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Trisomía 13: Diagnóstico citogenético
prenatal y hallazgos ultrasonográficos
Dres: Waldo Sepúlveda L., Víctor Dezerega P., T.M. Cecilia Be R., Jorge Sánchez C., Jorge Gutiérrez P., Eduardo Carstens U.
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro de Medicina Fetal y Laboratorio de Citogenética, Clínica Las Condes; Unidad de Ultrasonografía, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital San José;
Grupo de Interés en Medicina Fetal (GIMEF), Santiago.
Resumen
En el período comprendido en-tre Enero de 1997 y Diciembre de 1998, los autores han diagnosticado 10 casos de trisomía 13 entre las 15 y 38 semanas de gestación (promedio 28 semanas). Las principales malfor-maciones detectadas por ultrasono-grafía afectaban principalmente el cerebro, cara y corazón fetal, desta-cando la holoprosencefalia, micro-cefalia, hipotelorismo, fisuras faciales y defectos cardíacos. La polidactilia se detectó sólo en un 30% de los casos. El diagnóstico se confirmó por cordo-centesis en 80% de los casos y por biopsia placentaria en el restante 20%. La mortalidad perinatal en esta serie fue de un 100%. Este estudio confir-ma que la trisomía 13 se presenta con defectos congénitos que pueden ser detectados por ultrasonografía. El diagnóstico prenatal citogenético permite optimiza el manejo obstétrico y la preparación psicológica de los padres frente a esta desvastadora condición, como así también estudiar el riesgo de recurrencia en futuros embarazos.
Palabras claves: Trisomía 13,
diag-nóstico prenatal, ultrasonografía.
Introducción
La trisomía 13 representa la tercera aneuploidía autosómica via-ble más frecuente en la especie huma-na, sólo superada en frecuencia por la trisomía 21 y trisomía 181. Aunque
su etiología es aún desconocida, es-tudios citogenéticos en individuos
afectados han podido determinar que aproximadamente un 75% de los casos corresponden a no-disyunción meiótica, un 20% a translocaciones y un 5% a mosaicismo debido a no-disyunción post-cigótica.
La expresión fenotípica de la trisomía 13 es característica y consiste en anomalías faciales, esqueléticas y del sistema nervioso central, siendo también frecuentes las malformacio-nes estructurales del aparato cardio-vascular, genitourinario y gastrointes-tinal (Tabla I).1 La mayoría de los
de-fectos estructurales asociados a tri-somía 13 pueden ser identificados pre-natalmente por ultrasonografía.2-6 Esto
permite ofrecer estudio citogenético prenatal en casos seleccionados, establecer el diagnóstico definitivo y manejar el embarazo afectado en forma racional, ya que esta anomalía se asocia a una mortalidad perinatal cercana al 100%.
En vista de la escasa literatu-ra nacional sobre el tema, decidimos presentar nuestra experiencia en el diagnóstico prenatal de trisomia 13 durante el segundo y tercer trimestre de la gestación.
Material y métodos
Se identificaron los casos de trisomía 13 que fueron diagnosticados prenatalmente por los autores durante el período comprendido entre Enero 1997 y Diciembre 1998. Estos casos fueron detectados en forma prospec-tiva como parte de un programa des-tinado al diagnóstico y evaluación pre-natal de anomalías estructurales
fe-Tabla 1:
Defectos asociados a trisomía 13 • Anomalías del SNC y cráneo:
Holoprosencefalia Ventriculomegalia Cisterna magna dilatada Microcefalia
• Anomalías faciales: Labio leporino Hipoplasia facial media Hipotelorismo⁄ciclopia • Anomalías en el cuello:
Higroma quístico/edema nucal Hidrops/linfangectasia • Anomalías cardiovasculares:
Coartación aórtica Defectos septales Dextrocardia
Foco cardíaco ecogénico • Anomalías genitourinarias: Riñón ecogénico Hipertrofia renal Riñón multiquístico Hidronefrosis Extrofia vesical Criptorquidia • Anomalías gastrointestinales Onfalocele Intestino ecogénico • Anomalías de extremidades: Polidactilia Pie bott Clinodactilia Pie en mecedora • Otras anomalías:
Arteria umbilical única Pseudoquiste del cordón umbilical
tales, casos en que se ofreció rutina-riamente estudio citogenético
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tal. Durante el segundo y tercer tri-mestre de la gestación, el cariotipo fe-tal se determinó mediante amnio-centesis, cordocentesis o biopsia de placenta, de acuerdo a la edad ges-tacional y características individuales de cada caso. Con la excepción de un caso, los estudios citogenéticos fueron procesados en el Laboratorio de Cito-genética de Clínica Las Condes utili-zando técnicas citogenéticos conven-cionales.
