LA ANGIOGÉNESIS COMO FACTOR CLAVE EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL

(1)

LA ANGIOGÉNESIS COMO FACTOR CLAVE EN EL

TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL

Teresa Alonso Gordoa

Servicio Oncología Médica

Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

Pablo Gajate Borau Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

(2)

ANGIOGENESIS

METABOLICS

IMMUNOLOGY

EPIGENETIC AND CHROMATIN MODIFIERS

(3)

ANGIOGENESIS

METABOLICS

IMMUNOLOGY

EPIGENETIC AND CHROMATIN MODIFIERS

(4)

VHL ELB ELC CUL2 RBX1 Complejo VCB-CR VHL ELB ELC CUL2 RBX1 SUBSTRATES Degradación proteosoma

Gossage L, et al. Nature Reviews, 2015

(5)

VHL ELB ELC CUL2 RBX1 VHL ELB ELC CUL2 RBX1 VHL ELB ELC CUL2 RBX1 OH OH HIFα Ub Ub Ub Degradación proteosoma OH OH HIFα OH OH HIFα HIFα PHD NORMOXIA HIPOXIA

HIFα HIFα HIFα

HIFα PHD inactive active HIFα HIFβ HRE Inducción de genes diana HIF cytoplasm nucleus

Gossage L, et al. Nature Reviews, 2015

(6)

VHL/HIF- OXYGEN SENSING cyt o p lasm n u cleu s HIF1α HIF1β

HRE Induction of HIF target

genes VEGF IGF2 Glucose metabolism Angiogenesis Growth/S urvival Transport: GLUT1/3 Glycolitic enzymes

(7)

VHL somatic alterations in sporadic ccRCC: mutations,

methylations, LOH

Angiogenesis

Glucose uptake and metabolism Chemotaxis

Cell proliferation and survival Homeostasis

Assembly and regulation of the extracellular matrix

Microtubule stabilization and maintenance of the primary cilium

Regulation of apoptosis Cell senescence

Transcriptional regulation Erythropoiesis

Cell cycle progression

Lipid metabolism Nonsense mutations

Missense mutations VHL

(8)

(9)

Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 1999

Criterios pronósticos

MSKCC

(10)

Heng D, et al. J Clin Oncol 2009

Criterios pronósticos

IMDC

(11)

Joseph RW, et al. J Urol, 2015 Kapur P, et al. Lancet Oncol, 2013

(12)

Varón 58 años

JUL/2010

Nefrectomía radical dcha RCC células claras

Fuhrman III, pT1b Nx

MAY/2013

- 4 nódulos en páncreas (20mm) - Nódulo en lecho quirúrgico

- Nódulo in GSR izquierda (40mm) - Nódulo en riñón izquierdo (21mm)

Metástasis por CCR células claras

AE1/AE3: + Vimentina: + CD10: +

(13)

Ante este paciente con una recaída sistémica en diciembre de 2013 por un carcinoma renal de células claras resecado en 2010, con un IK 90% y sin alteraciones analíticas, qué riesgo pronóstico presenta de acuerdo a los criterios IMDC?

1.- Estos criterios sólo se aplican en los tumores de célula no clara 2.- Mal pronóstico

3.- Buen Pronóstico

4.- Pronóstico intermedio 5.- No se puede determinar

(14)

(15)

Motzer RJ, et al. N Engl J Med,2007 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol, 2009

CCRm

 Histología de células claras

 Sin tratamiento sistémico previo

 Enfermedad medible por RECIST

 ECOG 0–1

 Adecuada función de órganos

Sunitinib 50 mg/día según el esquema 4/2 oral

(4 semanas on/2 semanas off) IFN- 3 veces/semana sc 3 MU 1ª semana 6 MU 2ª semana 9 MU a partir de la 3ª semana (n=750) (n=375) (n=375)

Noviembre 2005: datos de corte para el análisis provisional: Primer objetivo SLP alcanzado + SG realizado, mediana no alcanzada Febrero 2006: corrección del protocolo: Corrección del protocolo para permitir a los pacientes el crossover

