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FARMACOLOGIA DE LA GLANDULA ADRENAL: GLUCOCORTICOIDES

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Las células de la corteza captan el colesterol de la sangre y a partir de éste producen el cortisol. El cortisol juega un gran número de funciones, entre otras:

 Degradación de proteínas del músculo y tejido conjuntivo  Liberación de glicerol y ácidos grasos libres del tejido adiposo  Producción de glucosa en el hígado (gluconeogenesis)

 Es necesario para que los receptores adrenérgicos mantengan su sensibilidad. 1) Cortisol

2) Aldosterona

Aunque la glándula adrenal también produce hormonas sexuales (andrógenos y estrógenos), esto es insignificante comparado con la producción en testículos y ovarios.

1) Cortisol: es el producto final de una cascada de hormonas que empieza en el hipotálamo (ver Figura 2) con la CRH (Corticotrophin Releasing

Hormone – hormona liberadora de corticotropina).

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2) Aldosterona:

Su producción está regulada por el sistema renina-angiotensina y su función casi exclusiva es la de favorecer la reabsorción de Na+ y excreción de K+ en el riñón. Por eso se denomina

“mineralocorticoide”.

Hipoadrenocorticismo (Enfermedad de Addison)

La principal causa suelen ser procesos autoinmunes que destruyen la glándula. De igual manera, la administración prolongada de corticoides puede dar lugar a una hipofunción secundaria por atrofia de la glándula. En la Figura 2 se muestran las principales causas de insuficiencia adrenocortical: enfermedad autoinmune (izquierda), enfermedades infecciosas como la tuberculosis (imagen central), y administración exógena de corticoides (imagen derecha) que atrofia la corteza por impedir la secreción de ACTH. Observen que la medula se mantiene intacta en las causas inmunomediadas y por ausencia de ACTH.

Hiperadrenocorticismo (Enfermedad de Cushing)

Se puede discutir en términos de la sobreproducción de cortisol, aldosterona y andrógenos adrenales. Las posibles causas de la enfermedad se muestran en la Figura 2 y se representa el tamaño relativo de la glándula según esté aumentado o disminuido. Observen que la

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La enfermedad de Cushing en realidad es una manifestación de los efectos adversos de los glucocorticoides.

Observaciones exploratorias de un perro con hiperadrenocorticismo: o Abdomen péndular o Atrofia muscular o Hepatomegalia o Ganancia de peso o Piel:  Labil y delgada  Calcicosis cutis

 Alopecia bilateral troncal

Redistribución de la grasa en la cara, cuello y abdomen + ganancia de peso por polifagia.

Catabolismo de las proteinas que acaba atrofiando el músculo (=balance de nitrogeno negativo) Catabolismo de las proteínas (=balance de nitrógeno negativo). Se retrasa la reparación de heridas Aumenta la reabsorción de Na+ y H2O. Son inotropos positivos.

Retraso de la coagulacion

Por inhibición de la síntesis de colágeno en los fibroblastos, aceleración de la resorción ósea, y antagonismo de la vitamina D con respecto al calcio.

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Síntomas: o PU/PD o Polifagia o Anestro o Debilidad

Si estamos tratando un animal con corticoides durante meses, entonces se debería hacer un seguimiento viendo 2 cosas, el peso corporal y análisis de orina (por el riesgo de producir una infección urinaria). El exceso de corticoides predispone a infecciones secundarias, principalmente del tracto urinario. En general, posibles consecuencias del Cushing son:

Perros con alopecia simétrica troncal y calcinosis cutis (boxer con placas dérmicas engrosadas por mineralización).

Ambas se producen en el hiperadrenocorticismo

o Retraso en la cicatrización de heridas (heridas que no sanan)

o Mayor susceptibilidad de infecciones (sobretodo del

tracto urinario)

o Alteraciones electrolíticas (edemas) o Miopatias, osteoporosis

o Degeneración hepática grasa o Ulceración gástrica

o Diabetes mellitus

o Abortos (evitar en hembras gestantes) o Alopecias bilateral

En los perros, las razas Caniche y Boxer son más susceptibles al Cushing que otras como el pastor Alemán.

