European
Journal of
Cancer
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 115-121
Resumen
El objetivo de este estudio era determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la toxicidad dosis-limitante (TDL) de irinotecan (CPT-11) semanal más UFT, y evaluar la actividad antitumoral de esta combinación, como quimioterapia de segunda línea, en pacientes con carci-noma colorrectal avanzado. Se trató a 31 pacientes con carcicarci-noma colorrectal avanzado mensurable. Cohortes de 3 pacientes recibieron nive-les crecientes de dosis de la combinación. Nivenive-les 1 a 4 incluían una dosis fija de UFT (250 mg/m2/día) oral (p.o.) durante 21 días de un
ciclo de 28 días, combinado con dosis crecientes intravenosas (i.v.) de CPT-11 (80, 100, 110 y 120 mg/m2), los días 1, 8 y 15. Niveles 5 y
6 incluían una dosis fija más elevada de UFT (300 mg/m2) oral combinado con dosis crecientes i.v. de CPT-11 (100 y 110 mg/m2), los días
1, 8 y 15. Se administraron 147 tandas. Las DMT se alcanzaron al nivel 4 (2 casos de diarrea grado 4 y 1 de astenia grado 3), y al nivel 6 (1 diarrea grado 4, 1 diarrea grado 3 y 1 neutropenia febril grado 3). Las respuestas en 30 pacientes evaluables fueron: 3 respuestas parcia-les (10%), 15 enfermedad estable (50%) y enfermedad progresiva en 12 pacientes (40%). Mediana del tiempo hasta progresión fue de 4,5 meses (95% Intervalo de Confianza (IC): 3,4-6,6 meses) y mediana de supervivencia de 11 meses (95% IC: 7,9-14,1 meses). Las dosis reco-mendadas para ensayos fase II son: (a) CPT-11, 110 mg/m2i.v., días 1, 8 y 15, cada 28 días, más UFT, 250 mg/m2p.o., días 1 hasta 21 o (b)
CPT-11, 100 mg/m2y UFT 300 mg/m2. © 2001 Publicado por Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados. Palabras clave: Carcinoma colorrectal avanzado; Irinotecan; Quimioterapia de segunda línea; UFT.
Alonso V, Escudero P, Zorrilla M, Isla MD, Herrero A, Mayordomo JI, Martínez-Trufero J, Sáenz A, Tres A, Antón A. Phase I trial of weekly irinotecan combined with UFT as second-line treatment for advanced colorectal cancer. European Journal of Cancer 2001; 37: 2385-2391 (usen esta cita al referirse al artículo).
Introducción
El carcinoma colorrectal es la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo occidental [1]. Aproxi-madamente la mitad de los pacientes diagnosticados de carcinoma colorrectal fallecerán a causa de esta enferme-dad, dependiendo el pronóstico del paciente, del estadio en el momento de presentación. Cirugía curativa es posible en pacientes que debutan con una enfermedad en estadio ini-cial. Sin embargo, en pacientes que desarrollan metástasis a distancia, el porcentaje de supervivencia a los 5 años es inferior al 5%. Durante más de 40 años, 5-fluorouracilo (5-FU) ha sido el tratamiento principal de pacientes con car-cinoma colorrectal avanzado [2-4], pero las estrategias
terapéuticas están cambiando debido a la disponibilidad de agentes activos nuevos (CPT-11, Oxaliplatin y Raltitrexed). UFT® (Bristol-Myers Squibb), es una combinación oral de uracilo y tegafur (un profármaco de 5-FU) en una pro-porción molar de 4:1, desarrollado por Fuji y colegas [5]. En estudios preclínicos, esta combinación incrementa la concentración intratumoral de 5-FU, lo cual resulta en una actividad antitumoral aumentada. Concentraciones de 5-FU en plasma con la administración oral de UFT, son simi-lares a dosis equimosimi-lares de 5-FU administrado en infusión continua [6]. Los estudios fase I de UFT sin leucovorin (LV) dirigidos por Pazdur [7], demostraron diferencias en el perfil de toxicidad, dependiendo del esquema seguido. Neutropenia fue la TDL con el esquema de 5 días, mientras
Ensayo fase I de irinotecan semanal combinado con UFT como tratamiento
de segunda línea, en cáncer colorrectal avanzado
V. Alonso
a, P. Escudero
b, M. Zorrilla
a, M.D. Isla
b, A. Herrero
a, J. I. Mayordomo
b,
J. Martínez-Trufero
a, A. Sáenz
b, A. Tres
b, A. Antón
aaDivisión de Oncología Médica. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. España. bDivisión de Oncología Médica. Hospital Universitario. Zaragoza. España.
