Peritonectomía
y Quimioterapia
Intraperitoneal
Hipertérmica (HIPEC)
en pacientes con Carcinomatosis Peritoneal por Carcinoma Gástrico
Luis F. Oñate Ocaña1 y Vincenzo Aiello Crocifoglio11Departamento de Gastroenterología, Subdirección de Cirugía. Instituto Nacional de Cancerología de México
Resumen•
L
A CARCINOMATOSIS PERITONEAL constituye la causa más frecuente de irresecabilidad, de incu-rabilidad, de recurrencia después de resección con intento curativo, de morbilidad durante el segui-miento, y de muerte en pacientes con carcinoma gástrico. La cirugía citorreductiva y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica es una técnica novedosa que puede ser usada para prevenir recurrencias peritoneales en pacientes de alto riesgo, o puede ser usada como tratamiento de pacientes con carcinomato-sis peritoneal establecida. Sin embargo, estas técnicas todavía se encuentran en fase de investigación.Palabras Clave: Cáncer Gástrico, HIPEC, Carcinomatosis
Correspondencia:
Dr. Luis Fernando Oñate Ocaña
Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Cancerología San Fernando 22, Col. Sección XVI. Tlalpan, México DF, CP 14080 Tel: +52 (55) 56 28 04 64 Fax: +52 (55) 56 66 55 69 · e-Mail: lfonate@gmail.com
Abstract•
Peritoneal carcinomatosis is the most frequent cause of unresectability, uncurability, recurrence af ter curative intention resection, morbidity during follow-up, and death in patients with gastric car-cinoma. Cytoreductive surger y and hiperthermic intraperitoneal chemotherapy is a novel technique that can be used to prevent peritoneal recurrence in high risk patients, and to manage established peritoneal carcinomatosis. However, this technique is still under extensive research.Antecedentes•
El carcinoma gástrico (CG) es la segunda causa mundial de muerte asociada a cáncer (1) y en México es la causa más frecuente de cáncer gas-trointestinal (2) por lo que constituye un proble-ma grave de salud a nivel nacional y mundial. La mayoría de los pacientes en México se presenta con enfermedad avanzada de manera similar a lo que ocurre en los países occidentales, y la mayoría de los enfermos se presentan con actividad metas-tásica transcelómica desde momento del diagnósti-co o presentan recurrencias peritoneales diagnósti-como sitio único o como parte de un cuadro de enfermedad diseminada con múltiples sitios de metástasis (3). En el Instituto Nacional de Cancerología de México (INCan), desde 1987 hasta 1999 se aten-dieron 793 casos de CG, de los cuales el 62% fueron etapa IV, principalmente por presentar carcinomatosis peritoneal. El 27% del total se encontraron en etapas IIIa y IIIb, y la mayoría de estos pacientes pudieron someterse a resec-ciones con intento curativo, tuvieron recurren-cia peritoneal como sitio único de recurrenrecurren-cia o asociado a recurrencia local o hepática (3). En la figura 1 se representa la frecuencia relativa por etapas TNM que se observó en el INCan. En pacientes con CG, la carcinomatosis perito-neal constituye la causa número uno de irrese-cabilidad, la más frecuente de incurabilidad, de
recurrencia después de resección con intento curativo, de morbilidad durante el seguimiento, y de muerte por CG (4,5).
La mayoría de estos pacientes no recibe un tra-tamiento antineoplásico útil, ya que aún cuando la quimioterapia sistémica con fines paliativos puede mejorar la calidad de vida, rara vez tie-ne un efecto importante sobre la carcinomatosis peritoneal. Los patrones anatómicos de recu-rrencia después de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante son esencialmente los mismos que se observan después de cirugía radical sola (6, 7). No se conocen medicamentos antineoplási-cos utilizados por vía intravenosa efectivos como tratamiento de la carcinomatosis peritoneal. La cirugía y la radioterapia no son tratamientos ade-cuados para esta condición.
Tradicionalmente, la carcinomatosis peritoneal se ha manejado con paracentesis evacuadoras, con lo que se consigue reducir el volumen de ascitis, y el paciente logra respirar mejor durante unos días o semanas, hasta que se vuelve a acumular la enorme cantidad de líquido intraperitoneal lo que vuelve a incrementar la presión intrabdomi-nal produciendo importante restricción a los mo-vimientos de ventilación (8).