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La vida media plasmática (T1/2) es

corta para la mayoría de glucorticoides:

 Cortisol = 1 hr  Prednisolona = 1 hr  Triancinolona = 5 hr  Dexametasona = 3.5 horas Sin embargo tienen una vida media biológica (efecto) mucho más larga:

 Cortisol = 8-12 hr

 Prednisolona = 12-36 horas  Triancinolona = 12-36 horas  Dexametasona = 35-54 hr

Por eso, la farmacocinética no refleja el tiempo de duración de estos compuestos y no sirve para calcular la posología.

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Como se ve en la tabla 2, a la hidrocortisona (=cortisol) se le asigna una potencia arbitraria de 1 y el valor para los demás glucocorticoides es en comparación con la hidrocortisona. Observen que la cortisona y la prednisona son pro-fármacos y deben convertirse en el hígado a sus metabolitos activos:

Cortisona (inactiva)  hidrocortisona o cortisol (activo)

Prednisona (inactiva)  prednisolona (activa)

Se puede usar una regla de tres para calcular las dosis que habría que administrar; la regla consiste en considerar que la producción basal de cortisol en un perro es de 1 mg/kg/dia, (en realidad varia entre 0.2-1 mg/kg/día), esta producción sería por tanto la dosis de reemplazo en caso de que hubiese un hipoadrenocorticismo. Como todos los glucocorticoides actúan igual, se podría sustituir el cortisol por otros glucocorticoides a dosis equipotentes. Por ejemplo:

Se debe de tener en cuenta que los requerimientos varían según las necesidades fisiológicas, es decir, si existiese un STRESS (como ocurre en casos de cirugías, hemorragias, shock, dolor por traumas) la dosis de cortisol debería aumentarse entre 5-20 veces la de reemplazo.

Como se puede ver en la Tabla 2, la potencia también está relacionada con la duración del efecto, es decir, los hay de duración corta (short-acting), intermedia (intermediate acting) y larga (long-acting). No obstante, la duración del efecto también va a venir dada por el tipo de sal en que va formulado el corticoide como se indica en la siguiente Tabla 3:

Prednisone4 3.5 + 6 12 - 36 1 ketol; 1=2 Prednisolone 4.0 + 5 12 - 36 1=2 Methylprednisolone 5.0 0 4 12 - 36 6-me; 1=2 Triamcinolone 5.0 0 4 12 - 36 9-F;16-OH;1=2 Long Acting Paramethasone 10 0 2 > 48 6-F;16-me;1=2 Betamethasone 25 0 0.8 >48 9-F;16-me;1=2 Dexamethasone 30 0 0.7 >48 9-F;16-me;1=2 1. Glucocorticoid potency

2. Dose suggested is replacement therapy for a 20 kg. dog

3. Durations for other effects are likely to be different (see mechanism of action notes) 4. pro-drug, activated by conversion to hydrocortisone or prednisolone.

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Table 3. Available Glucocorticoid Products

Base Oral Intravenous Rapid IM, SC Absorption Intralesional Slow IM, SC Absorption Topical

Betamethasone Free base Na phosphate Na phosphate + Acetate Free base

Benzoate Dipropionate Valerate

Cortisone Acetate Acetate

Dexamethasone Free base Na phosphate Acetate Free base

Fluprednisolone Free base

Hydrocortisone Free base

Cypionate Na phosphate Na succinate Acetate Free base Acetate

Meprednisone Free base

Methylprednisolone Free base Na succinate Acetate Acetate

Paramethasone Acetate

Prednisolone Free base Na phosphate

Na succinate Acetate Tebutate Na phosphate + Acetate Free base Acetate Na succinate

