ARTÍCULO DE REVISIÓN
1Médicos, Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Uni-versidad de Chile, Facultad de Medicina. Campus Oriente. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse.
Correspondencia a : Sócrates Aedo M. E mail: saedo@vtr.net
Hipotiroidismo primario subclínico
y sus implicancias en Obstetricia y Ginecología
Sócrates Aedo M1, Arnaldo Porcile J1, Carola Klaassen C1.RESUMEN
El espectro clínico del hipotiroidismo es va ria ble. A diferencia de los pa cientes con hipotiroidismo ma nifiesto, con presencia de signos y síntoma s de la enfermeda d, los que pa decen de hipotiroidismo subclínico tienen niveles norma les séricos de tiroxina y triyodotironina , presenta ndo única mente una leve eleva ción de los niveles séricos de tirotropina . Ta les pa cientes pueden ser identifica dos por el gineco-obstetra media nte exá menes de rutina , ta nto en el emba ra zo como en el clima terio, o bien, en el curso de una eva lua ción de síntoma s no específicos ta les como a ltera ciones menstrua les.
Los riesgos y beneficios potencia les de la tera pia con tiroxina pa ra el hipotiroidismo subclínico son discutibles. La s venta ja s posibles esta ría n da da s por la prevención del hipotiroidismo clínico, mejoría de la dislipidemia , prevención ca rdiova scula r, a livio de síntoma s clínicos y reducción de riesgos perina ta les. Los riesgos a socia dos a l tra ta miento son la a pa rición de osteoporosis y a rritmia s.
El uso de tiroxina en el ma nejo del hipotiroidismo subclínico sería beneficioso en a quella s pa cientes que reúna n a l menos una de la s siguientes condiciones: a nticuerpos a ntiperoxida sa positivos, niveles de TSH sérica ma yor de 10 mU/ L, emba ra zo, disfunción ovula toria e infertilida d. En pa cientes cuyo beneficio sea la reducción de los síntoma s o reducción de los niveles de colesterol sérico debiera ha cerse un ensa yo tera péutico pa ra va lora r los beneficios en ca da ca so en pa rticula r.
Palabr as clave: Hipotiroidismo, subclínico, tirotropina , tiroxina , a nticuerpos a ntiperoxida sa .
SUMMARY
There is broa d clinica l spectrum hypothyroidism is va ria ble. Unlike the pa tients with ma nifest hypothyroidism, with presence of signs a nd symptoms of the disea se, those tha t suffer of subclinica l hypothyroidism ha ve norma l serum levels of thyroxine a nd triiodothyronin, presenting solely one slight eleva tion of the serum levels of tirotropina1. Such pa tients ca n be
DEFINICIÓNYDIAGNÓSTICO DELHIPOTIROIDISMO PRIMARIOSUBCLÍNICO
E
l espectro clínico del hipotiroidismo es variable.A diferencia de los pacientes con hipotiroidismo manifiesto, con presencia de signos y síntomas de la enfermedad, los que padecen de hipotiroidismo subclínico (HS) tienen niveles normales séricos de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), presentando únicamente una leve elevación de los niveles séricos de tirotropina (TSH)1. Tales pacientes pueden ser identificados por el gineco-obstetra mediante exáme-nes de rutina, tanto en el embarazo como en el climaterio, o bien, en el curso de una evaluación de síntomas no específicos tales como alteración del flujo menstrual.
Para describir esta condición, el término de hipotiroidismo subclínico es usado por la mayoría de los autores, y es el que se usará en esta revisión; aunque pudiera plantearse que no sea estrictamente correcto, dado que muchos de estos pacientes reinterrogados revelan leves síntomas inespecíficos. Hipotiroidismo leve1,2 podría ser el término más correcto para este síndrome, que es definido por un nivel aislado elevado de tirotropina sérica (TSH), con
niveles séricos normales de hormonas tiroideas (T4 y T3), en presencia o ausencia de síntomas.
