono

directamente unido al fósforo

(C

6

H

5

)

3

P C

A

B +

• •

base H

Preparación de los iluros

(C

6

H

5

)

3

P C A

B +

H

base • •

+ +

(62)

(C

6

H

5

)

3

P C

A

B +

• •

base H

Preparación de los iluros

La bases fuertes más usadas incluyen a reactivos organolitiados (RLi), y a la base conjugada del

dimetilsulfóxido como su sal de sodio [NaCH

2

S(O)CH

3

].

(C

6

H

5

)

3

P C A

B +

H

base • •

(63)
(64)
(65)

Control de la estereoquímica del alqueno:

(66)

Modificación de Schlosser

Schlosser, M.; Christmann, K. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 126.

(67)
(68)

Reacción Horner–Wadsworth–Emmons

Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73. doi:10.1002/0471264180.or025.02 Leopold Horner; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G.; Ber. 1958, 91, 61–63.

Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499–2505.

Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733.

(doi:10.1021/ja01468a042)

(69)
(70)

R1 R2 Proporción de alquenos ( E : Z )

Metilo Metilo 5 : 95

Metilo Etilo 10 : 90

Etilo Etilo 40 : 60

Isopropilo Etilo 90 : 10

Isopropilo Isopropilo 95 : 5

(71)

D.-J. Dong, H.-H. Li, S.-K. Tian, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5018-5020.

A Highly Tunable Stereoselective Olefination of Semistabilized Triphenylphosphonium Ylides with N-Sulfonyl Imines

(72)
(73)

A Three-Step Route to a Tricyclic Steroid Precursor

D. F. Taber, R. B. Sheth, J. Org. Chem., 2008, 73, 8030-8032.

(74)
(75)

Reducción de C=O a CH

2

Reducción de Clemmensen Reducción de Wolff-Kishner Reducción de C=O a CHOH

adición de reactivos de Grignard y de organolitio adición de hidruros metálicos

Reacciones de los aldehídos y las cetonas

(76)

Clemmensen, E. Ber. 1913, 46, 1837.

Clemmensen, E. Ber. 1914, 47, 51.

Clemmensen, E. Ber. 1914, 47, 681.

Erik Christian Clemmensen

Reducción de Clemmensen

(77)

Amalgamated zinc is prepared by shaking for five minutes a mixture of 120 g. of mossy zinc, 12 g. of mercuric chloride, 200 cc. of water, and 5–6 cc. of concentrated hydrochloric acid contained in a 1-l. beaker

-PHENYLBUTYRIC ACID E. L. Martin

Org. Synth. 1935, 15, 64

DOI: 10.15227/orgsyn.015.006

(78)

MECANISMO A TRAVÉS DE UN CARBENO

(79)

MECANISMO A TRAVÉS DE UN CARBANIÓN

(80)
(81)

Nicolai Kishner J. Russ. Chem. Soc. 1911, 43, 582.

Ludwig Wolff (1912). "Chemischen Institut der Universität Jena: Methode zum Ersatz des Sauerstoffatoms der Ketone und Aldehyde durch Wasserstoff". Justus Liebigs Annalen der Chemie 394 (1): 86–108.

Reducción de Wolff-Kishner

(82)

Plato poroso platinizado KOH, CALOR (-N2)

Tubo sellado

Nicolai Kishner

Ludwig Wolff (1912).

(83)

Huang Minlon (chino tradicional: 黃鳴龍; chino smplificado: 黄鸣龙;

aka Huang Minglong, Huang Ming Long, Huang Min-lon) (03 julio 1898 - 01 julio 1979), fue un reconocido químico orgánico chino y un científico farmaceútico. Huang es considerado como el pionero y fundador de la industria farmacéutica moderna en China

(84)
(85)

Etilénglicol, calor

1) Se elimina el exceso de

hidrazina y agua por destilación 2) 180-200 C, - N2

(86)

Adición estereoselectiva a compuestos carbonílicos

La adición nucleofílica a compuestos carbonílicos en algunas ocasiones de lugar a una mezcla

de productos estereoisomericos

(87)

20 %

Ejemplo H

3

C CH

3

O

80 %

OH H

CH

3

H

3

C

OH H CH

3

H

3

C

NaBH

4

(88)

H

3

B—H –

Hay impedimento estérico hacia la aproximación del reactivo

La dirección preferida de la

aproximación es por la cara menos impedida (inferior) del grupo carbonilo

Este grupo metilo impide la aproximación del

nucleófilo por arriba

(89)

Las reducciones biológicas presentan una estereoselectividad alta

ácido pirúvico  ácido S-(+)-lactico O

CH

3

CCO

2

H NADH H

+

La enzima es la lactato deshidrogenasa CO

2

H

HO H

CH

3

(90)

Interacción sustrato-receptor

Una de las caras del

sustrato se puede unir a la

enzima (receptor) de una

mejor manera que la otra

cara

(91)

El cambio en la geometría de trigonal a tetragonal es

estereoselectiva. La formación del enlace se lleva a cabo

preferentemente más en un lado que en el otro.