Prednisone Free base

Triamcinolone Free base

Acetonide Diacetate Acetonide Diacetate Hexacetonide Free base Acetonide

Como se muestra en la Tabla 3, hay productos en que el glucocorticoide va unido a un ester de liberación lenta (p ej., acetato y acetonido) y que por tanto se absorben mas lentamente desde el sitio de inyección, ya sea SC ó IM (nunca IV) y por eso tendrían una duración más larga. Todos los glucocorticoides se van a absorber bien y rápido por vía oral, tanto si están en forma de esteres acetato como de base libre ó sales fosfato. La vía oral es la preferida para tratamientos largos. Los esteres “fosfato sódico” ó “succinato sodico” son muy solubles en agua y se emplean por vía IV o SC para liberación rápida. Aunque la absorción de estas sales solubles es muy rápida eso hace que su duración sea menor. Por lo general, cuando el tratamiento del paciente es crónico (semanas-meses) es preferible usar glucocorticoides de corta-acción por vía oral y de manera repetida, en vez de los de larga acción. Esto es debido a que los de larga duración tienen más efectos

secundarios y todos suprimen la síntesis de ACTH. En el perro, los corticoides de larga duración se emplean cuando se requiere 1 solo tratamiento (p ej. para aliviar de inmediato el prurito producido por pulgas mientras se tratan las pulgas, en casos de shock, en inyecciones locales en articulaciones en que no se piensa repetir a corto plazo, etc…).

En general las aplicaciones terapéuticas principales de los glucocorticoides son:  Anti-pruriginosas

Anti-inflamatorias (4-5 veces las dosis de reemplazo) Immunosupresoras (16 veces las dosis de reemplazo)

Reemplazo (en caso de hipoadrenocorticismo) (=1 mg/kg/dia cortisol) Shock (120 veces la de reemplazo)

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Las dosis a utilizar también van a variar dependiendo del proceso que vamos a tratar, en general todos los protocolos de uso de glucocorticoides incluyen 3 fases:

o 1ª fase de inducción – hasta que se controla la sintomatología (normalmente 1-2 semanas). o 2ª fase de mantenimiento – bajar la dosis al mínimo para controlar los signos de enfermedad. o 3ª fase de retirada – hacerlo lentamente (varias semanas) para evitar una crisis de

hipoadrenocorticismo por falta de cortisol.

Las siguientes tablas (4, 75-3, 75-4, 2.2 y 2.4) muestran regímenes terapéuticos de la prednisolona para tratar procesos inflamatorios, autoinmunes y de shock en el perro y gato. El gato requiere el doble de dosis que el perro y es más tolerante (ó refractario a los efectos secundarios). De hecho, la dexametasona, que es de larga duración, se contraindica para procesos largos en el perro, pero sin embargo, en el gato funciona bien y se obtiene un buen mantenimiento con tan solo 2-3 tomas por semana (ver tabla 75-4). Observen que las dosis necesarias para obtener inmunosupresión son mayores (4 veces) que las antiinflamatorias, y las usadas en el shock son 30 veces las anti-inflamatorias. Esto es debido a que los corticoides requieren más dosis para suprimir la producción de anticuerpos (en enfermedades autoinmunes) que para bloquear la producción de mediadores de la inflamación (prostaglandinas, leucotrienos, etc.) en inflamaciones corrientes.

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Normalmente la fase de inducción comienza con dosis mas altas (prednisolona a 0.5 mg/kg bid como anti-inflamatorio, prednisolona a 2 mg/kg bid como inmunosupresor) y cuando se observa mejoría del estado clínico se reduce progresivamente (50% de reducción en el transcurso de una semana) a la dosis de mantenimiento. Para terapias prolongadas (>2 semanas) conviene pasar a la terapia de días alternos que se describe a continuación.

