Tratamiento con RT complementaria. Manuel de las Heras González

(1)

Tratamiento con RT complementaria

(2)

• Evidencias de la RT complementaria en el Cáncer de Mama

• Controversias existentes.

• Toxicidades: Agudas y tardías.

• Características técnicas de la Radioterapia

• Conclusiones

(3)

• La radioterapia es un componente fundamental en el tratamiento

del cáncer de mama y afecta al control local y a la supervivencia.

Winkfield and Harris, 2009.

• EGCTB revela que la RT tras la cirugia limitada reduce la recidiva

local a los 5 años (26% a 7%)

(Meta-analisis de Oxford, 2005).

• Hay múltiples estudios aleatorizados con un largo seguimiento

que demuestran la misma supervivencia entre mastectomía y

tratamiento conservador.

Fisher et al NEJM 2004 Clark et al Lancet 2005 Veronesi et al NEJM 2004.

• El cáncer de mama no es una enfermedad única, sino un conjunto

de enfermedades con características genético/moleculares

diferentes

Perou CM, Sorlie et al. 2000.

• La radioterapia con buenas técnicas no aumenta el número de

muertes según los últimos datos.

(Meta-analisis de Oxford, 2008).

EVIDENCIAS CONSOLIDADAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA

(4)

EVIDENCIAS CONSOLIDADAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA

• Gracias a los programas de detección secundaria los tumores se presentan en estadios más precoces y una cirugía más limitada es aconsejable. RWBlameyet al Clinicalreview: Screeningfor breastcancerBMJ 2000;321:689-693.

• La cirugía limitada y RT es tan eficaz como la mastectomía en los estadios I y II de cáncer de mama. Fisher et al, 2002

• La radioterapia complementaria a la cirugía disminuye la recidiva local a los 5 años por un factor de 3 (mejora con RT en el 18.6% en tratamiento conservador y en el 17.1% en mastectomía en N +) y mejoría de la supervivencia a los 15 años en un 5.3% y 4.4% respectivamente. Clark et al 2005.

• La Mastectomía debe reservarse a pacientes no apropiadas para tratamiento conservador, ya sea por razones médicas, quirúrgicas o personales.

• La sobreimpresión en el lecho del tumor (“boost”) disminuye el fracaso local

Bartelink et al NEJM,2001;345:1378-87

• Los tratamientos sistémicos contribuyen a mejorar la supervivencia (y el control local) en los cánceres de mama Wapnir et al 2006.

(5)

ALGUNAS CONTROVERSIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA

• A 15 años de seguimiento por cada 4 recidivas locales evitadas se previene una muerte por cáncer de mama (4:1) (78 ensayos contemporáneos desde 1995 con más de 42.000 pacientes)¿Es el beneficio independiente de la Heterogeneidad biológica del cáncer de mama?

• Existe beneficio de la RT de añadir RT en pacientes con 1 a 3 ganglios? ¿En que grupo?.

• ¿Podemos seleccionar a un subgrupo de tan bajo riesgo que no necesite RT

complementaria tras la cirugía limitada ?

• ¿ Es posible acelerar el tratamiento de RT –hipofraccionamiento, con los mismos resultados en control local y toxicidades a medio y largo plazo ?

• ¿ Como influye la Resonancia en la selección de pacientes en el tratamiento conservador?

• ¿Tenemos a día de hoy datos sólidos para decir que en tumores muy seleccionados la RT parcial de la mama es una alternativa a la irradiación total de la mama?.

• ¿ Cuando tratar la cadena mamaria interna ?

• ¿ Es mejor la mastectomía en el cáncer de mama de mujer jóven ?

(6)

• RT mejora el control local a los 5 años en BCT un 18.6% y disminuye la mortalidad a los 15 años un 5.3% (ratio 3.5) y en pacientes mastectomizadas la mejora en el control local es del 17.1% y de la mortalidad del 4.4% (ratio 3.9) por cáncer de mama en más de 42.000 pacientes Clark et al Lancet 2005.

•El fallo local disminuye un 16% y mortalidad desciende desde el 31% al 26% en N- y en N+ el fallo local desciende en 30.1% y la mortalidad desde 55% al 48%

con 15 años de seguimiento Clark et al Lancet 2005.

• Este efecto se cumple en todas las pacientes con independiencia de la edad, características tumorales, terapias sistémicas y época de estudio.

•La recidiva locoregional tras la BCT es ahora menor < 1% anual gracias al enfoque multicisciplinario, aunque en < 35 años es algo mayor (2% anual) Liljegren et al, 1997; Verronesi et al ,2001.

EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA

• Metaanálisis con 42.000 pacientes.

• 78 estudios ramdomizados (RT Vs no RT).

(7)

OBJETIVO:

Impacto del boost (16 Gy) sobre LC, Fibrosis y OS

MATERIAL y MÉTODOS:

5318 pts pT_1-2N_0-1M₀tras BCS con márgenes –

Tras RTE (50 Gy/25 Fx) randomizadas a boost/no boost

Mediana de seguimiento: 10,8 años

Bartelink H et al, NEJM,2001;345:1378-87

EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA

RESULTADOS:

1. Menor recidiva local en el brazo del “boost”.

2. Se benefician todos los grupos de edad.

3. Mayor Fibrosis en el brazo de “boost”.

(8)

Trial Treatment Local Relapse Rate* Relative Risk of Local Relapse Reference BCIRG 001 FAC TAC 5.2% 3.9% 0.75 Martin M et al, NEJM 2005; 352.2302 PASC 01 FEC FEC-docetaxel 4.0% 2.8% 0.70 Roche et al, JCO 2006; 24:5664 US Oncology 9735 AC TC 3.0% 2.0% 0.66 Jones S et al, JCO 2006; 24:5381 GEICAM 9906 FEC FEC-paclitaxel 4.8% 1.8% 0.38 Martin M et al, JNCI 2008; 100:805 NSABP B-31-NCCTG 9831 AC-P AC-P+trastuzumab 3.4% 1.6% 0.47 Remond EH et al, NEJM 2005; 353:16 HERA CT CTtrastuzumab 2.2% 1.0% 0.45 Piccart-Gebhart M et al, NEJM 2005; 353:1659 ATAC tamoxifen anastrozol 2.7% 2.1% 0.78 Baum M et al, Lancet 2002; 359:2131 IES tamoxifen tamoxifenexemestane 1.4% 0.9% 0.64 Coombes RC et al, NEJM 2004; 350:1081

*without systemic relapse, including relapse in the preserved breast and mastectomy scar

Reduction in local recurrence rate by systemic therapy in selected

randomized adjuvant trials

Reduction in local recurrence rate by systemic therapy in selected

randomized adjuvant trials

Cortesia del Dr. M. Martín

(9)

Ensayo Danés.

JCO 2007

La relación 4:1 entre fracaso y mortalidad está limitada por la QT moderna (riesgos competitivos) y la heterogeneidad biológica Kyndi et al, 2009

Grupos de Riesgo Reducción de la RLR a 5 años Reducción Mortalidad a 15 años Ratio

Buen Pronóstico 11% 0% (11%) 33% 22% (11%) 1:1

Intermedio 26% 5% (21%) 61% 50% (11% ) 2:1

Alto Riesgo 50% 14% (36%) 81% 81 (0%) N.A

(10)

Predicción de la Recidiva Local

(11)

• Un mayor número de ganglios positivos y el % de ganglios afectos es un factor determinante en el fallo loco-regional.

• 2 ensayos aleatorizados demuestran que la RT axilo-clavicular mejora la supervivencia

con más de 20 años de seguimiento con independencia de ser 1-3 o 4 o más. Overgard et al 2007.

• En ASCO 2009 un estudio retrospectivo de su serie del MDACC y concluyen en que

tumores <5 cm y 1-3 ganglios afectos tienen mayor riesgo de fracaso loco-regional y enfer. a distancia si no hay RT. (S. Dawood. ASCO 2009).

•Numerosos estudios retrospectivos, con la mejor cirugía y quimioterapia, la RT

aumenta la supervivencia en 1-3 ganglios. Marks 2008; Karlsson 2007.

• La RT postmastectomía en pacientes con 1 a 3 ganglios afectos influye en el control

local, , supervivencia global y causa específica, y la magnitud del beneficio es igual que en las pacientes con 4 o más ganglios. (Nielsen, 2006; Ragaz 2006).

• El beneficio es independiente de la terapia sistémica Mcguire 2007, y edad Wildiers 2007.

•Las personas jovenes tienen tumores más agresivos y mayor RLR, por lo que deben

recibir RT si hay ganglios afectos.

Nº de Ganglios Afectos.