que la diarrea lo fue con el esquema de 28 días. Las dosis recomendadas para estudios fase II de UFT sin LV fueron, 800 mg/m2/día durante 5 días o 360 mg/m2/día durante 28
días, cada 5 semanas. En la práctica clínica, la dosis utili-zada más frecuentemente es 300-400 mg/m2/día, dividida
en dos o tres administraciones, durante 21-28 días, seguido de un período de descanso de 7 días. Estudios fase I de UFT con LV oral, recomendaban una dosis de UFT de 300 mg/m2/día más LV, 75-150 mg/día, durante 28 días,
segui-do de un períosegui-do de descanso de 1 semana [8]. Estos estu-dios fase I servían de base para el estudio fase II como tra-tamiento de primera línea, de pacientes con carcinoma colorrectal avanzado, dirigido por Pazdur y colegas, que mostró un porcentaje de respuesta del 42,2% (95% IC: 28-58%) [9]. Posteriormente, Pazdur y colegas [10] y Carmi-chael y colegas [11], han realizado dos ensayos fase III de primera línea, que comparaban el esquema oral de UFT+LV con 5-FU+LV intravenoso, según el esquema del
North Central Cancer Treatment Group (NCCTG). Estos
ensayos no mostraron diferencias en el porcentaje de res-puesta, mediana del tiempo hasta progresión y superviven-cia global, entre ambos esquemas, pero el perfil de toxici-dad fue mejor para UFT+LV.
Irinotecan (CPT-11; Campto®; Rhône-Poulenc Rorer), es un nuevo agente semi-sintético, derivado soluble en agua de camptotecin que, in vivo, es convertido al metabo-lito activo SN-38, el cual confiere la actividad antitumoral [12]. CPT-11 es un inhibidor de la topoisomerasa I, un enzima que actúa en la formación del DNA de doble hebra [13]. Estudios fase I llevados a cabo en Europa, recomen-daban una dosis única intravenosa (i.v.) de CPT-11, de 350 mg/m2cada 3 semanas, mientras que la dosis propuesta en
los ensayos americanos y japoneses, es de 100-125 mg/m2
i.v., semanal, durante 4 de cada 6 semanas. Las TDL son diarrea retardada y neutropenia [14, 15]. En estudios fase II en los que se utilizó CPT-11 como tratamiento de segun-da línea del carcinoma colorrectal, en pacientes tratados previamente con bolus de 5-FU, los porcentajes de res-puesta fueron del 14-23%, con una mediana del tiempo hasta progresión de 4 meses, y una mediana de supervi-vencia de 9,5 meses, sugiriendo una ausencia de resisten-cia cruzada entre 5-FU y CPT-11 [16-20]. Se han llevado a cabo dos ensayos fase III con CPT-11 como tratamiento de segunda línea, después del fracaso de 5-FU+LV. Uno de ellos comparaba CPT-11 con el mejor tratamiento de soporte, y el otro, con infusión continua de 5-FU. Ambos estudios demostraron un beneficio para pacientes tratados con CPT-11, en supervivencia global, tiempo hasta progre-sión y calidad de vida [21, 22]. Recientemente, se han publicado dos ensayos fase III que comparaban 5-FU+LV+CPT-11 versus 5-FU+LV, como tratamiento de primera línea del carcinoma colorrectal avanzado. En ambos, el brazo de combinación ha mostrado un beneficio en porcentaje de respuesta, tiempo hasta progresión y mediana de supervivencia [23, 24].