La diseminación transcelómica puede contener-se en la cavidad abdominal gracias al peritoneo parietal. Este fenómeno habitualmente progresa hacia la oclusión intestinal o hacia la ascitis ma-ligna, debido a la invasión directa y al flujo del líquido peritoneal (9). Los sitios predilectos de diseminación transcelómica son el fondo de saco de Douglas, la corredera parietocólica izquierda y al espacio subfrénico derecho. Sin embargo, el fenómeno de diseminación transcelómica, even-tualmente afecta la totalidad de la cavidad abdo-minal, incluyendo peritoneo parietal, y todos los órganos que presentan peritoneo visceral (9). La localización de la enfermedad neoplásica en la cavidad peritoneal, en ausencia de actividad me-tastásica a otros órganos, hace que resulte
atrac-IV 62% IIIb 13% II 6% Ia 3% 2%Ib IIIa 14% Figura 1•
Frecuencia relativa de etapas TNM de la AJCC- UICC en pacientes con carcinoma gástrico atendidos en el INCan.
tivo intentar la citoreducción completa seguida de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC), que se ha desarrollado desde hace más de 20 años en el caso particular del CG (10). Desde entonces se ha intentado una citoreduc-ción quirúrgica extensa asociada a quimioterapia intraperitoneal, ya que los agentes antineoplási-cos tienen un limitado poder de penetración a través del peritoneo, y la actividad peritoneal mí-nima favorece los resultados de este abordaje. La penetración de quimioterapia aplicada por la vía sistémica está muy limitada por la barrera pe-ritoneal que impide un efecto adecuado en las neoplasias intraperitoneales. La quimioterapia aplicada por la vía intraperitoneal permite tener un efecto importante sobre las lesiones metastá-sicas peritoneales sin esta limitación (11).
Por otro lado, la infusión hipertérmica permite modificar la función de las membranas celulares, el citoesqueleto, la síntesis de macromoléculas y los procesos de reparación del DNA, potencian-do el efecto de diversos agentes antineoplásicos como 5 fluorouracilo, oxaliplatino, mitomicina C, irinotecan, gemcitabine y cisplatino. Este aborda-je permite una mayor exposición tumoral al me-dicamento y por otro lado, reduce la toxicidad asociada a la infusión sistémica (11).
También es claro que la infusión transoperato-ria tiene ventajas sobre la infusión postopera-toria. Evita la reducción del efecto producido por las adherencias postoperatorias, reduce la viabilidad de células tumorales exfoliadas y reduce las complicaciones asociadas al manejo de catéteres intrabdominales (11).
Peritonectomía•
Con el término “peritonectomía” nos referimos a una serie de procedimientos quirúrgicos que se han diseñado con el objetivo de asistir en el trata-miento de las neoplasias de superficie peritoneal, independientemente de su origen primario (12). Estos procedimientos se han definido con claridad
y corresponden a seis procedimientos: 1) Omen-tectomía del epiplón mayor con esplenectomía; 2) peritonectomía del cuadrante superior izquier-do; 3) omentectomía del cuadrante superior de-recho; 4) omentectomía del epiplón menor con colecistectomía y bursectomía de la retrocavidad; 5) peritonectomía pélvica con resección en guan-te del colon sigmoides; y 6) antrectomía.
La cirugía citorreductiva incluye la resección del tumor primario y los procedimientos de perito-nectomía que se requieran en cada caso depen-diendo de la extensión de la enfermedad. Durante el período transoperatorio, una citore-ducción óptima permite un efecto óptimo de la HIPEC, eliminado los implantes que no pueden verse sobre la superficie peritoneal, reduciendo al máximo la probabilidad de recurrencia. En térmi-nos generales se considera que estos procedimien-tos requieren una gran infraestructura humana y tecnológica, se asocian a alta morbilidad y requie-ren habitualmente de una unidad de cuidados in-tensivos. Por otro lado, los mecanismos molecula-res asociados a la diseminación transcelómica no han sido definidos con claridad y por lo tanto no se han desarrollado agentes farmacológicos con-tra blancos moleculares específicos. Actualmente existen varios métodos experimentales que se es-tán evaluando para el tratamiento de la enferme-dad transcelómica en CG, en términos generales: 1) la quimioterapia intraperitoneal postoperatoria inmediata, y 2) HIPEC. Sólo la HIPEC se ha asocia-do a los procedimientos de peritonectomía como tratamiento experimental en estos pacientes. Quimioterpia Intraperitoneal
en Cáncer Gástrico•
La quimioterapia intraperitoneal en pacientes con CG se utiliza desde hace casi 30 años (13), aunque solo recientemente se ha iniciado su eva-luación en muchas instituciones a nivel mundial. Los primeros trabajos de quimioterapia intrape-ritoneal normotérmica se reportan desde 1982, sugiriendo que las células neoplásicas libres en
cavidad peritoneal eran viables y capaces de im-plantarse a distancia (14), y que una sola dosis intraoperatoria de mitomicina-C era capaz de inactivarlas definitivamente (13).