(12)

Comparación de la recidiva a los 5 años

Toronto BC

Tam (n=383) 7.7% a los 5 años RT+ Tam (n=386) 0.6% p<0.001

CALGB (> 70 años; <o= 2 cm; RE+)

Tam (n=319) 4% a los 5 años Tam + RT(n=317) 1% p<0.001

ABCSG-BA (<3cm; N0; Tam vs Tam/Arimidex)

Hormonas solas (n=407) 3.2% a los 4 años RT+ hormonas (n=413) 0.2% p<0.0008

NSABP (<o=1cm; todas las edades; N0)

Tam (n=336) 16.5% a los 8 años RT (n= 336) 9.3%

RT + Tam (n= 337) 2.8% p<0.01

CONTROVERSIAS: Tratamiento

Conservador sin RT

(13)

La RT complementaria disminuye las recidivas locales por un de factor 3, pero las recidivas absolutas dependen del riesgo de las pacientes y varían según factores pronósticos. Vinh-hung et al JNCI 2004.

•Si la recidiva local está por debajo del 10% el impacto en supervivencia puede ser mínimo Arriagada 2004.

•2 Estudios aleatorizados el Canadiense (> 50 años, T1N0 RE+ y 769 pacientes) y el CALGB

(> 70 años, T1N0 RE+ y 636 pacientes) y seguimiento 5 años. La recidiva local en el Toronto

trial 7.7% vs 0.6% (p=.001), recidiva axilar 2.5% vs 0.5% (p=.049) con igual supervivencia. Fyles et al. NEJM 2004. En CALGB, recidiva local 4% vs 1%. No diferencia en

supervivencia. Peor estética con RT. Hughes et al NEJM 2004

• Serie de Yale con 289 pacientes, > 70 años; RE+; T1-2 N0 tratados con RT la recidiva a 5 años 5% pero a 10 años 13% (80% con TMX) Higgins ASTRO 2005.

• Estudio aleatorizado fase II de JCRT en Boston con excisión exclusiva en las pacientes con bajo riesgo pT1(0.9 cm Tp)N0 ductal infiltrante unicéntrico, margenes amplios y no invasión linfovascular o intraductal extenso, de 90 pacientes previstos (se incluyeron 87). Con media de seguimiento 86 meses, 19 pacientes(23%) RL y 4 (5%) metástasis. Se cerró el estudio pematuramente. Lim M et al. IJROBP 2006.

TODAV

TODAVÍÍA NO CONOCEMOS CON EXACTITUD EL GRUPO QUE PUEDE NO RECIBIR RT.A NO CONOCEMOS CON EXACTITUD EL GRUPO QUE PUEDE NO RECIBIR RT.

RECOMENDACIONES: Todavía administrar RT a mayoría de pacientes incluso con bajo riesgo y en el sólo el grupo de < 10% de fallo locoregional, mayores y con problemas serios de

desplazamiento se podrá valorar no RT tras hablar con la paciente Fyles 2008.

CONTROVERSIAS: ¿Existe un grupo de

RIESGO TAN BAJO que no necesita RT ?

(14)

Hipofraccionamiento

 dosis / fracción   duración total del tratamiento

Mantener adecuadas tasas de CLR, SCE y SG Mantener toxicidad en límites aceptables

Optimizar los recursos disponibles

Mejorar la calidad de vida de las pacientes

Justificación

Objetivos

CONCLUSIONES -LRR: sugiere beneficio con HipoFx

-Toxicidad tardía: seguimiento corto

-Estética y QOL: sugieren beneficio con HipoFx

-DFS y OS: la diferencia no era esperable; causa?

40Gy en 15 Fx parece ofrecer al menos

tan buen control local y toxicidad tardía como 50Gy en 25 Fx

OBJETIVO:

Medir la sensibilidad de los tejidos sanos y tumorales al tamaño de la fracción

(dosis/fracción)

Randomizado multicéntrico (17 centros de UK) N=2236 pts (pT1-3a pN0-1 M0)

RT: 50 Gy / 25 Fx vs. 41,6 Gy / 13 Fx vs. 39 Gy / 13 Fx

Todos los esquemas en 5 semanas Mediana de seguimiento: 5,1 años

(15)

• El coeficiente  de los tumores de mama parece ser 4 similar, al de los tejidos normales, lo que justificaría acelerar el tratamiento al alcanzarse el mismo control local sin toxicidades tardías. Yarnold, 2005.

Existen varios ensayos que comparan RT acelerada a toda la mama vs RT convencional (6-7 semanas) años. START A y B, 2008; Owen et al 2006; Whelan et al 2002.

• En ningún estudio se incluye la sobreimpresión en lecho que constituye el estandar

actual Bartelink, JCO 2007, ni tumores grandes, ni RT axilar o de pared costal, ni la

aplicación de terapia sistémica como ocurre en España.