La prevalencia a través del mundo del HS varía en rangos de 1% a 10% de la población general. La edad más avanzada y el sexo femenino son factores que incrementan la frecuencia de esta patología. La tasa más alta observada es en mujeres mayores de 60 años, acercándose al 20% en algunos reportes3,4. Sobre un 75% de esos pacientes tienen únicamente elevación de los niveles séricos de tirotropina (5 a 10 mU/L)3,4, y 50% a 80% de ellas tienen pruebas positivas para anticuerpos antiperoxidasa, con varia-ciones dependientes de edad, sexo, y niveles de TSH sérica. El bocio es dos veces más frecuente en pacientes con esta condición respecto de la pobla-ción general3.
Hay factores asociados condicionantes de un mayor riesgo de hipotiroidismo clínico1, como está señalado en la Tabla 1; pero cabe destacar que en la mayoría de los pacientes que padecen de esta afección no presentan esos factores de riesgo1.
Frente a una elevación de la TSH debe hacerse un diagnóstico diferencial con diversas situaciones que no corresponden a un HS, como las presentadas en la Tabla 21,5.En la mayoría de los casos basta sólo identified by obstetrics a nd gynecologist by mea ns of routine exa mina tions, a s much in the pregna ncy a s in the clima cteric, or, in the course of a n eva lua tion of nonspecific symptoms such a s a ltera tion of the fema le genita l blood flow.
The risks a nd potentia l benefits of the thera py with thyroxine for the subclinica l hypothyroidism a re deba ta ble. The possible a dva nta ges would be given by the prevention of the clinica l hypothyroidism, improvement of dislipidemia , ca rdiova scula r prevention, lightening of clinica l symptoms a nd reduction of perina ta l risks. The risks a ssocia ted to the trea tment a re the a ppea ra nce of osteoporosis a nd a rrhythmia s.
The use of thyroxine in the ha ndling of the subclinica l hypothyroidism would be beneficia l in those pa tients who reunite a t lea st one of the following conditions: positive a ntiperoxida se a ntibodies, level of serum TSH grea ter tha n 10 mU/L, pregna ncy, a novula tion a nd infertility. In pa tients whose benefit is the reduction of the symptoms or reduction of the serum cholesterol level ha d to be ma de a test thera peutic in order to va lue the benefits in ea ch ca se in pa rticula r.
Key words: hypothyroidism, a ntiperoxida se a ntibodies, thyroxine.
Tabla 1. Factores de riesgo para la presencia de hipotiroidismo primario subclínico1 1. Pacientes tratados por hipertiroidismo.
2. Pacientes tratados con radioterapia cervical 3. Pacientes con antecedentes de tiroiditis posparto
4. Pacientes con ciertos tipos de desordenes inmunológicos Ejemplo: Diabetes mellitus tipo 1 5. Pacientes en tratamiento con: amiodarona, litio y agentes moduladores de la respuesta inmune
la clínica y el laboratorio para hacer la distinción clínica de estas situaciones.
TAMIZAJEPARALABÚSQUEDAPOBLACIONAL DEHIPOTIROIDISMOPRIMARIO SUBCLÍNICO
Dado que la mayoría de los pacientes con hipotiroidismo primario subclínico tienen ninguno o pocos síntomas, se ha planteado hacer un tamizaje a la población general6 no existiendo en la actualidad consenso en relación a este punto. Debido a que los beneficios de la terapia en el HS no han sido claramente demostrados, es que los distintos grupos de trabajo plantean distintas alternativas en relación al tamizaje poblacional (Tabla 3)7-14.
Los potenciales beneficios del tratamiento del HS, en la mujer no gravídica, se orientan hacia una prevención del hipotiroidismo manifiesto, reducción de los niveles séricos de colesterol, prevención de futura enfermedad coronaria y la mejoría de sínto-mas no específicos1.