Todos los casos fueron eva-luados prenatalmente por al menos uno de los autores (W.S.), por lo que el protocolo de exploración ultrasono-gráfico, consejo genético e indicación y técnica de los procedimientos in-vasivos prenatales fueron similares. En todos los casos se registraron los datos demográficos maternos, hallaz-gos ultrasonográficos, edad gesta-cional al momento del diagnóstico, procedimiento invasivo realizado y resultados citogenéticos obtenidos. La información sobre la evolución poste-rior, parto y recién nacido fueron ob-tenidos directamente de las fichas clínicas o a través del médico tratante.
Resultados
Durante el período estudiado, se diagnosticaron prenatalmente 11 casos de trisomía 13, 10 de los cuales correspondieron a trisomía 13 com-pleta y uno como resultado de una translocación robertsoniana. Uno de estos casos se diagnosticó mediante biopsia de vellosidades coriales en el primer trimestre,7 por lo que fue
exclui-do del análisis posterior. Los restantes 10 casos fueron diagnosticados en el segundo y tercer trimestre después de haberse detectado hallazgos pre-natales anormales durante exámenes ultrasonográficos previos. En el grupo estudiado, la edad materna promedio fue de 32 años (rango 23-41) y la edad gestacional promedio de 28 semanas (rango 15-38). En cuanto a la edad materna, siete mujeres tenían menos de 35 años, una entre 35 y 39 años, y dos tenían 40 años o más. En cuanto
a la edad gestacional, dos mujeres cursaban embarazos menores de 20 semanas, tres entre 20 y 28 semanas, y cinco mayores de 28 semanas.
La tabla II muestra las prin-cipales características de nuestros 10 casos de trisomía 13. Dentro de los ha-llazgos ultrasonográficos destacaron las anomalías del sistema nervioso central y la cara fetal. De éstas, se de-tectó holoprosencefalia en seis casos, de las cuales tres estaban asociadas a microcefalia (Figura 1). Las ano-malías faciales también fueron fre-cuentes, detectándose anomalías del tercio medio de la cara, incluyendo la-bio leporino, en siete casos y anoma-lías oculares, incluyendo hipoteloris-mo, microftalmia y proboscis, en seis casos (Figura 2). En sólo tres casos se detectó polidactilia (Figura 3). Otras anomalías detectadas fueron retardo
del crecimiento intrauterino (RClU) severo (n=5), hipoplasia ventricular iz-quierda (n=4), foco cardíaco ecogénico (n=4) (Figura 4), edema nucal (n=2), mano en garra (n=2), estómago co-lapsado (n=2), polihidroamnios (n=2), riñones multiquísticos (n=1), defecto interventricular (n=1), espina bífida (n=1), hidronefrosis (n=1), intestino ecogénico (n=1), várice de vena um-bilical (n=1), pseudoquiste de cordón umbilical (n=1), micrognatia (n=1) y ar-teria umbilical única (n=1). El diag-nóstico se realizó mediante cordocen-tesis en ocho casos y mediante biopsia de placenta8 en los restantes dos
casos. En relación al pronóstico peri-natal, cinco fetos murieron in utero o durante el trabajo de parto y los res-tantes cinco en las primeras horas de vida, por lo que no hubo sobrevivientes en esta serie.
Figura 1. Holoprosencefalia a las 15 semanas en feto con trisomía 13.
Figura 2. Alteración del perfil fetal con hipoplasia del tercio medio de la cara y pro-boscis en feto con trisomía 13.
Figura 3. Polidactilia postaxial en feto con trisomía 13.
Figura 4. Foco cardíaco ecogénico (flecha) en feto con trisomía 13.
