El conocimiento de la historia natural de la infección genital por el virus del papiloma humano (VPH) es básico para comprender la diferencia entre infección y neo-plasia causadas por el VPH. El cur-so habitual de la infección tiende hacia curación espontánea. De las mujeres infectadas por VPH la gran mayoría nunca presentaran cáncer cervical. La citología con alteracio-nes propias de lesión escamosa in-traepitelial de bajo grado (LSIL; CIN 1) traduce la expresión de la infección aguda por VPH. La mayo-ría de dichas infecciones detectadas
por citología, son transitorias y asintomáticas. Ocasionalmente, la persistencia en el tiempo de la in-fección puede causar la transforma-ción neoplásica de las células. Solo una pequeña fracción de las infec-ciones por VPH progresarán a neo-plasia intraepitelial de alto grado (HSIL; CIN 2-3) y eventualmente a cáncer del cuello uterino o, con menor frecuencia, de otras localiza-ciones del tracto genital inferior de la mujer, como la vagina o la vulva. En la figura 1 se resume la historia natural de la infección cervical por el VPH.
CAPÍTULO 5
HISTORIA NATURAL DE LA
INFECCIÓN
POR VPH.
L. M. Puig-Tintoré y A. Torné
Figura 1. Historia natural de la infección cervical por VPH. Reproducido de Puig-Tintoré et al. Prog Obstet
Transmisión de la infección VPH
El virus se transmite con facilidad por contacto sexual, probablemente a través de erosiones mínimas o im-perceptibles de la piel o las mucosas. La vía más frecuente de contagio del cuello de útero es la transmisión coi-tal, si bien se ha evidenciado que la infección del área anogenital puede extenderse, por auto-inoculación, a otra localización más alta del tracto genital, como el cuello.
El cuello de útero es especial-mente vulnerable al contagio, por la presencia en la unión escamoso-cilíndrica de células epiteliales me-taplásicas en diversos grados de ma-durez, fácilmente accesibles por los virus. En efecto, los VPH al igual que otros virus, aprovechan la ma-quinaria celular para replicarse y en el cuello de útero se benefician de la maduración del epitelio metaplási-co para expresar sus genes de forma secuencial. En primer lugar, en las capas basales, los genes tempranos (E1… E7), y después, en las capas superficiales más diferenciadas, se
expresan sus proteínas tardías (L1 y L2) que forman la cápside y permi-ten el ensamblaje de nuevas partí-culas virales que se liberan y repiten el ciclo infeccioso. También se ad-mite que el virus puede permanecer latente en las células basales del epitelio.
Cofactores de adquisición
Las características histológicas descritas, propias del exocérvix de las mujeres jóvenes, pueden expli-car el mayor riesgo de infección entre las mujeres que inician tem-pranamente la actividad sexual. El riesgo de contagiarse por el virus está relacionado con el comporta-miento sexual de la mujer: edad del primer coito, número de com-pañeros sexuales y relaciones se-xuales con hombres que tienen o han tenido múltiples parejas se-xuales.
Se ha evidenciado el efecto pro-tector, en la mujer, de la circunci-sión masculina. El posible papel del
La infección por VPH es la enfermedad de transmisión sexual mas frecuente, y en determinados colectivos afecta hasta un 70% de mujeres jóvenes. La citología anormal de bajo grado (LSIL) es consecuencia de la infección aguda por VPH. La mayoría de infecciones detectadas por citología, son transitorias y asintomáticas. De las mujeres infectadas por VPH la gran mayoría nunca presentaran cáncer cer-vical, solo una pequeña fracción de ellas progresará a CIN 2-3 (HSIL) y even-tualmente a cáncer.
preservativo como profiláctico de la transmisión del VPH es controverti-do, si bien estudios recientes admi-ten que el uso correcto del preserva-tivo durante todo el contacto sexual es una barrera que disminuye apro-ximadamente un 70% la posibilidad de contagio.
Duración de la infección VPH, aclaramiento y persistencia
El cálculo de la duración de la infección VPH varía según se tenga en cuenta la infección incidente (de reciente adquisición), o la pre-valente (cuyo momento de adquisi-ción se desconoce), y las posibles reinfecciones. La duración media oscila en diferentes series entre 6-12 meses y 2 años. La duración es mayor en los VPH de alto riesgo (AR) oncogénico que en los de bajo riesgo (BR). Así, en dos estudios la duración media fue de 13,5 y 14,8 meses para los VPH-AR, y de 8,2 y 11,1 meses para los VPH-BR. En otro estudio se halló una duración estimada de la infección de 226 días para los VPH-AR y de 170 para los VPH-BR.