Interacción sustrato-receptor

(92)

en solución acuosa

RCH RCH RCOH

O OH

OH H

2

O

O

Oxidación de aldehídos

(93)

K

2

Cr

2

O

7

H

2

SO

4

H

2

O O

O

CH O

O

COH (75%)

A través de

O

OH

CH

OH

Ejemplo

(94)

Oxidación de Baeyer-Villiger de cetonas

La oxidación de cetonas con peroxiácidos

da lugar a ésteres por medio de un reordenamiento

(95)

Victor Villiger

Químico suizo (1868–1934) Johann Friedrich Wilhelm Adolf von

Baeyer

Químico alemán (1835–1917)

(96)

Laboratorio Químico, Bavarian Academy of Sciences Munuch (Ludwig- Maximilians-Universität München, Organic Chemistry)

Victor Villiger

Walter Dieckmann

Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer

Johannes

Thiele

(97)

R"COOH O

RCR' O

+ R"COH

O

+

Cetona Éster

ROCR'

O

En general

(98)

C

6

H

5

COOH O

(67%)

La inserción del oxígeno se lleva a cabo entre el carbono del grupo carbonilo y el grupo más grande. Las metilcetonas dan ésteres acetato

CHCl

3

Ejemplo

CCH

3

O

OCCH

3

O

(99)

C

6

H

5

COOH O

(66%)

La reacción es estereoespecífica. La inserción del oxígeno se lleva a cabo con retención de la configuración.

CHCl

3

Estereoquímica

O

CCH

3

H

3

C

H H

OCCH

3

O

H

3

C

H H

(100)

Ejemplos

(101)

R"COOH O

RCR' O

+ ROCR'

O

R"COH O

+

El primer paso es la adición nucleofílica del peroxiácido al grupo carbonilo de la cetona

O O

C

O H

R R'

OCR"

Mecanismo

adición

(102)

R"COOH O

RCR' O

+ ROCR'

O

R"COH O

+

O O

C

O H

R R'

OCR"

Mecanismo

El segundo paso es la transposición de un grupo alquilo para comper la unión O-O

adición

transposición

(103)

Baeyer-Villiger

(104)

Aptitud migratoria de diferentes sustituyentes (orden decreciente)

Baeyer-Villiger

(105)
(106)

Ciertas bacterias usan a los hidrocarburos como una fuente de carbon. La oxidación procede a través de cetonas, las cuales experimentan una oxidación tipo Baeyer-Villiger.

Oxidación biológica tipo Baeyer-Villliger

Oxidación O

bacterial

O

O

O

2

.

coenzimas

ciclohexanona

monooxigenasa

(107)

Análisis espectroscópico de

Aldehídos y cetonas

(108)

La presencia de un grupo C=O se identifica con facilidad en el espectro de infrarrojo

El alargamiento del enlace C=O da lugar a una

absorción intensa en el intervalo 1710-1750 cm-1 Además de la señal del grupo C=O, los aldehídos dan lugar a dos señales débiles cercanas a 2720 y a 2820 nm para el enlace H—C=O

Espectroscopía de Infrarrojo

(109)

2000

3500 3000 2500 1500 1000 500

Número de onda, cm

-1

Espectro de Infrarrojo del Butanal

C=O

CH3CH2CH2CH=O H—C=O

2720 cm-1 2820 cm-1

1720 cm-1

(110)

Aldehídos: El protón del H—C=O esta muy

desprotegido y se encuentra a campo muy bajo (  9 a 10 ppm).

Metil cetonas: CH

3

aparece como un singulete cercano a  2 ppm.

RMN 1 H

(111)

0 1.0

2.0 3.0

4.0 5.0

6.0 7.0

8.0 9.0

10.0

Desplazamiento químico (, ppm)

H C O

CH(CH

3

)

2

Espectro de RMN 1 H del 2-metilpropanal

(112)

0 1.0

2.0 3.0

4.0 5.0

6.0 7.0

8.0 9.0

10.0

CH

3

C

O CH

3

CH

2

Desplazamiento químico (, ppm)

Espectro de RMN

1

H

de la 2-butanona

(113)

El carbono del grupo carbonilo se encuentra a campo muy bajo, cercano a  200 ppm

La intensidada de la señal del carbono del grupo carbonilo es usualmente débil (carbono ipso)

RMN 13 C

(114)

0 20

40 60

80 100

120 140

160 180

200

CH

3

CH

2

CCH

2

CH

2

CH

2

CH

3

O

Desplazamiento químico (, ppm)

Espectro de RMN 13 C de la 3-heptanona

(115)

Los aldehídos y las cetonas tienen dos bandas en la región de UV:

   * y n    *

    *: excitación de un electrón  de enlace hacia un orbital de antienlace  *

    *: excitación de un electrón de no enlace en el oxígeno hacia un orbital de antienlace  *

UV-VIS

(116)

H

3

C

H

3

C

C O ••

   * 

max

187 nm n    * 

max

270 nm

UV-VIS

(117)

El ion molecular se fragmenta para dar un catión acilo m/z 86

+ m/z 57

CH

2

CH

3

CH

3

CH

2

CCH

2

CH

3

• + O

CH

3

CH

2

C O +

Espectrometría de Masas

Figure

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Referencias

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