Dado que el HS no detectado durante el embarazo puede afectar adversamente el desarrollo neuropsico-lógico15 y sobrevivencia del feto16 y se asocia con hipertensión y toxemia17 el tamizaje de la población de mujeres embarazadas ha sido planteado15. Ade-más, existen datos que sugieren que el HS se asocia con anovulación, infertilidad y aborto habitual, lo que hace que en aquellas mujeres que presenten dichos factores la determinación de TSH sea mandatoria18.
BENEFICIOSDELTRATAMIENTO DELHIPOTIROIDISMO PRIMARIOSUBCLÍNICO
Los riesgos y beneficios potenciales de la terapia para el hipotiroidismo se han discutido por décadas.
Las ventajas posibles de tratar el HS se pueden resumir en cuatro categorías:
1. Prevención del hipotiroidismo clínico
El estudio Whickham survey involucró casi 2.800 adultos seleccionados aleatoriamente, a quienes se evaluó la función tiroidea entre 1972 y 19743. Después de 20 años de seguimiento, un riesgo alto de hipotiroidismo manifiesto o clínico se encontró en mujeres con elevación de los niveles séricos de TSH y anticuerpos antitiroideos (4,3 por ciento al año, o 38 veces más alto respecto de mujeres con niveles de TSH y niveles de anticuerpos antitiroideos norma-les)19. Además, en aquellas mujeres con elevación aislada de TSH o anticuerpos antitiroideos, sin combi-nación de dichos factores, se encontró también un incremento en la progresión a hipotiroidismo mani-fiesto; pero en menor proporción que cuando ambos factores están combinados (2,6% al año y 2,1% al año, respectivamente). El número de esas mujeres que necesitarían ser tratadas para impedir un de caso de hipotiroidismo manifiesto osciló entre 4,3 a 14,320, dependiendo de edad y niveles séricos de TSH.
2. Mejoría de dislipidemia y prevención ca rdiova scula r
Los efectos del HS sobre el perfil lipídico son discutibles. Algunos21, pero no todos22 los estudios han demostrado que los niveles séricos de colesterol total y colesterol LDL son más altos en pacientes con HS que en los controles eutiroideos. Un metaanálisis reciente sobre el efecto del tratamiento con tiroxina para el HS, en relación al perfil lipídico, demuestra que los beneficios (reducción colesterol total y LDL-colesterol) se observan en aquellos casos cuyos Tabla 2. Situaciones que explican elevación de TSH con T4 libre normal1,5
1. Hipotiroidismo tratado insuficientemente (falta cumplimiento indicación). 2. Recuperación desde enfermedades severas no tiroidea.
3. Fármacos: estrógenos, clorpromazina, cimetidina, clomifeno, domperidona, haloperidol, antagonistas dopaminérgicos, yodo, litio, metoclopramida y amiodarona.
4. Falla renal crónica. 5. Falla adrenal primaria.
6. Niveles circulantes de anticuerpos contra la tirotropina (artefacto técnica). 7. Mutaciones que causan inactivación del receptor de tirotropina.
niveles de colesterol total son superiores a 240 mg/ dL (6,21 mmol/L)23. Pequeños estudios24 han sugeri-do que los pacientes cuyo nivel sérico de TSH es <10 mU/L pueden no tener ninguna reducción en los niveles de colesterol con la tiroxina de reemplazo.
Dos estudios poblaciones han agregado incerti-dumbre en esta área. En el primero, basado en 20 años de seguimiento del estudio Whickha m, la tasa de muerte no resultó significativamente diferente en sujetos con hipotiroidismo subclínico versus sujetos eutiroideos (riesgo relativo para muerte de causa cardiovascular, 1,26 para hombres; [95% CI: 0,5 a 2,66]; y 1,07 para mujeres; [95% CI: 0,58 a 1,87])25. En el segundo, un estudio de cohorte, en mujeres holandesas ancianas se demostró que el grupo con hipotiroidismo subclínico tenía 2 veces más ateroes-clerosis (definidas por un hallazgo de calcificación de la aorta sobre una radiografía de tórax) respecto del grupo eutiroideo (riesgo relativo 1,9; [95% IC: 1,2 a 3,1]). Lo mismo que sucedía para la ateroesclerosis, sucedía con relación a historia de infarto de miocar-dio (RR 2,3; [95% CI: 1,3 a 4,2]); y las diferencias en ambos grupos persistieron después del ajuste para IMC, cifras tensionales, consumo tabaco y niveles de colesterol total y HDL colesterol sérico26. En un seguimiento posterior de 4,6 años, las mujeres con HS no tuvieron un riesgo mayor de infarto al miocardio. Y se observó claramente que las mujeres con hipotiroidismo HS presentaron un menor nivel de colesterol que las eutiroideas. Los autores
sugirie-ron que otros factores, “no tradicionales” para ate-roesclerosis, tales como los niveles de lipoproteína A y homocisteinemia podrían explicar la alta tasa de ateroesclerosis en pacientes con HS, explicando estos datos que resultan confundentes.