Hasta la fecha, sólo se ha presentado un estudio de
CPT-11+UFT sin LV. Yamazaki y colegas [25], hallaron en un ensayo fase I con CPT-11 (en infusión continua durante 24 h) y UFT, en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña, una dosis máxima tolerada (DMT) de 160 mg/m2
de CPT-11 administrado el día 8, combinado con UFT, 400 mg/12 h, oral (p.o.), días 1-7, cada 14 días. Otro estudio fase I realizado por Hill y colegas [26], examinó CPT-11 más UFT más LV, en pacientes con carcinoma colorrectal; las TDL fueron, neutropenia febril y diarrea. Las dosis recomendadas para estudios fase II eran, 250 mg/m2i.v. de
CPT-11 durante 60 minutos, el día 1, combinado con UFT, 250 mg/m2/día y LV, 90 mg/día, ambos en los días 1-14,
cada 21 días. Puesto que la tolerancia de CPT-11 es signi-ficativamente mejor, con respecto a neutropenia y alopecia, cuando se administra semanalmente en lugar de cada 21 días [17, 18, 20, 27-29], y que también es cierto para UFT, prefiriéndose la administración continua durante 21-28 días en los períodos más cortos, decidimos llevar a cabo un ensayo fase I-II con CPT-11 semanal en combinación con UFT oral, administrado durante 21 días de una tanda de 28, en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado, tratados previamente con quimioterapia.
El principal objetivo de nuestro estudio era definir la tolerancia y seguridad de CPT-11 combinado con UFT, determinando DMT y TDL. El objetivo secundario era evaluar la actividad de esta combinación como tratamiento de segunda línea, en pacientes con cáncer colorrectal avan-zado.
Pacientes y métodos
Elegibilidad
Los criterios de inclusión eran: edad superior a 18 años; carcinoma colorrectal avanzado no susceptible a resección quirúrgica; enfermedad mensurable bi-dimensionalmente en un área no irradiada; una pauta previa de quimioterapia para la enfermedad avanzada (tratamiento previo con 5-FU o UFT, pero no se permitía CPT-11); los pacientes no eran refractarios a la primera línea de quimioterapia (justo pre-tratados); esperanza de vida de más de 12 semanas; perfor-mance status de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2; función renal adecuada, definida como cre-atinina sérica <140 µmol/l; función hepática adecuada, definida como bilirrubina sérica inferior a 1,25 veces el límite superior de la normalidad, transaminasas (aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)) 3 veces o inferior al límite superior de la normalidad o 5 veces o menos por encima del límite superior, en presencia de metástasis hepáticas; función hematológica adecuada, definida como un recuento absoluto de neutrófilos de 2000x106células/l o superior y plaquetas de 100x109
célu-las/l o superior. Los criterios de exclusión eran: diarrea crónica; obstrucción intestinal; enfermedad severa incon-trolada; metástasis cerebrales; embarazo o lactancia;
trata-miento concomitante con otros fármacos anti-neoplásicos; neoplasias secundarias. Todos los pacientes dieron el con-sentimiento informado completamente, antes del recluta-miento al estudio.
Evaluación previa al tratamiento y seguimiento
La evaluación previa al tratamiento consistía en una his-toria clínica detallada y un examen físico, recuento sanguí-neo completo, bioquímica sanguínea incluyendo electroli-tos, pruebas de función renal y hepática, electrocardiograma (ECG), radiografía de tórax y tomografía computadorizada (TC) de abdomen. Durante el período de tratamiento, la monitorización del paciente incluía una evaluación semanal de la toxicidad y recuentos sanguíneos, bioquímicas san-guíneas en cada tanda y examen físico antes de cada tanda. La respuesta se evaluó cada tres tandas y al final del trata-miento.