• El seguimiento todavía es corto y las toxicidades tardías pueden aparecer hasta los 15 y más años de “follow-up” Bartelink and Arriaga 2008.

TODAVÍA NO CONOCEMOS LAS TOXICIDADES TARDÍAS.

RECOMENDACIONES: Deberíamos escoger para el hipofraccionamiento pacientes con bajo riesgo de fracaso locoregional

(16)

Las multiples lesiones ipsilaterales se incrementan con la RM

• No datos de cómo manejarlas.

• Opciones: Presumir que la RT las esteriliza Recomendar Mastectomía.

Resecar y proceder con RT si margenes

negativos y aceptable cosmesis. RECOMENDABLE.

Resonancia Magnetica

(17)

Experiencia de décadas ha demostrado que la RT tras la cirugía conservadora de la mama proporciona un excelente contrrol local y supervivencia, igual que la mastectomía con más de 20 años de seguimiento (era previa a la seelección con RM). Con la introducción de la RM en la estadificación preoperatoria se detectan focos de carcinoma ocultos a la radiología convencional. En el meta-análisis la detección se incrementa el 16%.

Los datos últimos han cambiado el manejo quirúrgico del cáncer de mama limitado hacia una cirugía más amplia (mastectomía) con RM, pero no hay datos que se traslade en mejora quirúrgica ni en mejora de supervivencia.

Datos emergentes muestran que la RM aumenta la re-excisión y causa falsos positivos en términos de detección y cirugía innecesaria. Poco nivel de evidencia que soporte el uso rutinario de la RM en la estadificación clínica previa como único parámetro. Ensayos aleatorizados se necesitan para establecer los efectos clínicos y psicosociales a largo término del tratamiento de la RM en la selección de pacientes.

RECOMENDACIONES: La valoración para realizar o no una BCT no debe ser sólo la RM

(18)

APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation)

Estudios Fase III

(19)

APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation)

• Existen muchos estudios fase II con largo seguimiento, pero estamos pendientes de la publicación de estudios fase III.

•Meta-análisis (ASCO 2009 Mulcay and Mauri) con 1140 pacientes:

Igual supervivencia global y el riesgo de metástasis, pero con significado aumento doble de recidivas locales y casi triple de axilares. Poco seguimiento. CRÍTICAS: No es estudio aleatoriado, mala selección de pacientes y técnicas mejorables. Los diferentes autores de todas maneras recomiendan PRECAUCIÓN.

Julie Gralow 2009.

•Nivel de Evidencia II: Se recomienda sólo en estudios aleatorizados hasta tener información de resultados a largo plazo y en pacientes de bajo riesgo: Pacientes mayores y biología de bajo riesgo (Luminal A) tras una información detallada.

• RECOMENDACIONES: Esperar de los estudios aleatorizados NSABP B39/RTOG 0413.

(20)

Cadena Mamaria Interna (CMI)

• No existe un Nivel de Evidencia suficiente.

• Pendientes de la publicación del estudio EORTC 22922 para tener un

nivel de evidencia sólido.

Veronesi 2008; Chem 2008.

• Termina de presentarse en ASTRO 2009 en la sesión plenaria los

datos del ensayo con más de 1330 pacientes y la irradiación de la

cadena mamaria interna no mejora la supervivencia.

Romenstaing,ASTRO 2009

RECOMENDACIONES:

Las recomendaciones del Consenso de 2003 era

tratar la CMI cuando se considere que contribuye a una mejoría en el

control local, pero cuidando la técnica para evitar toxicidad cardiaca.

Con los datos finales del estudio no hay evidencia de que el

tratamiento de la CMI mejore la supervivencia, aunque hay que

esperar la publicación del EORTC 22922.

(21)

CONTROVERSiAS: Mujer Joven

• Según distintas series la recidiva es 2.4 mayor en mujeres

jóvenes, pero son series antiguas con muchas limitaciones.

• Masa palpable en la

presentación vs “screening”.

• Tipo de Cirugía.

• Número de ganglios afectos.

• Márgenes afectos.

• Multifocalidad.

• CDIS extensivo.

• Invasión vascular, alto grado

• Radioterapia adyuvante,

(22)

• La recidiva local a los 10 años es alta (15%-25%). Zhou et al Cancer 2004.

•El fallo locoregional varía entre 18% y 25años los 10 años. Agrupación de estudios refieren un HR para el fallo local de 9.24 comparada con > 60 años.