La persistencia de la infección es mucho menos frecuente que su aclaramiento. No hay acuerdo so-bre el tiempo necesario para consi-derar una infección como persisten-te. En la práctica, la persistencia se
define como la detección del mismo tipo viral en dos o más ocasiones durante un periodo de tiempo de uno a 2 años. Menos de la mitad de las mujeres infectadas por VPH, con citología normal, tienen persis-tencia de la infección durante más de 6 meses, y sólo el 7% después de 5 años. El factor de riesgo más signi-ficativo para predecir la persistencia de la infección fue la presencia del VPH 16.
Numerosos estudios epidemioló-gicos y moleculares han evidenciado que la persistencia de la infección por tipos de VPH-AR es imprescin-dible para el desarrollo de lesiones intraepiteliales de alto grado con fe-notipo neoplásico (HSIL: CIN2 y CIN3) y cáncer invasivo. Otros co-factores como tabaquismo, paridad, hormonas, otras co-infecciones o el estado inmunitario modulan el ries-go de progresión, pero no actúan in-dependientes del VPH.
La persistencia de la infección por VPH de alto riesgo oncogénico es requisito imprescindible para el de-sarrollo de lesiones intraepiteliales de alto grado con fenotipo neoplási-co: CIN 2-3 (HSIL) y cáncer. Otros co-factores como tabaquismo, pari-dad, hormonas, otras co-infecciones o el estado inmunitario modulan el riesgo de progresión, pero no actúan independientes del VPH.
Historia natural de LSIL-CIN1
Un estudio clásico en el que se realiza una extensa revisión de la li-teratura sobre la historia natural de la CIN mostró que las lesiones de CIN1 remiten espontáneamente en el 60% de los casos, persisten en el 30%, progresan a CIN3 en el 10%, y a invasión en el 1%. En estudios prospectivos, el riesgo de desarrollar CIN2-3 (CIN2+) durante el segui-miento de lesiones de CIN1 confir-madas por biopsia, fue del 9 al 16%, lo que representa menos del 1% el riesgo de cáncer invasivo.
Un 25% de las mujeres con in-fecciones transitorias por el VPH
muestran cambios citopáticos pro-pios de las lesiones intraepiteliales de bajo grado (LSIL: cambios por VPH, CIN1) detectables en la cito-logía. Se ha observado que la lesión de CIN1 regresa con particular fre-cuencia en adolescentes y mujeres jóvenes (remisión lesional a los 12 meses del 61% y a los 36 meses del 91%) (figura 2). La probabilidad de remisión es menor en edades mas avanzadas. En mujeres con una edad media de 32 años, la regresión acu-mulada de CIN1 a los dos años de seguimiento fue del 54,9% y la tasa de progresión del 19,8%.
Los análisis virológicos parecen evidenciar que el aclaramiento de la
Figura 2. Regresión espontánea de la lesión escamosa de bajo grado LSIL, en mujeres jóvenes. Reproducido
infección VPH precede a la remi-sión de los cambios citológicos. Al año, la tasa acumulada de aclara-miento de la infección por VPH-AR en las mujeres con CIN1 fue del 29% lo que permitió predecir la re-gresión de la citología. Todas las mujeres que aclararon la infección por VPH-AR lo hicieron dentro de los 40 meses de seguimiento. La tasa se aclaramiento disminuye con la mayor gravedad de la lesión intrae-pitelial. Estos datos indican que puede evitarse el sobretratamiento de las mujeres con citología de LSIL, especialmente si son jóvenes, me-diante un periodo de seguimiento que permita el aclaramiento de la infección VPH-AR y la remisión de la lesión.
Algunos estudios sugieren que el uso del preservativo facilita el acla-ramiento del VPH y la remisión de las lesiones intraepiteliales del trac-to genital, por lo que es recomenda-ble su empleo en estos casos. Asi-mismo, se ha comprobado que, en las mujeres infectadas por VPH, el riesgo de cáncer invasivo disminuye si tienen una historia adecuada de cribado citológico.
Riesgo de progresión. Cofactores
La infección por VPH-AR se considera una causa necesaria, pero no suficiente, del cáncer cervical.