Esquema de tratamiento
Se diluían viales (conteniendo 5 ml, 100 mg) de CPT-11 en 250 ml de solución salina al 0,9%, y se infundían vía intravenosa durante 60 min, los días 1, 8 y 15 de cada tan-da. Se administró oralmente UFT (en presentación de 100 mg), en dos o tres dosis diarias, antes de las comidas, los días 1-21 de cada ciclo. Las tandas se repetían cada 28 días. Todos los pacientes recibieron premedicación anti-emética profiláctica (antagonistas del receptor 5HT3 y
dexametasona), antes de la infusión de CPT-11. En pacien-tes con síndrome colinérgico siguiendo a la infusión de CPT-11, se recomendó atropina profiláctica subcutánea (s.c.) para tandas posteriores. El tratamiento se administró en pacientes ambulatorios.
Se aconsejó a los pacientes que, en caso de diarrea, tomaran 4 mg de loperamida oral inmediatamente, y seguir con una dosis de 2 mg cada 2 h hasta 12 h después de la última deposición líquida a condición de que su duración no excediera las 48 h. Si la diarrea persistía durante más de 24 h, se añadía un antibiótico oral empírico (ciprofloxaci-na), y si persistía durante más de 48 h, se ingresaba al paciente en el hospital.
En caso de diarrea, mucositis o mielosupresión grado 1 o peor de la escala de criterios comunes de toxicidad (NCI-CTC), el día programado para la administración de más quimioterapia, el tratamiento se aplazó hasta la recupera-ción completa. A aquellos pacientes que presentaban mucositis grado 3 o peor de la NCI-CTC, se les redujo la dosis de UFT un 20% en los ciclos posteriores. A los pacientes con toxicidad hematológica o diarrea grado 3 o peor se les redujo las dosis de CPT-11 y UFT un 20%. En caso de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o aplazamiento de la administración del tratamiento de más de 4 semanas, el paciente abandonaba el ensayo. En pacientes que lograron una respuesta objetiva o enferme-dad estable, se continuó el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o desarrollo de toxicidades inaceptables.
Escalación de dosis
En los primeros cuatro niveles de dosis, se administró una dosis fija de UFT de 250 mg/m2/día, los días 1-21, con
escalación de la dosis de CPT-11 desde 80 hasta 120 mg/m2, días 1, 8 y 15, cada 4 semanas (Tabla 1). En los
niveles 5 y 6, se combinó una dosis fija de UFT de 300 mg/m2/día, los días 1-21, con dosis escaladas de CPT-11.
Inicialmente, 3 pacientes fueron asignados al primer nivel de dosis y, si no aparecía ninguna TDL, los 3 pacientes siguientes, eran tratados al siguiente nivel de dosis. Si cual-quiera de los 3 pacientes primeros, a cualquier nivel de dosis, presentaba TDL, se asignaba a 3 pacientes más el mismo nivel de dosis. Si 2 de los 3 pacientes primeros, o 3 o más pacientes, presentaban TDL, se consideraba que se había alcanzado la DMT y el siguiente nivel de dosis más baja fue considerado como la dosis recomendada para estu-dios posteriores.
Toxicidad y evaluación de respuesta
La toxicidad fue evaluada semanalmente según la escala NCI-CTC. La TDL fue definida después de la primera tan-da de tratamiento, como cualquier toxicitan-dad no hematoló-gica grado 3 o peor (excepto para alopecia, náuseas o vómitos), o cualquier toxicidad hematológica grado 4 ó 3
Tabla 1
Niveles de dosis y TDLs
Nivel de dosis CPT-11 (mg/m2) UFT (mg/m2) Pacientes Ciclos TDL Toxicidad
1 80 250 3 14 0 de 3
2 100 250 6 35 2 de 6 diarrea G3
3 110 250 3 16 0 de 3
4 120 250 6 33 3 de 6 diarrea G4 (2 pacientes) y astenia G3
5 100 300 7 25 1 de 7 diarrea G4
6 110 300 6 24 3 de 6 diarrea G3 y G4, y neutropenia febril TDL, toxicidad dosis limitante; G, grado.
si estaba asociada a complicaciones (fiebre neutropénica o sangrado). La respuesta fue evaluada mediante TC cada tres tandas y al final del tratamiento. La respuesta fue defi-nida de acuerdo con criterios de la OMS [30].