ALE A TOR IZ A CIÓN Primer objetivo: SLP RCC study 1034; NCT00083889

(16)

Supervivencia Libre de Progresión

(17)

Supervivencia Global

(18)

CCRm

 Histología de células claras

 Sin tratamiento sistémico previo

 Pronóstico favorable/intermedio

 Adecuada función de órganos

Sunitinib 50 mg/día según el esquema 4/2

(4 semanas on/2 semanas off)

Pazopanib 800 mg/día (n=1100) (n=375) (n=375) ALE A TOR IZ A CIÓN

Primer objetivo: No inferioridad en SLP

SLP=8.4m (95% CI, 8.3 to 10.9) PAZOPANIB vs 9.5m (95% CI, 8.3 to 11.1) SUNITINIB HR = 1.047 (0.898-1.220)

SG=28.4m (95% CI, 26.2 to 35.6) PAZOPANIB vs 29.3m (95% CI, 25.3 to 32.5) SUNITINIB

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369:722-31

COMPARZ

(19)

Pazopanib (N=554) Sunitinib (N=548) Todos grados Grado ≥3 Todos grados Grado ≥3

Astenia 302 (55) 59 (10) 344 (63) 94 (17) SMP 163 (29) 32 (6) 275 (50) 64 (11) Estomatitis 77 (14) 4 (1) 150 (27) 8 (1) Pérdida peso 84 (15) 5 (1) 33 (6) 1 (<1) Alopecia 75 (14) 0 (0) 45 (8) 0 (0) Trombopenia 227 (41) 20 (4) 421 (78) 117 (21) Anemia 171 (31) 12 (22) 326 (60) 40 (7) Aumento AST 333 (61) 69 (13) 323 (60) 15 (3) Aumento ALT 326 (60) 96 (17) 234 (43) 21 (4)

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369:722-31

(20)

DIC/2013

SUNITINIB 50mg/24h 4/2

MAR/2015

SUNITINIB 50 mg/24h 2/1

(21)

Estado de equilibrio: Sunitinib 7-14 days SU12662 14 days

(1) Britten CD, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61:515–524 (2) Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357–371

Fase I  Evaluación farmacocinética 2/1(1)

(22)

ESTUDIO DISEÑO TOXICIDAD OUTCOME

Bracarda S, et al.

(Rainbow study) ASCO GU 2014

Grupo A: 2/1 por toxicidad con 4/2 (208)

Grupo B: 2/1 de inicio por situación clínica (41) Grupo C: 4/2 control (27) Grado≥3: 46% vs 8% HTA: 9% vs 2% Astenia: 10% vs 0% Duración tratamiento Grupo A: 28.2 meses Grupo B: 7.8 meses Grupo C: 10.4 meses

Najjar YG, et al.

EJC, 2014

2/1 por toxicidad con 4/2 (30) Grado≥3: 97% vs Astenia: 70% vs 53% SMP: 50% vs 17% Diarrea: 40% vs 37% Mucositis: 20% vs 10% mDT (4/2)=12.6 m mDT (2/1)= 11.9m Sunitinib 50mg/24h 2/1 (N=38) Sunitinib 50mg/24h 4/2 (N=36) Todos los grados Grado 3-4 Todos los grados Grado 3-4 Anemia 71% 13% 72% 8% Neutropenia 37% 11% 61% 28% Astenia 58% 3% 83% 6% Estomatitis 71% 3% 86% 11% SMP 68% 18% 75% 36% Rash 34% 0% 56% 0%

(23)

MAR/2015

SUNITINIB 50mg/24h 2/1

MAR/2017

SUNITINIB 37.5 mg/24h 2/1 08/03/2015

ILP = 40 meses

20/02/2017

(24)

García-Donas J, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1143–50

N= 101 (2007-2010) ccRCC metastásico Sunitinib

Farmacodinámica: VEGFR2, VEGFR3, PDGFR-α, VEGF-A, IL8 Farmacocinética: CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, ABCG2