3. Mejoría de síntoma s clínicos
Si el tratamiento puede revertir los síntomas leves del HS, incluyendo anormalidades psiquiátricas y cogni-titivas, aún es una discusión controversial. Varios estudios han sugerido que los síntomas de hipotiroi-dismo son más frecuentes en pacientes con HS que en controles sanos de la misma edad4,22,27, pero no todos los estudios ha encontrado esto28.
Se han publicado tres estudios randomizados, prospectivos, contra placebo de terapia en el hipoti-roidismo subclínico29-31. Dos estudios29,30 encuen-tran mejoría notable de la sintomatología hipotiroidea; en cambio, el tercero31 no demuestra efectos. El porcentaje de pacientes cuya condición mejoró osciló desde 0% a 28% de los tratados. En el estudio que no demostró beneficios con el tratamien-to30, los niveles de TSH permanecieron, después de iniciada la terapia, con tiroxina en el límite superior alto (4,6 mU/l). Los resultados de los estudios que demuestran efectividad del tratamiento del HS plan-tean que por cada 4 pacientes que se tratan, uno recibiría beneficios sintomáticos del empleo de la terapia29,30; por tanto la indicación de tiroxina en
Tabla 3. Recomendaciones de 8 organizaciones para el tamizaje poblacional en la búsqueda de hipotiroidismo primario subclínico7-14
Organización Recomendación de tamizaje
American Thyroid Associaton7 Mujeres y hombres >35 años, cada 5 años.
American Association of Clinical Endocrinologist8 Pacientes >60 años, especialmente mujeres.
College of American Pthologist9 En examen de salud de mujeres >50 años y pacientes geriátricos.
American Academy of Family Physician10 Pacientes >60 años.
American College Obstetric and Ginecology11 Mujeres >19 años con factor de alto riesgo (antece-dentes de enfermedades autoinmunes o historia fami-liar de enfermedad tiroidea).
American College of Physician12 Mujeres >50 años con hallazgos sugerentes de enfer-medad tiroidea.
U.S. Preventive Services Task force13 Insuficiente evidencia para recomendar tamizaje.
estas pacientes con el objetivo de sólo lograr la mejoría clínica resulta bastante discutible.
Los hallazgos preliminares de dos estudios contra placebo, controlados, proveen información adicional respecto de la terapia32,33. En un estudio se demos-tró que en mujeres con niveles séricos de TSH entre 5mU/l a 10 mU/l32, el uso de la terapia con tiroxina no tenía efecto sobre los síntomas; por otra parte, en otro estudio se demostró que pacientes con niveles séricos de tirotropina sobre 12,7 mU/l, tratadas con tiroxina lograban un mejoramiento notable de los síntomas33.
Se ha informado que los pacientes con HS alcanzan niveles más altos en test de angustia o depresión34,35, aunque este hallazgo no es consisten-te28,36. En cuatros estudios que evalúan memoria o función cognitiva se demostró una mejoría pequeña, pero significativa de estos parámetros en pacientes con HS tratado30,31,34,36. Datos clínicos limitados han sugerido que la terapia para HS podría disminuir la presión intraocular37, incrementar el desempeño miocárdico38 y mejorar la función nerviosa periféri-ca39. Aunque frecuentemente, la dificultad para adelgazar se le atribuye al HS, no se ha observado baja de peso con empleo de terapia con tiroxina29.