Resultados
Desde octubre de 1998 hasta abril de 2000, se incluyeron en el ensayo, 31 pacientes con carcinoma colorrectal avan-zado y enfermedad mensurable. En la Tabla 2 se muestran las características de los pacientes. Once mujeres y 20 hom-bres fueron tratados a seis niveles de dosis diferentes (Tabla 1). Mediana de edad de los pacientes era de 61 años (inter-valo 39-75 años) y mediana del performance status de la OMS era de 1 (intervalo 0-2). Seis pacientes (19%) habían recibido quimioterapia adyuvante basada en 5-FU y 8 (26%), radioterapia adyuvante. Todos los pacientes habían recibido una línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica; 16 enfermos, 5-FU+LV (esquema NCCTG), 6 Raltitrexed (3 mg/m2), 6 UFT+LV (esquema Pazdur) y 3,
5-FU semanal (3,5 g/m2en infusión continua de 48 h).
Dieci-siete pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia de
tercera línea (basada en todos los casos en oxaliplatin), des-pués del fracaso del tratamiento en estudio.
Todos los pacientes recibieron como mínimo una tanda completa de tratamiento y, por lo tanto, eran evaluables en cuanto a toxicidad. Treinta pacientes fueron evaluables para respuesta. En un paciente se observó en una revisión, que presentaba una enfermedad mensurable sólo unidimen-sionalmente. Se administró un total de 147 tandas (media-na de cuatro por paciente, intervalo 1-13). El número de ciclos administrados por nivel de dosis, se muestra en la Tabla 1. En los niveles de dosis 1 y 3, no se observó nin-guna TDL. En el nivel de dosis 2, dos pacientes presenta-ron diarrea grado NCI-CTC 3 y 1 de ellos con mucositis grado 2. Cuando la dosis de CPT-11 fue escalada hasta 120 mg/m2(nivel de dosis 4) se alcanzó la DMT, con una
dia-rrea grado NCI-CTC 4, en 2 de 6 pacientes, y 1 paciente experimentando astenia grado NCI-CTC 3. En el segundo nivel de escalación de pacientes (niveles de dosis 5 y 6), la DMT se alcanzó al nivel 6, en el cual 3 pacientes presen-taron una TDL: 1 con fiebre neutropénica, otro con diarrea grado NCI 3 y un tercero con diarrea grado NCI 4.
El efecto secundario más frecuente fue diarrea; el 32% de pacientes presentaron diarrea grado 3-4 durante todo el tratamiento, con 1 paciente requiriendo hospitalización por un período de 4 días; sin embargo, todos los pacientes excepto 1, pudieron seguir el tratamiento después de una reducción de dosis del 20%. Otros efectos secundarios hematológicos y no hematológicos fueron leves y no exce-dieron el grado 2 NCI-CTC (Tablas 3 y 4). Durante el tra-tamiento, no se observaron cambios significativos en las concentraciones séricas de enzimas hepáticos o bilirrubina. Todos los pacientes recibieron profilaxis anti-emética potente con un antagonista del receptor 5HT3y
dexameta-sona. Emesis grado 2 de la NCI-CTC, se observó en el 25% de pacientes durante la primera tanda, y en el 35% del total de tandas. En el 19% de pacientes, se observó alope-cia grado NCI-CTC 2, pero no se observó ningún caso de grado 3. Entre los otros efectos secundarios, era de desta-car la aparición, aunque infrecuente, de mucositis grado 3 en 1 paciente, anemia grado 3 en 1 paciente y astenia gra-do 3 en 2 pacientes. En los seis niveles de gra-dosis, sólo en 17 (12%) de las 147 tandas administradas, fueron necesarios aplazamientos del tratamiento y/o reducciones de dosis. No se halló ninguna correlación entre quimioterapia adyuvan-te previa y/o radioadyuvan-terapia en pelvis, y la incidencia de dia-rrea o las otras toxicidades observadas en este estudio. No se observó toxicidad acumulada, y no hubo muertes por toxicidad.