(25)

LR= SLP ≥ 22 meses

(1) Puente J, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e16080)

ESTUDIO SULONG

N= 97 mRCC largos respondedores (LR) a tratamiento con sunitinib

HEYL SUFU1

hsa-miR-27b hsa-miR-23b hsa-miR-628 N= 39 muestras tumorales para análisis

(26)

Carlo MI, Nature 2016

(27)

NCT00113217 Bevacizumab x 8 sem nefrectomía citoreductora N=42 NCT00715442 Sunitinib x 4 sem nefrectomía citoreductora N=39

NCT00126594 Sorafenib tras nefrectomía citoreductora/radical N=41

PRE-ANTI VEGF/R

ANTI VEGF/R NAÏVE

(28)

Estudio Diseño Tratamiento Histología Objetivo primario NCT identificación CHECKMATE 214 Fase III Nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib Componente célula clara SLP SG NCT02231749 WO29637 FASE III Atezolizumab + Bevacizumab vs Sunitinib Célula clara +/- sarcomatoide SLP SG NCT02420821 JAVELIN Renal 101 Fase III Avelumab + Axitinib vs sunitinib Componente célula clara SLP NCT02684006 MK3475-426 Fase III Pembrolizumab + Axitinib vs sunitinib Componente célula clara +/- sarcomatoide SLP SG NCT02853331 CLEAR Fase III Lenvatinib + Everolimus vs Lenvatinib + Pembrolizumab vs Sunitinib Componente célula clara SLP NCT02811861 PROTOCOL 2013-0375 Fase I Nivolumab vs Nivolumab + Ipilimumab vs Nivolumab + Bevacizumab  Nephrectomy Componente célula clara Toxicidad NCT02210117

(29)

Estudio Diseño Tratamiento Objetivo 1 Objetivo 2 Immotion 150 Fase II Atezolizumab + Bevacizumab vs Atezolizumab vs Sunitinib SLP ITT=11.7m vs 6.1m vs 8.4m HR=1; HR=1.19; no sig SLP PDL1+=14.7m vs 5.5m vs 7.8m HR=0.64; HR=1.03; no sig

CABOSUN Fase II Cabozantinib vs Sunitinib SLP inv=8.2m vs 5.6m

HR=0.69; p(1-s) = 0.012

ADAPT Fase III Sunitinib +/- AGS-003 Completado

ENSAYOS CLÍNICOS EN PRIMERA LÍNEA CON DATOS PRESENTADOS

Dermott M, et al. ASGO GU 2017 Choueiri TK, et al. J Clin Oncol 2017 NCT01582672

(30)

ANGIOGÉNESIS-

CÁNCER RENAL PRIMERA LÍNEA

SEGUNDA LÍNEA Y SIGUIENTES ADYUVANCIA

ESMO guidelines 2016

ESTUDIO N TRATAMIENTO PRIMER OBJETIVO: SLR

ASSURE Haas NB, et al. Lancet 2016 1923 pT1-2≈ 36% pT3-4≈64% pN+≈2% Sunitinib vs Sorafenib vs Placebo 70m (Su) vs 73.4m (So) vs 79.6m (P) ARISER Belldegrun AS, et al. ASCO 2013 864 pT1-2≈ 16% pT3-4≈85% pN+≈7% Girentuxumab vs Placebo HR 0.99, p=0.74 S-TRACT Ravaud A, et al. N Engl J Med 2016 615 pT3-4≈92% pN+≈8%

Suntinib vs Placebo 6.8 años (Su) vs 5.6 años (P)

(31)

Antiangiogénicos vs Antiangiogénicos + IO vs IO como tratamiento de primera línea

Qué agentes son los más efectivos en el tratamiento de combinación TKI/AA + IO?