Los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que la gran ma-yoría de mujeres infectadas por tipos de VPH-AR nunca presentará cán-cer cán-cervical. Solo una pequeña frac-ción progresará a CIN2-3 y even-tualmente a cáncer. Estos datos sugieren que existen otros cofacto-res que modulan el riesgo de progre-sión de la infección VPH a cáncer. Las características de la actividad se-xual, anteriormente referidos, se vinculan con la probabilidad de contraer la infección por VPH, pero no se consideran relacionados con la progresión a cáncer.
Los cofactores de progresión, fa-vorecedores de la persistencia de la infección por VPH se clasifican en vi-rales, genéticos y medioambientales.
Cofactores virales de persistencia-progresión
1. Genotipo viral. El seguimien-to de mujeres infectadas por el VPH-AR con citología inicial negativa muestra no-tables diferencias en la pro-gresión a CIN3 según el tipo de VPH-AR presente al ini-cio del estudio. Los VPH 16 y 18 tienen el mayor riesgo de progresión. En las mujeres mayores de 30 años los ries-gos de progresión a CIN3 o cáncer para VPH16, VPH18,
otros tipos de VPH-AR y VPH-AR negativas, fueron del 17,2%, el 13,6%, el 3.0% y el 0.8% respectivamente (figura 3).
2. Variantes del VPH. El recono-cimiento de mínimas varia-ciones en la secuencia de ba-ses del ADN del VPH ha permitido identificar las va-riantes. Las variantes del VPH16 muestran diferencias geográficas que se han rela-cionado con diferentes riesgos de cáncer, las variantes no eu-ropeas están asociadas con un mayor riesgo.
3. Carga viral. La carga viral es un marcador de infección persistente. Se ha sugerido que una carga viral elevada indica una mayor posibilidad de integración del ADN viral en el genoma del huésped. Sin embargo, es discutible la utilidad de medir la carga vi-ral para pronosticar progre-sión a cáncer.
4. Integración. La integración del ADN viral en el ADN del huésped parece ser crucial en la transformación maligna. Como la integración es en parte un evento al azar, el
ries-Figura 3. Incidéncia acumulada de CIN 3 y Cáncer, según tipo de VPH. Mujeres mayores de 30 años, 10 años
go de que ocurra aumenta con una elevada carga viral. La presencia del ADN de VPH-AR en las células del huésped da lugar a la expresión de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH, y a su interacción con los genes supresores tumorales p53 y Rb respectivamente. Este proceso altera la función de estos genes supresores, acti-vando la división celular, afec-tando la reparación del ADN y disminuyendo la apoptosis, lo que conduce a la inmortali-zación celular. El reconoci-miento de este mecanismo molecular ha permitido el de-sarrollo de nuevos marcadores de progresión.
5. Coinfección. Es discutible si la coinfección con varios tipos virales aumenta el riesgo de progresión. La tasa de aclara-miento es independiente de la coinfección con otros tipos virales, al menos en mujeres inmunocompetentes.
Cofactores genéticos de persistencia-progresión
Las variaciones genéticas indivi-duales de los genes relacionados con la respuesta inmunitaria innata, hu-moral y celular pueden influir en la persistencia de la infección VPH y
su progresión a cáncer. En las super-ficies mucosas, la primera línea de defensa frente a la infección es la respuesta inmune innata, mediada por las células natural killer (NK), que induce la apoptosis de las célu-las infectadas por el virus y de célu-las cé-lulas tumorales. En la regulación de la respuesta inmunitaria celular y humoral intervienen los antígenos del sistema de histocompatibilidad HLA (antígeno leucocitario huma-no), entre otros. Los genes del siste-ma HLA han sido los más extensa-mente investigados. Las moléculas HLA presentan los antígenos extra-ños a los linfocitos T y por ello jue-gan un papel importante en la regu-lación de la función inmune.
Cofactores medioambientales de persistencia-progresión
1. Paridad. Ocho estudios de ca-sos y controles sobre el cáncer invasivo y 2 estudios en carci-noma in situ (CIS) del cuello uterino, sugieren que las mu-jeres con 3 o 4 embarazos tie-nen un riesgo 2,6 veces más alto de cáncer que las nulípa-ras, y las mujeres con 7 o más partos, presentan un riesgo 3,8 veces mayor. El motivo de esta asociación está poco claro. Las posibilidades incluyen facto-res hormonales asociados con
el embarazo, traumatismo cer-vical en el parto, o mayor per-sistencia de la zona de trans-formación exocervical. 2. Anticonceptivos hormonales.