Tabla II
Diagnóstico prenatal de trisomía 13
Caso EM EG Hallazgos ultrasonográficos Cariotipo Resultado
(años) (sem) perinatal
1 35 15 RClU, holoprosencefalia, 47,XX,+13 MNN
hipotelorismo, dismorfia facial, displasia renal
2 31 18 RClU, holoprosencefalia, espina 47,XY,+13 MFIU bífida, edema nucal
3 32 25 Microcefalia, holoprosencefalia, 47XY,+13 MFIU microftalmia, probosis, hidronefrosis,
hipoplasia ventricular izquierda, foco cardíaco ecogénico, intestino ecogénico, polidactilia
4 30 26 Holoprosencefalia, arrinia, edema 47,XY,+13 MNN nucal, fisura facial, foco cardíaco
ecogénico, estómago ausente, várice de vena umbilical, pseudoquiste de cordón umbilical, mano en garra, polihidroamnios
5 41 27 RCIU, microcefalia, 47,XY,+13 MNN
holoprosencefalia, dismorfia facial
6 41 29 RCIU, labio leporino, comunicación 47,XX,+13 MN interventricular
7 30 33 Microcefalia, hipotelorismo, 47,XX+13 MNN
micrognatia, estómago colapsado, hipoplasia ventricular izquierda, polidactilia
8 29 33 RCIU, hipoplasia ventricular 47,XY,+13 MN
izquierda, focos cardíacos ecogénicos, mano en garra, polidactilia, labio leporino bilateral
9 23 34 RClU, hipoplasia ventricular 47,XX,+13 MNN
izquierda, arteria umbilical única
10 31 38 Microcefalia, holoprosencefalia, 46,XX t(13q;13q) MNN dismorfia facial, hipoplasia
ventricular izquierda
MN, mortinato; MNN, mortineonato; MFIU, muerte fetal in utero
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Discusión
La primera descripción clíni-ca de trisomía 13 fue realizada por Bartholín en 1657 y los primeros en reconocer que esta entidad era la consecuencia de una trisomía del cromosoma 13 fueron Patau y cols. en 1960.1 Datos epidemiológicos
seña-lan que esta aberración cromosómica ocurre con una prevalencia de 1 por cada 5000 recién nacidos vivos.1 Sin
embargo, la incidencia real varía de-pendiendo de la edad materna y el momento en que se hace el diagnós-tico.9 La Tabla III muestra el riesgo de
trisomía 13 según edad materna para algunos intervalos de edad gestacio-nal, confirmándose que a mayor edad materna y mayor precocidad del diag-nóstico, mayor es la prevalencia de esta aneuploidía. También debe con-siderarse que el antecedente de aneu-ploidía en gestaciones anteriores au-mentan la posibilidad de recurrencia. En el caso específico de trisomía 13, el riesgo de recurrencia es discreta-mente mayor que en la población ge-neral, pero en los casos de translo-caciones balanceadas familiares la recurrencia puede alcanzar hasta un 15%.
El diagnóstico prenatal de tri-somía 13 no es difícil debido a que la gran mayoría de los fetos afectados tienen anomalías estructurales se-veras que difícilmente pasan desa-percibidas al examen de un ultraso-nografista experimentado. De hecho, en centros de referencia el diagnós-tico prenatal alcanza el 90% de los casos.2-5 Sin embargo, lo infrecuente
de esta anomalía ha hecho que la mayor parte de la infomación obtenida en relación al diagnóstico prenatal provenga de casos clínicos aislados. Una extensa revisión de la literatura logró identificar sólo cuatro series pu-blicadas que describen los hallazgos ultrasonográficos en el segundo y ter-cer trimestre de un número importante de fetos afectados por trisomía 13.2-5
En estas series, el RCIU fue un ha-llazgo frecuente (43-48% de los Tabla III
Riesgo de trisomía 13 según edad materna y edad gestacional*
Edad Gestacional Edad 10 14 18 20 25 30 35 Término Materna 20 6347 9389 12795 14656 19854 26002 33387 42423 24 5844 8644 11780 13493 18279 23939 30738 39057 28 4628 6845 9329 10685 14475 18958 24342 30930 32 2740 4052 5523 6326 8570 11223 14411 18311 36 1165 1724 2349 2691 3645 4774 6129 7788 40 401 594 809 927 1255 1644 2111 2638 44 127 187 255 292 396 519 666 846
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casos), aunque no constante, ya que en un estudio de nueve casos ninguno de los fetos tenía evidencia de RCIU.2