Desarrollo de biomarcadores para optimizar las diferentes estrategias terapéuticas

Definir el papel de la angiogénesis en la adyuvancia

(32)

La angiogénesis como factor clave

en el tratamiento del cáncer renal

Pablo Gajate Borau

Oncología Médica

Hospital Ramón y Cajal

tras progresión a un

antiangiogénico previo

(33)

Importancia de la angiogenesis tras progresión a TKI

Histopathological correlation of sorafenib-treated

786-0 tumours with ASL perfusion maps

Resistencia en CCR mediada por un “escape angiogénico”

Supresión de VEGF continúa siendo un target en CCR

Schor-Bardach et al. Radiology 2009

ASL perfusion maps

Haematoxylin-eosin staining

(34)

Importancia de la angiogenesis tras progresión a TKI

(35)

Dianas moleculares de inhibidores de tirosina quinasas

35 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-ß PDGFR-α c-Kit _Flt-3

Anti-angiogenesis Bevacizumab Las diferentes actividades sobre los diferentes receptores resultan en diferente eficacia y perfil de seguridad VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E

1. Sonpavde and Hutson. Curr Oncol Rep 2007;9:115–9; 2. Bayer Schering Pharma AG. Nexavar Summary of Product Characteristics. Available from:

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/emea-combined-h690en.pdf (Last accessed February 2010); 3. Pfizer Italia S.r.l. Sutent Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/emea-combined-h687en.pdf (Last accessed February 2010).

Pazopanib1 Raf _Sorafenib2 _Sunitinib3

Axitinib

(36)

Axitinib bloquea la progresión tumoral inhibiendo la

señalización de los receptores de VEGF

angiogenesis linfangiogenesis

PIGF

VEGF B _{VEGF A}

VEGF C

VEGF D

Crecimiento tumoral Diseminación tumoral

Axitinib

Ellis LM, Hicklin DJ. Nat Rev Cancer 2008;8:579–91

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

(37)

Potencia y selectividad en la inhibición de VEGFR

• Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de VEGFR-1, -2 and -3

P ot enc y: IC50 ( nm) Axitinib es el inhibidor más potente de VEGFR-1, -2 and -3

0.01 0.1 1 10 100 1000 Axitinib

Sunitinib Pazopanib Sorafenib VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

Hu-Lowe et al. Clin Cancer Res 2008; Escudier and Gore Drugs R D 2011

Menos potente

Más potente

(38)

• CCRm (células claras) • 1 línea previa • Sunitinib • Bevacizumab + IFNα • Temsirolimus • Citoquinas • Estratficicación • ECOG • Tratamiento previo R AXITINIB 5 mg/12h SORAFENIB 400 mg/12h OBJETIVO PRINCIPAL: SLP

OBJETIVO SECUNDARIOS: SG, TRO, DR, Calidad de vida n=723

(39)

Rini BI, et al. Lancet 2011 Motzer R, et al. Lancet Oncol 2013

Supervivencia libre de

progresión

6.7 meses vs 4.7 meses

HR: 0.665 (IC95%

0.54-0.812; p < 0.0001)

Supervivencia global

20.1 meses vs 19.2 meses

HR 0.969 (IC95%

0.800-1.174; P=0.3744)

(40)

(41)

SLP tratamiento previo

Prior treatment regimen Axitinib (n=361) Sorafenib (n=362) HR p-value* Cytokines (n=251) IRC 12.1 6.5 0.464 <0.0001 Investigator 12.0 8.3 0.636 0.0049 Sunitinib (n=389) IRC 4.8 3.4 0.741 0.0107 Investigator 6.5 4.5 0.636 0.0002 Temsirolimus (n=24) IRC 10.1 5.3 0.511 0.1425 Investigator 2.6 5.7 1.210 0.6342 Bevacizumab (n=59) IRC 4.2 4.7 1.147 0.6366 Investigator 6.5 4.5 0.753 0.2126

(42)

SLP respuesta al tratamiento previo

(43)

SLP respuesta al tratamiento previo

(44)

SLP grupos pronósticos

Rini BI, et al. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA; 2–4 February 2012. Abstract 354

MSKCC risk

group

Median PFS, months

HR (95%CI); p value

Axitinib

(n=359)