Kurtz IJROBP 1988 Recht, IJROBP 1998. Clark et al JNCI 1996 Coulombe et al IJROBP 2007 Voogd JCO 2001

CONTROVERSIAS: Cáncer de mama en mujer jóven

• Los tumores en jóvenes poseen factores histológicos más desfavorables:

Tumores de alto grado. Invasión linfo-vascular. Mayor número de R H negativos. Mayor compenente intraductal.

• No obstante en muchas series la edad sigue siendo un factor desfavorable independiente en el control local Mattews et al. I1988; Oh et al 2003.

•Pacientes < 35 años con 1-3 ganglios positivos tiene un riesgo de fracaso local 4.3 veces mayor que pacientes mayores.

•

Mastectomía vs BCT (con RT) ligeramente mayor la recidiva local EORTC (20% vs 12% p .01) y Milan (8.8% VS 2.3% P 0.001).

•Los grandes ensayos-NSABP06,Milan I, EORTC 1081, y EBCTCG no evaluan la mama joven salvo retrospectivamente y con mastectomía exclusiva tiene mayor fracaso local que pacientes tras mastectomía y RT o tumorectomía y RT Beadle et IJROBPal 2009. •¿ Es la mastectomía más segura en estas edades? EORTC 10801 no diferencias significativas en uni y multivariante. Van Dongen 200- DBCG-82TM y col British Columbia

(23)

OBJETIVO:

Conocer si IMRT reduce toxicidad cutánea aguda y dolor, y si mejora QOL comparado

con RT3D

Randomizado, multicéntrico y doble ciego N=358 pts randomizadas; 331 incluídas en

análisis

Revisión semanal hasta 6 sem tras fin de RT

CONCLUSIONES

La IMRT mejora la distribución de dosis.

IMRT no disminuye toxicidad gr 3-4 pero sí disminuye incidencia de descamación húmeda

IMRT no se correlaciona con dolor ni QOL

Descamación húmeda sí se correlaciona con dolor y QOL

RECOMENDACIONES:

Utilizar sólo cuando se mejora el coste/eficacia: Pacientes con mamas muy grandes y mala dosimetría.

(24)

EFECTO INCIDENCIA

TOXICIDADES TARDÍAS % DE MUJERES

Segundas Neoplasias < 1

Infarto de Miocardio < 1

Neumonitis < 1

Linfedema (tras la irradiación ganglionar)

Medio-Moderado 6-10

Severo 1-5

Plexopatía Braquial (tras RT ganglionar) < 1

Fibrosis piel / subcutánea Media

Severa

TOXICIDADES AGUDAS(mama y pared costal)

Hiperpigmentación/Descamación G1/Eritema 50

Descamación G2 6

Fatiga > 50

Shapiro C and Recht A. NEJM 344, Nº 26, 2001

(25)

Cáncer en la mama contralateral y 2ª

s

Neoplasias

En el meta-análisis de Oxford cuando se compara el cáncer contralateral aislado según

se administre o no RT con 30193 mujeres y con 20 años de seguimiento, es de 9.5%

con RT y 7.8% sin RT.

Sarah Darby. Comunicación personal, Madrid 2008.

Ligero aumento del carcinoma contralateral en mujeres jóvenes que desaparece en los últimos estudios cuando la dosis en mama contralateral se limita a < 5 Gy.

Con las técnicas modernas de IMRT y 3D optimizada la dosis recibida en la mama contralateral es inferior a 5Gy Stovall et al 2009

.

En el meta-análisis de Oxford el número de Segundas Neoplasias no carcinomas de mama y con 29.094 pacientes es de 11.7% con RT y 9.9% sin RT. Sarah Darby.

Comunicación personal, Madrid 2008.

RECOMENDACIONES:

Con buena técnica y evaluando la dosis a mama contralateral y las toxicidades radio-inducidas son muy pequeñas.

El cáncer de mama de la mujer joven es el que posee fenotipos inductores de

neoplasias incluso en ausencia de RT (BRCA1/2, p53, cdk2 etc), en este grupo se ha de ser todavía si cabe más cuidadosos con la técnica de tratamiento.

(26)

• Planificación siempre al menos en 3D.

• Volumenes: Parénquima mamario ipsilateral +/- vértice axilar y fosa supraclavicular (si ganglios axilares afectos)

Dosis de 50 Gy/200 cGy/sesión sobre dichos volúmenes.

Valorar 14-16 Gy de sobreimpresión sobre el cuadrante afecto. El tratamiento puede administrarse en 3D, con técnicas de segmentos o IMRT, en supino o prono según las circusntancias.

RECOMENDACIONES: Buena planificación dosimétrica, y un técnica eficiente coste/efectividad.