Existen algunos estudios fase II, en uno de ellos se reporta el uso de quimioterapia intraperitoneal hi-pertérmica por laparoscopía en 5 pacientes con CG avanzado con carcinomatosis peritoneal extensa asociada a ascitis clínicamente significativa con resul-tados alentadores, logrando el control de la ascitis y una paliación adecuada (15). En este estudio no se realizó citoreducción, y se colocaron dos catéteres, uno de entrada y uno de salida de la infusión, uti-lizando una solución de mitomicina-C y cisplatino. No hubo mortalidad operatoria, y los cinco pacien-tes tuvieron un control adecuado de los síntomas asociados a la ascitis a tensión, aún cuando no se realizó evaluación de la calidad de vida (15).
Un estudio fase III realizado en Corea desde 1990 hasta 1995 en pacientes con CG, en donde 125 recibieron quimioterapia intraperitoneal posto-peratoria temprana (EPIC) con mitomicina-C y 5-fluorouracilo después de la resección quirúrgi-ca estándar y 125 pacientes fueron sorteados a recibir solamente la resección quirúrgica estándar (16). La resección quirúrgica estándar fue la gas-trectomía subtotal o total con linfadenectomía D2. El grupo experimental tuvo una supervivencia a 5 años de 54% y el grupo control 38%, con p=0.028 (16). Estas ventajas se conservan particularmente en los subgrupos con metástasis a ganglio linfático, con invasión de la serosa, y en etapa III y IV (16). Este estudio es muy importante, porque sugiere una alternativa de tratamiento potencialmente muy efectivo y radicalmente diferente al enfoque tradicional Norteamericano y Europeo.
HIPEC en Cáncer Gástrico•
Sin duda que la adición de soluciones hipertér-micas al baño peritoneal con aplicación de la quimioterapia intraperitoneal con un protocolo transoperatorio constituye un paso adelante en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal en
CG. La hipertermia incrementa el efecto citotóxico de los agentes antineoplásicos. La figura 2 muestra un paciente con CG al que se le realizó una gas-trectomía total radical con linfadenectomía D2, y posteriormente un lavado peritoneal quimiotera-pia a base de mitomicina-C y 5-fluorouracilo con solución hipertérmica a 42° C durante 90 minutos previamente al procedimiento de reconstrucción. Un estudio fase III realizado en pacientes some-tidos a cirugía con intento curativo por CG, re-porta el uso de HIPEC después de resección qui-rúrgica estándar como tratamiento adyuvante en 52 pacientes, y se comparó con 51 pacientes so-metidos solamente a resección quirúrgica están-dar. El protocolo de HIPEC incluye un baño para diálisis peritoneal al 1.5% con mitomicina-C a 10 μg/ml, con temperatura de entrada a 44°C du-rante 2 horas (17). En el subgrupo de pacientes con invasión a la serosa se encontró una super-vivencia a 5 años de 58.6% en el grupo experi-mental, y 44.4% en el grupo control (p=0.038). Los sitios de recurrencia mas frecuentes fueron locoregionales en el grupo experimental, mien-tras que en el grupo control fueron peritoneales (17). Este estudio concluye que la citoreducción completa seguida de HIPEC es efectiva para prevenir y tratar metastasis peritoneales y se asocia con ventajas en la supervivencia para los pacientes con invasión de la serosa. Sin embar-go, estos procedimientos tienen limitaciones en
Figura 2•
Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica intraoperatoria (HIPEC) con la técnica “cerrada”
los pacientes con enfermedad en etapa IV con metástasis a distancia (17).