Sorafenib

(n=355)

Favourable

12.1

6.4 0.497 (0.326–0.758);

p=0.0005

Intermediate

6.5

4.7 0.795 (0.578–1.094);

p=0.0785

Poor

4.6

2.8 0.680 (0.491–0.941);

p=0.0097

(45)

SG grupos pronósticos

Rini BI, et al. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA; 2–4 February 2012. Abstract 354

MSKCC risk

group

Median OS, months

HR (95%CI); p value

Axitinib

(n=194)

Sorafenib

(n=195)

Favourable

NE

22.9 0.46 (0.23–0.94);

p=0.014

Intermediate

16.0

21.2 1.46 (0.99–2.17);

p=0.971

Poor

8.7

8.6 0.88 (0.61–1.26);

p=0.238

(46)

• Variabilidad en la exposición de axitinib entre pacientes a la dosis de 5 mg BID

Optimización de tratamiento

• Análisis retrospectivo de 2

estudios fase II que evaluaban la eficacia de axitinib en

pacientes con mRCC

refractarios al tratamiento con citoquinas (n=116) y sorafenib (n=62)1

• Grandes variaciones

observadas en la exposición a axitinib que llegaban al 94%

Axitinib 5 mg BID 0 900 800 700 600 500 400 300 200 100 A U C * (n g .h r/ mL )

(47)

¿Subida dosis produce un aumento en la

concentración plasmática?

¿Aumento en la concentración produce una

mayor eficacia?

(48)

Análisis Retrospectivo de Fase II RCC:

Subida dosis Axitinib

Aumento exposición

Before titration After titration Before titration After titration ALL patients before titration

(n=175) 5 mg BID 7 mg BID 10 mg BID No titration 0 900 800 700 600 500 400 300 200 100 A UC 12 (n g· hr/m L)

Sub-therapeutic exposure defined as AUC₁₂ <150 ng·h/mL

Análisis fármacocinéticos

confirma que la escalada

de dosis aumenta la

concentración plasmática

de Axitinib

(49)

Before titration After titration Before titration After titration ALL patients before

titration _{5 mg BID} _{7 mg BID} _{10 mg BID}

No titration 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 A U C12 (n g ·h r/ mL )

Pts with AUC12 ≥ 150 ng·hr/mL before titration

Pts with AUC₁₂ < 150 ng·hr/mL before titration

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 Fra c tion of P a tients PFS (weeks) Pooled RCC Patients AUC₁₂ after Dose Titration

AUC₁₂ < 150 ng·hr/mL AUC₁₂ ≥ 150 ng·hr/mL

AUC12 = area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hr Rini et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2012

Análisis Retrospectivo de Fase II RCC:

Supervivencia libre de progresión vs exposición

mPFS, weeks (95% CI) HR (95% CI) AUC₁₂ <150 ng·hr/ml AUC₁₂ ≥150 ng·hr/ml 32 (24, 48) n=36, 26 52 (43, 69) n=139, 83 0.56 (0.359, 0.874)

(50)

Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

Arm B

Axitinib 5 mg BID + placebo dose titration†

(blinded therapy)

Arm A

Axitinib 5 mg BID + axitinib dose titration†

(blinded therapy) During Cycle 1 (subset of patients) ABPM‡ 6-hour PK sampling§ 1:1 Yes No Lead-in period (Cycle 1) Axitinib 5 mg BID (4 weeks) Randomization criteria* BP ≤150/90 mmHg and ≤2 concurrent anti-HTN medications and No grade 3 or 4 axitinib-related toxicities and No dose reduction R A N D O M I Z E Arm C Axitinib ≤5 mg BID

(no dose titration)

Primary endpoint: ORR

Secondary endpoints: PFS, OS, safety profile, response duration, PK

N=213

*For at least 2 consecutive weeks; †_{Titrated stepwise to 7 mg BID and then to a maximum of 10 mg BID if criteria for randomization to}

dose titration were met; ‡_{Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) performed at baseline and on Cycle 1 Days 4 and 15;}§

6-hour PK sampling performed on Cycle 1 Day 15 Rini et al. Lancet Oncol 2013

(51)

Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

(52)

Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

Endpoint principal: Tasa de respuestas es mayor en pacientes con

escalada de dosis

1. Rini et al. Lancet Oncol 2013; 2. Rini et al Annal of Oncol 2015

Una mayor concentración de axitinib en los pacinetes

(53)

Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

Tiempo de seguimiento > 3,5 años.