4. Reducción riesgos perina ta les
Pese a la controversia existente y dado que es difícil, desde el punto de vista metodológico, conocer si el hipotiroidismo primario subclínico es perjudicial en el embarazo es posible plantear un efecto benéfico en la mujer gestante no sólo en la protección de la gestación actual, sino también posiblemente en el manejo de la infertilidad y el aborto habitual16-18.
RIESGOSDELTRATAMIENTO DELHIPOTIROIDISMO PRIMARIOSUBCLÍNICO
Actualmente el tratamiento del HS es el empleo de tiroxina1. Los argumentos contra el tratamiento son su costo y la frecuencia de sobretratamiento1 cuyo porcentaje alcanza hasta a valores del 21% de las pacientes tratadas4. Existiría además un peligro del sobretratamiento, que puede ocasionar un hipertiroi-dismo iatrogénico que pudiere finalmente ocasionar anormalidades más serias tales como osteoporosis y fibrilación atrial40.
RECOMENDACIONESACTUALESPARAELMANEJO DELHIPOTIROIDISMO PRIMARIOSUBCLÍNICO
1. Búsqueda del hipotiroidismo prima rio subclínico
Como hemos señalado, tanto el tamizaje poblacional en grupos de riesgo para la búsqueda HS es una situación que en la actualidad presenta una gran discusión y sobre las cuales aún no se ha podido establecer su relación costo efectividad6,41; por tanto, cada clínico deberá valorar cada una de estas situaciones en particular, prestando especial interés de aquellas pacientes en que clínicamente detecta-mos la presencia de factores de riesgo para hipotiroi-dismo (Tabla 4).
Con respecto al tamizaje para HS en mujeres embarazadas, el momento y el mejor test son objeto de controversia42. Así por ejemplo, algunos estudios han sugerido que el nivel sérico materno de tiroxina libre es más sensible que el nivel sérico de TSH en la probabili-Tabla 4. Indicaciones de TSH
1. Hipercolesterolemia.
2. Depresión, especialmente posparto. 3. Trastornos conductuales.
4. Galactorrea.
5. Insuficiencia coronaria en pacientes con pocos factores de riesgo. 6. Hipotermia, bradicardia.
7. Insuficiencia cardiaca congestiva refractaria.
8. Ascitis, pericarditis no debido a causas más comunes. 9. Edema idiopático.
10. Hiponatremia.
11. Niños con baja talla proporcionada y edad ósea menor que la cronológica. 12. Síndrome de Down.
13. Síndrome de Turner. 14. Infertilidad, anovulación. 15. Aborto habitual.
dad de predecir resultados intelectuales adversos en la descendencia42. El tamizaje de HS en embarazo aún no demuestra ser costo efectivo y los datos que sugieren que el HS en el embarazo se asocia a efectos intelectua-les subóptimos en la descendencia son aún insuficientes. La Tabla 1 resume las recomendaciones de expertos que han considerado la cuestión del tamizaje poblacional para la población general. Aunque la selección sea discutible, creemos que se debe garantizar el tamizaje en mujeres con factores de riesgo para hipotiroidismo (Tabla 4), dado la alta frecuencia de potenciales consecuencias y la facilidad del tratamiento1,2. La importancia del recono-cimiento del HS en mujeres embarazadas15-17 argumenta en favor del tamizaje en la primera visita prenatal. El tamizaje de HS para hombres debiera razonablemente realizarse después de los 65 años, considerando su incidencia mayor después de esta edad4.