Un estudio controlado por sorteo de 174 pacien-tes sometidos a resección quirúrgica radical segui-da de HIPEC y quimioterapia sistémica postopera-toria como tratamiento adyuvante estándar (18). El protocolo de HIPEC consistió en una solución de mitomicina-C a una temperatura de entrada de 44 a 45°C. Solamente en el subgrupo de pacien-tes con 1 a 9 metástasis a ganglio linfático presen-taron una ventaja para el grupo experimental en cuanto a la supervivencia a 5 años (66% contra 44%, p=0.084). Este estudio concluye que la HI-PEC mejora el pronóstico de los pacientes con in-vasión a la serosa, pero solamente a aquellos con 1 a 9 metástasis a ganglio linfático (18).
Un estudio con controles sorteados evalúa tam-bién la utilidad del HIPEC como tratamiento adyuvante después de resección completa en pa-cientes con CG (19). El protocolo de HIPEC usa una solución de mitomicina-C después de la re-sección quirúrgica estándar en 42 pacientes y 40 pacientes reciben solamente la resección quirúr-gica estándar (19). La supervivencia a 5 años del grupo experimental fue de 71.5%, mientras que en el grupo control fue de 59.7%. Y los autores concluyen que esta diferencia debe considerar-se importante, sobre todo considerando que no existe hasta hoy un tratamiento adecuado para la carcinomatosis peritoneal (19).
Dos estudios fase II realizados en Japón sugieren fuertemente que cuando existe carcinomatosis peritoneal establecida en pacientes con CG, la gastrectomía radical estándar asociada a citore-ducción completa de las lesiones peritoneales, seguida de HIPEC con mitomicina-C puede aso-ciarse con un incremento significativo en la su-pervivencia (20), mientras que en ausencia de ci-rugía citorreductiva la probabilidad de respuesta o incremento en la supervivencia es nula (21). Un meta-análisis reciente demostró que la cito-reducción completa seguida de HIPEC (ya sea en combinación o no con quimioterapia
intraperito-neal postoperatoria) tiene un importante papel en términos de supervivencia global para pacientes con CG. Sin embargo, se requiere un estudio multi-institucional con un tamaño de muestra adecuado, estandarización apropiada de los procedimientos quirúrgicos y optimización del esquema combinado de quimioterapia, para demostrar claramente las ventajas y complicaciones de este abordaje (22). Por lo que parece importante subrayar que el gra-do de diseminación peritoneal es un importante factor de pronóstico. Aquellos pacientes con CG avanzado con algunos implantes transcelómicos perigástricos, que fácilmente pueden resecarse en bloque con la gastrectomía radical usual tie-nen mejor pronóstico y pueden ser sometidos a HIPEC con cierta probabilidad de incremento en el pronóstico. Aquellos pacientes con carcinoma-tosis peritoneal avanzada, con actividad en la to-talidad del abdomen, no pueden ser sometidos a citoreducción completa y la utilización de HIPEC probablemente no tenga utilidad alguna.
Existen varios métodos para medir el grado de enfermedad peritoneal, pero probablemente el más útil y completo sea el Indice de Carcinoma-tosis Peritoneal (PCI) popularizado en todo el mundo por Sugarbaker (23).
En pacientes con CG, la resección R0 se logra cuando no hay actividad peritoneal o en aquellos con un PCI de 5 o menor. En estos pacientes y en aquellos que tengan alto riesgo de recurren-cia peritoneal (invasión a la serosa y ganglios linfáticos positivos para metástasis) son quienes pueden tener beneficio de la HIPEC (23, 24).
Conclusiones•
El CG es el tumor gastrointestinal más común en México y en el resto del mundo y la carci-nomatosis peritoneal asociada es un problema muy común y particularmente letal en nuestro medio. La carcinomatosis peritoneal progresiva es la causa número uno de muerte por CG, de irresecabilidad, de incurabilidad, y de recurren-cias después de cirugía curativa R0.
Este grupo de pacientes tiene una calidad de vida muy mala, peor que las metástasis retrope-ritoneales o hepáticas aisladas. No tiene un tra-tamiento estándar. No responde con la HIPEC como tratamiento aislado. No presenta buenos resultados cuando se trata con citoreducción como tratamiento único.
Sin embargo, se han reportado resultados pro-metedores en estudios clínicos, por lo que se está investigando su utilidad como quimioterapia adyuvante después de resección curativa para prevenir recurrencias peritoneales y su papel como tratamiento paliativo en pacientes con car-cinomatosis peritoneal establecida.
En este momento, estos procedimientos sola-mente deben realizarse en instituciones con ex-periencia y dentro del contexto de protocolos de investigación bien diseñados, cuidando ante todo la seguridad de los pacientes.
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