(54)

Correlación entre HTA y eficacia de Axitinib

Rini et al Annal of Oncol 2015

Cambio

dBP, mmHg

n

mPFS,

months

HR

(95% CI)

p*

< 10 mm Hg

27

5.7

1 –

> 10 mm Hg

176

16.6

0.40 (0.25–0.65)

<0.001

(55)

Correlación entre HTA y eficacia de Axitinib

Correlación entre TA y exposición a Axitinib

(56)

Escalada de dosis de axitinib

Dosis de inicio: 5 mg/12h

Escalada si tras 2 semana consecutivas: No AEs >Grado 2 TA ≤150/90 mmHg No ajuste de anti-HTA Escalada dosis: 7 mg/12h Escalada dosis: 10 mg/12h

(57)

Manejo de dosis en el estudio AXIS

Dosis de inicio: 5 mg/12h 100% pts (n=359) Sin cambios 5 mg/12h 28% pts (n=102) Escalada dosis: >5 mg/12h 38% pts (n=136) Reducción de dosis: <5 mg/12h 34% pts (n=121) 10 mg/12h n=71 (20%) Med duración: 127 d 7 mg/12h n=60 (17%) Med duración: 92 d

(58)

Tras la escalada de dosis un 58%

de los pacientes presentan una

reducción de la carga tumoral.

La duración media de tto tras

escalada de dosis es de 6.3

meses (0.6-25.1).

(59)

AXIS:Toxicidad

Evento

Axitinib (%) Sorafenib (%)

Todos Grado 3/4 Todos Grado 3/4

Diarrea 55 11 53 7 Hipertensión 40 16 29 11 Astenia 39 11 32 5 Náusea 32 3 22 1 Disfonia 31 0 14 0 Vomitos 24 3 17 1 Hipotiroidismo 19 <1 8 0 Estomatitis 15 1 12 <1 Síndrome mano-pie 27 5 51 16 Rash 13 <1 32 4 Alopecia 4 0 32 0

(60)

AXIS: Toxicidad en pacientes con escalada y sin escalada de dosis

Axitinib dose, % ≤5 mg BID* (n=227) >5 mg BID† (n=132) Adverse events 95.2 95.5 Grade ≥3 AEs 66.5 64.4 Serious AEs 29.1 31.8

Discontinuations due to AEs 10.6 6.8

Treatment-related AEs 90.7 90.2

Grade ≥3 treatment-related AEs 48.9 50.0

(61)

• Señala respuesta correcta

1. La vía de la angiogénesis sigue siendo un target tras progresión a una

primera línea con un fármaco antiangiogénico.

2. El ensayo AXIS que compara Axitinib frente a Sorafenib en segunda línea

permite el escalado de dosis en función de toxicidad al inicio del

tratamiento.

3. Un ascenso de dosis de Axitinib se correlaciona con una mayor

concentración plasmática del fármaco.

4. Una duración mayor de la primera línea de tratamiento se asocia con un

mayor beneficio al tratamiento de segunda línea

5. Todas la anteriores son correctas

(62)

• La angiogénesis continúa siendo un proceso clave en el CCR

incluso tras progresión a un TKi previo

• Axitinib es un agente con mayor afinidad y selectividad por los

VEGF-R

• Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del CCR refractario

• Es el único fármaco que ha demostrado superioridad a otro

VEGF-TKi en EC

• Posibilidad de individualizar el tratamiento mediante el escalado

de dosis y marcadores de respuesta

• Perfil de toxicidad conocido y manejable

(63)