Autora
Irina Bobolea
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Instituto Clínico Respiratorio. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona, España
Correspondencia
Irina Bobolea
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Instituto Clínico Respiratorio, Hospital Clínic de Barcelona C/ Villarroel, 170, escalera 6, planta 0. 08036 Barcelona, España
Tel.: 93 227 55 40 E-mail: [email protected]
Utilidad de la periostina como biomarcador
en el asma
Resumen
En la última década hemos sido testigos de un gran avance en el conocimiento sobre biomarcadores no invasivos del asma, sobre todo del asma eosinofílica. La esperanza es que esos biomarcadores puedan ayudar a identificar fenotipos de pacientes respondedores a tera-pias específicas, principalmente las nuevas teratera-pias biológicas. La periostina se posicionó fuertemente como un biomarcador emergente del asma, asociándose con la inflamación eosinofílica y el fenotipo molecular T2-alto, a raíz de un ensayo clínico con lebrikizumab (anti-IL-13) del año 2011, en el cual los mejores respondedores fueron los pacientes con niveles altos de periostina pretratamiento. Igual que ha ocurrido con otros biomarcadores, la periostina no ha cumplido con esas expectativas iniciales tan altas, sobre todo como sustituto de eosinofilia bronquial. La periostina carece además de especificidad para el asma, y parece que no discrimina con un punto de corte claro sujetos sanos de pacientes asmáticos.
Sin embargo, la periostina mantiene un cierto valor como biomarcador de inflamación T2 subsidiaria de tratamiento específico en pacientes con enfermedad obstructiva de la vía aérea (asma, EPOC, ACO). Además, se está posicionando en los últimos años como un biomarcador de remodelado de la vía aérea, medible por métodos no invasivos; también constituye un probable biomarcador de respuesta a diferentes anticuerpos monoclonales anti dianas T2. De momento, al igual que ha ocurrido con otros biomarcadores, como la FeNO, somos los clínicos quienes debemos aprender a interpretar sus valores en el contexto individual de las características de cada paciente.
VOL. 2 / No 3 / AÑO 2017
Introducción
El reto en el tratamiento del asma reside precisamente en su heterogeneidad. Mejorar nuestra comprensión de los mecanis-mos que subyacen en la respuesta a uno u otro tratamiento en los pacientes con asma todavía representa una tarea pendiente.
La inflamación bronquial es la base subyacente del asma. Dis-minuir la inflamación es un objetivo a largo plazo que debe per-seguir el tratamiento de mantenimiento. De este hecho derivan los continuos esfuerzos que se dirigen a la identificación de
En la última década hemos sido testigos de un gran avance en el conocimiento sobre biomarcadores no invasivos del asma, so-bre todo del asma eosinofílica. La esperanza es que en el futuro cercano esos biomarcadores puedan ayudar a identificar fenoti-pos de pacientes respondedores a terapias específicas, principal-mente las nuevas terapias biológicas. Los potenciales biomarca-dores de enfermedad asmática mediada por la denominada vía
T2 (Th2 e ILC2 [group 2 innate lymphoid cells])2-4 incluyen los eosinófilos en esputo y en sangre periférica, la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) y la periostina5. Los datos actuales que apoyan el uso de estos biomarcadores en la práctica clínica no son inequívocos. No hay consenso todavía en si un solo biomar-cador o, más probablemente, una combinación de ellos, pue-den proveer mayor utilidad. Muy pocos biomarcadores se han propuesto para la enfermedad no eosinofílica, por lo que existe claramente una necesidad de identificarlos.
Generalidades
La periostina es una proteína de matriz extracelular que fue de-nominada en base a su expresión en el ligamento periodontal y en el periostio de ratones. Es miembro de la familia de las fas-cilinas I (FAS I), tiene un peso molecular de 90 kDa y cumple un rol crucial en la fibrosis subepitelial y en el remodelado de tejidos. El gen POSTN que codifica la periostina se encuentra sobreexpresado en el epitelio respiratorio de pacientes asmáti-cos6. Las células epiteliales bronquiales y los fibroblastos a nivel bronquial secretan periostina en respuesta a IL-4 e IL-13 para mediar la síntesis de colágeno, la fibrogénesis y la activación del factor de crecimiento beta (TGF-beta). Además, la periostina es producida por los eosinófilos una vez estos han sido estimulados por la IL-4 y la IL-13 que secretan los linfocitos, monocitos y macrófagos tras la exposición a un alérgeno. De una manera autocrina, la periostina es capaz de actuar sobre los eosinófilos estimulando su adhesión y reclutamiento en el epitelio respira-torio. También puede actuar sobre receptores de los macrófagos para la producción de metaloproteinasas7,8.