Terapia de días alternos: La idea de dar “un día sí, y otro no” los corticoides de corta duración, es impedir la supresión del eje hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) y dejar que se siga

produciendo ACTH para que no se atrofie la glándula adrenal. Se recomienda usar en pacientes que reciben terapia por mas de 14 días ya que terapias de 0.5 mg/kg/dia de prednisolona (o dosis equipotentes) se consideran que pueden suprimir el eje HPA, aunque en estudios experimentales se ha visto que normalmente se requiere más tiempo (> mes) para atrofiar la glándula. Del punto de vista de la eficacia, se piensa que se consigue el mismo efecto

anti-Esta tabla es la que se maneja para la

prednisolona en perros

Obsérvese que para tratamiento del shock en perros, las dosis de corticoides son aún mucho mayores que para procesos inflamatorios o inmunes. En el shock, nunca deben administrarse

sin dar fluidos intravenosos simultáneamente, ya

que al reducir la vasoconstricción periférica aumentan aun más la hipotensión.

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Muy conservador Conservador Intermedio Dia 1 Dia 2 Dia 1 Dia 2 Dia 1 Dia 2

Semana 1 2 1 1 0,75 1 0 Semana 2 2 1 1 0,5 0,75 0 Semana 3 2 1 1 0,25 0,5 0 Semana 4 1,5 1 1 í 0 0,25 0 Semana 5 1 0,75 0,75 0 Semana 6 0,5 0,5 0,5 0 Semana 7 0,25 0,25 0,25 0

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TALLER DE FARMACOLOGIA DE GLUCOCORTICOIDES

1) Para una terapia de mantenimiento con un corticoide de forma indefinida, el tratamiento que mejor permitiría al eje hipotalamo-hipofisis-adrenal recuperarse sería:

a) acetato de metil prednisolona IM semanalmente b) Acetonido de triancinolona IM semalmente c) Betametasona base PO q48 horas

d) Acetato de Dexametasona IM q48 horas e) prednisolona base PO q48 horas

2) El empleo de glucocorticoides crónico suele producir todas las siguientes reacciones EXCEPTO:

a) Disminución del crecimiento b) Debilidad y atrofia muscular c) Hipoglucemia

d) Retraso de la cicatrización de una herida e) Polifagia y polidipsia

3) Si pensamos comenzar un tratamiento con un corticoide de forma indefinida para tratar una linfosarcoma, el tratamiento que menores efectos tendría a dosis equipolentes sobre el eje hipotalamo-hipofisis-adrenal sería:

a) acetato de metil prednisolona IM semanalmente b) prednisolona base PO q48 horas

c) Acetonido de triancinolona IM semalmente d) Betametasona base PO q48 horas

e) Acetato de Dexametasona IM q48 horas

PARA LOS PROBLEMAS 4, 5 y 6: USAR LAS TABLAS 2 y 3 (de las paginas 9 y 10)

4) Queremos tratar un proceso inflamatorio agudo en un perro de 20 Kg de peso vivo y la dosis de cortisona recomendable es de 5 mg/kg cada 12 horas. Solo tenemos tabletas de prednisolona base de 20 mg. Qué dosis más aproximada prescribirías de prednisolona para tratar el perro?

a) Tres tabletas diarias repartidas 1.5 cada 12 horas b) Dos tabletas diarias repartidas una cada 12 horas c) Una tableta diaria repartida media cada 12 horas d) Media tableta cada 24 horas

e) Ninguna de las anteriores

5) Sabemos que la duración del efecto biológico de los glucocorticoides depende de la “potencia” de la base y el tipo de sal a que vaya unido. Si tenemos un tumor de células

mastoides “bien localizado” que no vamos a extirpar, que preparación seleccionarías de las que vienen a continuación para mantener concentraciones altas y prolongadas en el tumor:

a) Metilprednisolona (base libre) b) Prednisolona (Succinato Na) c) Dexametasona (base libre)

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j) Polifagia y polidipsia

k) Supresión de las respuestas inmunes

Respuestas:

1) e) prednisolona base PO q48 horas 2) c) Hipoglucemia

3) b) prednisolona base PO q48 horas

4) b) Dos tabletas diarias (una cada 12 horas) 5) e) Dexametasona (acetato)

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