De los 21 pacientes sintomáticos, 10 (48%) presentaron una mejoría clínica (control del dolor, aumento de peso y mejora del performance status) con el tratamiento. Sólo 5 pacientes (21%) de 24 con antígeno carcinoembrionario (CEA) elevado, presentaron una disminución del nivel del mismo superior al 50%. Aunque el porcentaje de respuesta no era el principal objetivo de este estudio, la respuesta anti-tumoral fue evaluada. Tres de 30 pacientes evaluables para
Tabla 2
Características de los pacientes
Sexo (H/M) 20/11 Edad (años) Mediana (intervalo) 61 (39-75) Performance status 0 9 (29%) 1 17 (55%) 2 5 (16%) Tumor primario Colon 14 (45%) Recto 17 (55%) QT adyuvante 6 (19%) RT adyuvante 8 (26%)
QT de primera línea para enfermedad avanzada
5-FU+LV (NCCTG) 16 (52%)
Raltitrexed 6 (19%)
UFT+LV 6 (19%)
5-FU IC (Grupo Española para el Tratamiento de
Tumores Digestivos, TTD) 3 (10%) Localizaciones metastásicas
Hígado 20 (65%)
Pulmón 12 (39%)
Otras 18 (58%)
Número de localizaciones metastásicas
1 12 (39%)
2 19 (61%)
CEA (ng/ml)
Mediana (intervalo) 48 (0-1776) NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; CEA, antígeno carci-noembrionario; 5-FU, 5-fluorouracilo; QT, quimioterapia; RT, radiotera-pia; LV, leucovorin; H/M, hombre/mujer; IC, infusión continua
respuesta lograron una respuesta parcial, resultando en un porcentaje de respuesta global del 10% (95% Intervalo de Confianza (IC): 1-19%). Quince pacientes lograron enfer-medad estable (50%; 95% IC: 32,1-67,9%), de manera que el porcentaje de control tumoral (respuestas completas, res-puestas parciales y enfermedad estable) fue del 60% (95% IC: 42,5-77,9%). Mediana del tiempo hasta progresión fue de 4,5 meses (95% IC: 3,4-6,6 meses) y mediana de super-vivencia, de 11 meses (95% IC: 7,9-14,1 meses).
Discusión
Se halló que la DMT de la combinación en investigación de CPT-11 semanal y UFT dentro de un ciclo de 28 días era: CPT-11, 120 mg/m2los días 1, 8 y 15, más UFT, 250
mg/m2los días 1 a 21 o, alternativamente, CPT-11, 110
mg/m2los días 1, 8 y 15, más UFT, 300 mg/m2los días 1
a 21. Las TDLs, de acuerdo con la escala de toxicidad NCI-CTC, fueron, diarrea, neutropenia y astenia. De este modo, las dosis recomendadas para estudios clínicos
futu-ros son, CPT-11, 110 mg/m2y UFT, 250 mg/m2o CPT-11,
100 mg/m2y UFT, 300 mg/m2.