La periostina como biomarcador de
asma eosinofílica / fenotipo T2 alto
La periostina se posicionó fuertemente en el asma como un bio-marcador emergente no invasivo asociado con la inflamación eosinofílica y el fenotipo molecular T2-alto a raíz de la publi-cación, en el año 2011, del ensayo clínico de Corren et al.9, cuando a las 12 semanas de tratamiento se observó una mejoría significativa en el FEV1 prebroncodilatador y de la tasa de exa-cerbaciones en los pacientes tratados con lebrikizumab (anti-cuerpo monoclonal anti-IL-13) en comparación con el grupo placebo. El efecto fue significativamente mayor en los pacientes cuyos niveles pretratamiento de periostina circulante estaban por encima de la mediana.
Poco después, el estudio de Jia et al.10 identificó la periostina sé-rica como marcador biológico sistémico de eosinofilia en las vías respiratorias en asmáticos graves no controlados. En un modelo de regresión logística, la periostina en suero fue el mejor
predic-tor de eosinofilia tisular y en esputo, mostrando superioridad sobre la presencia de eosinófilos en sangre, inmunoglobulina E (IgE) y FeNO.
A partir de la publicación de este trabajo, la tendencia inmediata de los investigadores clínicos en asma fue utilizar la periostina sérica como sustituto de la eosinofilia en esputo inducido, dado que para la realización del esputo se requiere tiempo y perso-nal entrenado, lo que limita su uso en la práctica clínica ha-bitual. Sin embargo, en un estudio posterior la periostina no demostró una relación significativa con la presencia o ausencia de eosinofilia en el esputo11: en 2014 el grupo de Peter Sterk en Ámsterdam se planteó cuantificar la relación entre eosinofilia periférica, FeNO y periostina sérica con la eosinofilia en el es-puto, utilizando dos cohortes de pacientes independientes, una de 110 pacientes y otra cohorte de replicación de 37 pacientes, todos con asma de moderada a grave, siendo ambas cohortes valoradas en un momento determinado (estudio transversal). Se indujo el esputo para medir eosinófilos (> 3% punto de corte) y en paralelo se cuantificaron la eosinofilia y periostina séricas y la FeNO. Encontraron que la eosinofilia periférica, seguida de la FeNO, eran más útiles para predecir la inflamación eosi-nofílica en la vía aérea que la periostina (AUC para periostina: 0,55, comparada con 0,89 y 0,78 para eosinofilia periférica y FeNO, respectivamente)11.
El estudio realizado por nuestro grupo, el único hasta la fecha sobre periostina en esputo inducido en pacientes con asma grave (n = 52 pacientes)12, demostró que la periostina en esputo se correlacionaba muy débilmente con la eosinofilia en el mismo esputo (correlación positiva débil [0,313, p = 0,02]). Este ha-llazgo hizo interpretar desde entonces con cierta precaución los resultados de Jia et al., señalando que la periostina sérica, más lejana aún del foco inflamatorio, quizás no fuese tan exacta a la hora de predecir eosinofilia en esputo, lo que posteriormente se demostró también, como se ha comentado previamente, en el estudio de Wagener et al.11.
Además, en nuestro estudio no se encontró correlación entre los niveles de FeNO y periostina en esputo (r = 0,064, p = 0,667), si bien los niveles de periostina fueron significativamente ma-yores en los pacientes con eosinofilia pura en comparación con aquellos con fenotipo inflamatorio granulocítico mixto, lo que sugiere que múltiples factores pueden afectar y determinar las concentraciones de periostina del esputo, poniendo de manifies-to la complejidad de la inflamación.
A pesar de que algunos estudios han evidenciado cierta asocia-ción de la FeNO con la inflamaasocia-ción eosinofílica (eosinófilos en el esputo, en biopsias o en lavado broncoalveolar)13, no hay una relación contundente capaz de hacer de la FeNO un sustituto de la eosinofilia en esputo; de hecho, hay estudios que demuestran una disociación entre estos biomarcadores14, y parece que la pe-riostina tampoco puede sustituir la cuantificación directa de la eosinofilia presente en la vía aérea.
enferme-dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o solapamiento de ambas (ACO).