2. Tra ta miento del hipotiroidismo prima rio subclínico
También el tratamiento del hipotiroidismo primario subclínico es una situación discutible y en la cual no existe consenso1. El AmericanCollege of Physicians encuentra evidencia escasa para recomendar el
trata-miento12, mientras que otros tres grupos8,14,43 sugie-ren generalmente iniciar terapia en pacientes con hipotiroidismo primario subclínico, especialmente si hay anticuerpos antiperoxidasa positivos. Las excep-ciones potenciales incluyen a ancianos8, pacientes con enfermedad cardiaca que tienen leves elevaciones de TSH6, pacientes con niveles de TSH sérica <10 mU/ L, y por último, aquellos en que los anticuerpos antipe-roxidasa son negativos14. Estos pacientes que no recibirán terapia debieran ser controlados en forma rutinaria al menos una vez al año.
Considerando las evidencias ya señaladas y en relación a la alta frecuencia de conversión de HS a hipotiroidismo manifiesto cuando existen anticuerpos antiperoxidasa (antimicrosomales) presentes, sería aconsejable tratar pacientes asintomáticos con hipoti-roidismo subclínico aun con niveles normales de colesterol sérico. Por otra parte independientemente de la presencia de anticuerpos antiperoxidasa, en aquellos pacientes con elevado nivel sérico de TSH (>10 mU/L) la terapia con tiroxina estaría indicada por el alto riesgo de progresión a hipotiroidismo manifies-to. Es también razonable tratar hipotiroidismo subclí-nico en mujeres embarazadas y en mujeres que tienen anovulación e infertilidad (Figura 1).
Figura 1. Un algoritmo para el manejo del hipotiroidis-mo subclínico. Un elevado nivel sérico de TSH debería siempre confirmarse. Si el nivel sérico de T4 libre es bajo se debe catalogar a la paciente de hipotiroidismo manifiesto y por lo tanto tratarse. Evaluar la existen-cia de anticuerpos antipe-roxidasa y perfil lipídico es importante en la decisión subsiguiente. Si los resulta-dos de estas pruebas no son anormales, no hay síntomas o bocio, y el nivel sérico de TSH es <10 mU/L, la terapia es optativa. Las mujeres que están embarazadas o pre-sentan anovulación o infer-tilidad deben tratarse sin considerar la presencia o ausencia de síntomas, con-dición de anticuerpo, o ni-veles séricos de lípidos.
Un ensayo terapéutico para hipotiroidismo subclí-nico se debe realizar si los pacientes tienen síntomas uniformes con la presencia de hipotiroidismo leve, hipercolesterolemia, o un bocio. Aunque la superposi-ción de síntomas entre pacientes con hipotiroidismo subclínico y pacientes eutiroideos hace difícil predecir quien tendrá una respuesta al tratamiento, algunos pacientes tienen un mejoramiento notable en sus síntomas con la terapia con tiroxina. Los hallazgos positivos en algunos pequeños estudios clínicos29,30,33 también apoyan el uso de terapia en pacientes sintomáticos, y el reemplazo con tiroxina siempre puede interrumpirse si no hay beneficio evidente.
Una dosis oral inicial de tiroxina de 50 µg/día a 75 µg/día es suficiente habitualmente para normalizar los niveles séricos de TSH29-31. Pacientes con enfer-medad coronaria debieran recibir menores dosis iniciales (por ejemplo 12,5 a 25 µg/día). Los niveles
séricos de TSH deberían medirse cuatro a seis semanas después del inicio de la terapia, o bien, después de cualquier cambio en la dosis; y entonces, una vez que los niveles lleguen a ser estables, las mediciones séricas debieran ser anuales. Los requeri-mientos de tiroxina pueden aumentar a través del tiempo si hay un compromiso progresivo de la glándula tiroides.
Una vez detectado nivel elevado de TSH, el costo del seguimiento anual con el examen de laboratorio y la clínica es relativamente similar si el paciente se trata o no con tiroxina. En pacientes añosos sin tratamiento, sólo 5% de las elevaciones de TSH sérica revertirán a valores normales en el curso de un año de seguimiento44. Se puede concluir que la evidencia apoya el uso del tratamiento en muchos pacientes, siempre que la terapia se controle con mediciones anuales de TSH sérica45.
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