En cuanto a anomalías estructurales, la tríada de holoprosencefalia, fisuras faciales y polidactilia es característica de esta trisomía y casi patognomónica de este síndrome. La holoprosen-cefalia se encuentra entre un 30-80% de los casos, lo que coincide con nuestra experiencia en la que hemos encontrado que un 50% de los fetos con holoprosencefalia tienen trisomía 13.10 En forma similar, la detección de
fisuras faciales en las diferentes se-ries varió entre un 35-70% y de ano-malías de extremidades entre un 15-30%. Por su parte, la presencia de otros defectos estructurales es fre-cuente, dentro de las que destacan las anomalías urogenitales y defectos car-díacos (entre 15-65% y 20-50% de los casos, respectivamente). Según la presente experiencia, las principales malformaciones detectadas en fetos con trisomía 13 son las anomalías de cerebro, cara y corazón. En la mayoría de los casos, la detección de estas anomalías en asociación o no a RCIU, alertó sobre la posibilidad de trisomía 13. En algunos casos también pudi-mos detectar otras anomalías menos características, como las renales o intestinales, como así también marca-dores de aneuploidía, tales como foco cardíaco ecogénico,11 pseudoquiste
de cordón umbilical12 y varice de vena
umbilical.13
El diagnóstico prenatal ultraso-nográfico de trisomía 13 en el primer trimestre del embarazo es difícil, aun-que ha sido posible identificar holo-prosencefalia y dismorfismo facial mediante ultasonografía transvaginal en algunos casos. Recientemente se ha confirmado que fetos con trisomía 13 tienen mayor incidencia de trans-lucencia nucal aumentada,14 lo que
podría favorecer la detección precoz de esta aberración cromosómica mediante la medición rutinaria de la translucencia nucal en población de bajo y alto riesgo. Sin embargo, el
diagnóstico precoz tiene implicacio-nes prácticas, ya que la letalidad intrauterina de la trisomía 13 es alta. De hecho, ésta se ha estimado en un 80% si el diagnóstico se realiza a las 12 semanas y de 70% si se realiza a las 16 semanas.9 Del bajo porcentaje
de fetos que logran nacer vivos, el promedio de sobrevida es de sólo 2-3 días.1 Un estudio reciente logró
deter-minar que un 44% de los recién na-cidos afectados fallecen antes del primer mes de vida y un 86% fallecen al cabo de 1 año,15 aunque las
expec-tativas de vida son superiores en el caso de mosaicismo cromosómico. Los sobrevivientes tienen invaria-blemente retardo mental profundo.1
Nuestra serie confirma que la trisomia 13 se presenta con defectos congénitos fácilmente detectables por ultrasonografía en la etapa prenatal. Sin embargo, debemos destacar que en nuestra serie el diagnóstico fue tar-dío en la mayoría de los casos, mu-chos de los cuales habían sido eva-luados en otros centros sin haberse sospechado el diagnóstico. Nuestra experiencia sugiere que especial atención se debe poner en la eva-luación prenatal del sistema nervioso central y la cara fetal en todas las evaluaciones ultrasonográficas reali-zadas en el segundo y tercer trimestre. La detección de cualquier anomalía a este nivel debe ser considerada como severa y debe alertar sobre la posi-bilidad de una aberración cromosó-mica. Esto permitirá la derivación a centros de referencia para su ade-cuado manejo, el que debe incluir estudio citogenético prenatal para certificar el diagnóstico y evaluar el riesgo de recurrencia en embarazos futuros. En aquellos casos en que se diagnostique una trisomía 13, los pa-dres deben recibir información y apo-yo adecuado para prepararlos psico-lógicamente frente a una muerte peri-natal inminente en un alto número de casos o a la severa discapacidad de los individuos afectados. En vista del mal pronóstico de estos casos,
reco-mendamos el manejo conservador de los embarazos en que se haya detec-tado un feto afecdetec-tado.
Agradecimientos
Los autores desean expresar su gratitud a los médicos que refirieron pacientes para evaluación ultraso-nográfica y estudio citogenético prenatal, sin quienes este estudio no hubiera sido posible.
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