El estudio CHACOS15 fue un estudio observacional transversal y multicéntrico que incluyó a 292 pacientes con limitación cró-nica al flujo aéreo (FEV1/FVC < 70% postbroncodilatador), dis-tribuidos, en base a una serie de criterios, en EPOC, asmáticos no fumadores (ANF), asmáticos fumadores (AF) o EPOC con eosinofilia (EPOC-eos). En la primera parte del estudio se des-criben los fenotipos clínicos identificados de enfermedad obs-tructiva de la vía aérea y se propone una nueva clasificación de los pacientes en base al patrón inflamatorio T2. Posteriormente, en una segunda fase del estudio, se analizó la distribución de los biomarcadores T2 en estos fenotipos clínicos, con los siguientes resultados: los valores de periostina fueron significativamente mayores en ANF y EPOC-eos respecto a AF y EPOC. Los va-lores más elevados se encontraron en el grupo EPOC-eos y los más bajos en el grupo AF (39,7 ng/ml [30-49,2] versus 30,8 [23,3-38], p = 0,005)16.
En resumen, hoy por hoy hay bastante evidencia para poder afirmar que ni la FeNO ni la periostina de forma aislada sean equivalentes inequívocos de la presencia de eosinofilia en la vía aérea. Sin embargo, la periostina mantiene un cierto valor como biomarcador de inflamación T2 subsidiaria de tratamiento es-pecífico en pacientes con enfermedad obstructiva de la vía aérea (asma, EPOC, ACO).
La periostina como biomarcador
de remodelación de la vía aérea
y predictor de respuesta a
tratamientos biológicos
Igual que ha ocurrido con otros biomarcadores, la periostina no ha cumplido las expectativas iniciales tan altas, sobre todo como sustituto de eosinofilia bronquial. En cambio, cobra cada vez más valor a la hora de predecir otra característica fundamental del asma grave: parece estar asociada con el remodelado de la vía aérea, especialmente con la fibrosis subepitelial y con la dis-minución progresiva del FEV117,18. Se sabe que la inflamación polarizada de la vía Th2, que conlleva el reclutamiento de IL-4, IL-13 y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), es-timula la producción de periostina por parte de los fibroblastos y de las células del epitelio respiratorio, lo que promueve la di-ferenciación de fibroblastos en miofibroblastos, la migración de fibroblastos y la producción de matriz extracelular19. En nuestro estudio12 los niveles altos de periostina en esputo se correlacio-naron de forma muy significativa con la limitación crónica al flujo aéreo, hallazgo también encontrado en otros estudios20, lo que sugiere su valor predictivo del proceso de remodelado, espe-cialmente si pensamos en la dinámica en el mismo paciente a la hora de evaluar la pérdida de función pulmonar.
Las diferencias en la remodelación de las vías respiratorias pue-den proporcionar un mecanismo adicional responsable de la actividad de la enfermedad en la población de pacientes con asma grave, comparados con los que tienen asma leve o mode-rada. Pepe et al.21, por ejemplo, consideran que la alteración del
músculo liso es el cambio estructural clave que distingue el asma grave de la moderada, lo que contribuye a la dificultad para ob-tener un control adecuado en estos sujetos.
De cara al tratamiento, a la hora de prescribir un anticuerpo monoclonal en pacientes con asma grave, la periostina elevada podría ser un marcador de respuesta a las terapias dirigidas a reducir el remodelado: hay ya algunos estudios que demuestran la eficacia de nuevos tratamientos antiasmáticos para disminuir el grosor de la pared bronquial22; además, los niveles elevados de periostina pretratamiento se correlacionan con una mejor res-puesta al lebrikizumab9 y al omalizumab23.
Resumiendo, la periostina se está posicionando en los últimos años como un biomarcador de remodelado de la vía aérea, medi-ble por métodos no invasivos, y también constituye un probamedi-ble biomarcador de respuesta a diferentes anticuerpos monoclonales anti dianas T2.