Algunas investigaciones indi-can que hay una relación a lar-go plazo entre el uso prolonga-do de anticonceptivos orales y la aparición de cáncer cervi-cal. En un metaanálisis se constató que el uso a largo pla-zo de los anticonceptivos ora-les podría aumentar hasta cua-tro veces el riesgo de cáncer en las mujeres infectadas por el VPH. Por ello, en mujeres con infección VPH persisten-te se aconseja valorar los be-neficios de los anticoncepti-vos (prevención del embarazo y reducción de los cánceres de ovario y de endometrio) con el mayor riesgo de cáncer cer-vical, y se indica un cribado citológico estricto en estas mujeres. Otros estudios no en-cuentran esta asociación posi-tiva con los anticonceptivos hormonales, por lo que con-cluyen que las mujeres VPH positivas no precisan dejar de tomarlos.
3. Tabaco. El tabaquismo es uno de los cofactores ambientales más uniformemente identifi-cados con el riesgo de padecer
lesiones precancerosas y cán-cer cán-cervical. En mujeres in-fectadas por VPH, el tabaco es el cofactor más importante de progresión, con un aumen-to de riesgo de 2-4 veces fren-te a las no fumadoras. Esfren-te au-mento de riesgo se ha identificado también en las fumadoras pasivas.
4. Inmunodepresión. Las pacientes inmunodeprimidas tienen un riesgo aumentado de cáncer ge-nital y anal comparado con mu-jeres sanas de la misma edad. Se sabe que la respuesta inmuno-lógica deficiente al VPH pre-dispone a la persistencia de la infección, si bien se desconoce el mecanismo exacto por el que la inmunosupresión aumenta el riesgo de cáncer.
a) Inmunodepresión iatrogé-nica. Las pacientes tras-plantadas que reciben te-rapia inmunodepresora tienen un mayor riesgo de infectarse por VPH y desa-rrollar una neoplasia in-traepitelial. En una serie de 48 trasplantadas rena-les, 20 (41,6%) tenían ne-oplasias genitales.
b) Inmunodepresión por el vi-rus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las
muje-res infectadas por VIH con-traen más fácilmente la in-fección por tipos de VPH-AR y tienen un riesgo aumentado de lesiones in-traepiteliales y. Los Centers for Disease Control and Prevention incluyeron, en el año 1993, el carcinoma escamoso cervical como parte de la definición de enfermedades indicativas de sida. El VIH altera la his-toria natural de la infección VPH, lo que provoca un comportamiento más agre-sivo y con más recidivas que en las mujeres negati-vas para VIH. Esto es espe-cialmente evidente en las pacientes que no respon-den al tratamiento antire-troviral y permanecen in-munodeprimidas.
5. Infecciones asociadas. Las mu-jeres con coinfección por el VPH y otro agente de trans-misión sexual, especialmente con el virus de herpes simple tipo 2 (HSV-2), o Chlamydia trachomatis parecen tener una mayor probabilidad de presentar cáncer cervical que las mujeres sin coinfección. Probablemente el motivo esté relacionado con una desregu-lación de la inmunidad local.
6. Nutrición y dieta. Una com-pleta revisión de la literatura médica concluye que la evi-dencia disponible sobre el po-sible efecto deletéreo de la dieta o el estado nutricional en la carcinogénesis cervical no es convincente.
Cofactores de invasión
Es difícil precisar cuál es la tasa de progresión de CIN3 a cáncer ya que no es ético no tratar a dichas pacien-tes. En un estudio publicado en 1976 se estimó que entre las mujeres no tratadas un 28-39% progresaban a cáncer invasivo. La observación col-poscópica de vasos atípicos constitu-ye un signo de progresión e invasión. En el año 1972 estas observaciones permitieron especular la posible exis-tencia de un factor angiogénico res-ponsable de este proceso. Actual-mente está bien aceptado que la progresión de la neoplasia intraepite-lial a cáncer invasivo requiere la ex-presión de factores angiogénicos que estimulan la proliferación de nuevos En mujeres con citología inicial nor-mal, infectadas por VPH de alto riesgo oncogénico, el desarrollo de CIN3 es significativamente mayor en la infección por los tipos de VPH 16 o 18 en relación con los otros ti-pos virales de alto riesgo.
vasos. Esta neo-angiogénesis, induci-da por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y otras proteínas como la angiogenina (ANG), es fundamental para el cre-cimiento del tumor, la invasión del estroma y la producción de metástasis
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