Limitaciones de la periostina y otros
factores a tener en cuenta: otras
patologías y métodos de medición
La utilidad clínica de la periostina está actualmente limitada por varios factores, principalmente su falta de especificidad para el asma y la heterogeneidad de los métodos por los que se ha me-dido.
Varios estudios demuestran que la periostina está elevada en varias enfermedades no Th2-relacionadas, al ser producida por otros tipos celulares además del epitelio de la vía aérea. Son ejemplos al respecto enfermedades crónicas (cardíacas, renales o hepáticas); neoplasias; enfermedades infecciosas crónicas o agudas, incluyendo procesos odontoestomatológicos tales como periodontitis o extracciones dentales; enfermedades autoinmu-nes; endometriosis y otras patologías ginecológicas u obstétricas; lesiones traumáticas recientes, fractura ósea o cirugía reciente8. Todos estos factores se deben tener en cuenta a la hora de inter-pretar los niveles de periostina en un momento dado.
encontrados entre los estudios japoneses y los neozelandeses, los más amplios hasta la fecha, ya que analizan y no encuentran co-rrelación de la periostina con la raza. A favor de ello están nues-tros resultados también: utilizando el mismo kit comercial que los grupos japoneses, ya que es el único disponible en nuestra zona geográfica, los niveles de periostina en los pacientes espa-ñoles incluidos en el estudio CHACOS (n = 292) fueron de 33 (23-49) ng/ml, similares a los niveles obtenidos en la población japonesa.
Igual que el grupo de Nueva Zelanda, dos estudios japoneses han demostrado valores de periostina sérica en controles y asmá-ticos que se superponen, con una periostina sérica media entre 25 y 36 ng/ml18,20.
En resumen, los valores medios de periostina en adultos sanos o pacientes asmáticos están alrededor de 30 ng/ml cuando el kit de ELISA usado es el disponible en nuestra zona (Human Periostin/OSF-2®, R&D Systems, Mineápolis, EUA), o bien de 50 ng/ml cuando se utiliza el kit Elecsys® (Periostin, Roche Diagnostics, Penzberg, Alemania).
Hay dos ideas principales a recordar: primero, que no se deben comparar niveles/valores de periostina de distintos estudios que se hayan determinado mediante ensayos que emplean diferentes anticuerpos, que puedan presentar diferente o desconocida afi-nidad por las múltiples isoformas de la periostina descritas hasta el momento. Y segundo, que la periostina sola es incapaz por sí sola de discriminar entre sujetos sanos y asmáticos, con lo cual se debe interpretar en un paciente concreto junto al fenotipo clínico y a otros biomarcadores T2.
Conclusiones
La evidencia reciente no descarta por completo la utilidad de la periostina sérica como biomarcador en la guía del manejo personalizado del asma, aunque los resultados son desalenta-dores comparados con las expectativas iniciales. La periostina sola no sirve para predecir eosinofilia en esputo, ni parece que discrimine con un punto de corte claro sujetos sanos de pacien-tes asmáticos. Sin embargo, como biomarcador de remodelado y predictor de la pérdida acelerada de función pulmonar, o de respuesta a tratamientos específicos, consideramos en base a la evidencia actual que la periostina puede jugar un papel relevan-te, pendiente de confirmarse en futuros estudios longitudinales. De momento, al igual que ha ocurrido con otros biomarcadores, como la FeNO, los clínicos somos quienes debemos aprender a interpretar los valores de periostina y su dinámica en el tiem-po, en el contexto individual de las características de cada pa-ciente, en el camino hacia la medicina personalizada en el asma.
Agradecimientos y fuentes de
financiación
Parte de la evidencia presentada en esta revisión forma parte de estudios de investigación propios o realizados en colaboración con otros grupos. La actividad investigadora desarrollada para llevar a cabo estos trabajos fue posible gracias a los contratos
Río Hortega y Juan Rodés del Instituto de Salud Carlos III, de los cuales fui beneficiaria en las convocatorias AES 2009 y 2013, respectivamente. El material fungible que utilizamos se adquirió gracias a: Beca de la Fundación SEAIC convocatoria 2011/2012; FIS PI14/00711 IP Irina Bobolea; y PI15/01263 IP Borja G. Cosío. El estudio CHACOS se benefició de financia-ción por parte de Chiesi Laboratorios a través de la Fundafinancia-ción SEPAR.
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