La diarrea también fue el principal efecto secundario a niveles de dosis por debajo de la DMT; sin embargo, todos los casos excepto uno fueron manejables con loperamida oral de administración rápida. Otros efectos secundarios no hematológicos fueron leves excepto en el caso de astenia, mucositis y estreñimiento grado 3 de NCI-CTC, que tuvo lugar en un caso. La incidencia de náuseas y vómitos gra-do 1-2 fue del 16 y 9,6% respectivamente, a pesar del uso de antagonistas 5HT3profilácticos antieméticos y dexame-tasona. Esto se podría relacionar con una superposición de toxicidades de CPT-11 y UFT. Sin embargo, CPT-11 en monoterapia, a una dosis de 125 mg/m2, administrado
semanalmente, ha mostrado en el 16% de pacientes, una inducción de vómitos grado 3-4 [18-20]. La incidencia y severidad más bajas de emesis de nuestro estudio, podrían ser debidas a la adición de dexametasona como un anti-emético profiláctico. Alopecia es menos severa con CPT-11 semanal que cuando se administra cada 3 semanas. En nuestro estudio, ninguno de los pacientes presentó alopecia
Tabla 3
Toxicidad hematológica grado 3-4
Nivel de dosis 1 2 3 4 5 6 Pacientes en el nivel 3 6 3 6 7 6 Número de ciclos 14 35 16 33 25 24 Grado de toxicidad 3 4 3 4 3 4 3 4 3 4 3 4 Primera tanda Anemia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 Neutropenia 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 Plaquetas 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Todas las tandas
Anemia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
Neutropenia 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Plaquetas 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Tabla 4
Toxicidad no hematológica grado 3-4
Nivel de dosis 1 2 3 4 5 6 Pacientes en el nivel 3 6 3 6 7 6 Número de ciclos 14 35 16 33 25 24 Grado de toxicidad 3 4 3 4 3 4 3 4 3 4 3 4 Primera tanda Náuseas/vómitos 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Diarrea 0 0 2 0 0 0 0 2 0 1 1 1 Mucositis 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Astenia 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0
Todas las tandas
Náuseas/vómitos 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Diarrea 0 0 2 0 1 0 1 1 0 1 2 1
Mucositis 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0
completa, aunque el 35% padeció alopecia grado 1-2 de NCI-CTC. De forma parecida, la toxicidad hematológica fue infrecuente. Es de destacar el hallazgo de que múltiples tandas de la pauta en investigación no produjeron una neu-tropenia superior al grado 2 de NCI-CTC, excepto en 1 paciente al que se le administró el nivel de dosis 6, nivel que fue considerado una DMT. Al contrario del bolus de 5-FU, la TDL de este esquema que incluía UFT en combina-ción con CPT-11 semanal, fue diarrea más que neutropenia, subrayando los distintos mecanismos de acción de las fluo-ropirimidinas, cuando se administraban en forma de bolus i.v. o de administración continua prolongada.
Se han investigado distintos estudios con esquemas que contenían 5-FU o UFT (con o sin LV) combinado con CPT-11, o están, en la actualidad, bajo evaluación clínica (Tabla 5). Los resultados de estos estudios sugieren que la combinación de CPT-11 con 5-FU tanto en infusión como en bolus, es tolerable, siendo la TDL diarrea o neutropenia, respectivamente [23-26, 31-35].
Aunque la respuesta del tumor no era el principal obje-tivo de este estudio, el porcentaje de respuesta global del 10% (95% IC: 1-19%) para estos pacientes tratados pre-viamente, con carcinoma colorrectal avanzado, demuestra una actividad antitumoral de la pauta. Este porcentaje de respuesta, aunque bajo, está en el intervalo que puede espe-rarse con CPT-11 como un agente único, después del fra-caso siguiendo tratamiento con 5-FU. Además, nosotros observamos un alto porcentaje de enfermedad estable (50%). Aunque el número de pacientes es pequeño, un tiempo mediano de supervivencia de 11 meses merece la atención; sin embargo, podría estar influido por la pauta de tercera línea que incluye oxaliplatin, que se administró a más del 50% de pacientes.
En conclusión, este estudio demuestra que es viable un
esquema semanal de CPT-11 en combinación con UFT. Las TDL fueron diarrea, neutropenia y astenia, mientras que otros efectos secundarios fueron leves. La adición de UFT a CPT-11 semanal proporciona porcentajes de res-puesta similares a los registrados previamente con CPT-11 utilizado en monoterapia. Por lo tanto, se ha iniciado un gran ensayo fase II de la pauta en investigación con UFT, 300 mg/m2p.o., días 1-21, y CPT-11, 100 mg/m2i.v., días
1, 8 y 15, de un ciclo de 28 días, como quimioterapia de primera línea, en cáncer colorrectal metastásico.
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Esquemas de CPT-11 con 5-FU/UFT
Autor [Ref.] Diseño ensayo Esquema LV mg/m2 UFT mg/m2 5-FU mg/m2 CPT-11 TDL
mg/m2
Saltz [31] Fase I (1ª, 2ª) Bolus semanal 20 500 125 Neutropenia x4/6 semana
Ducreux [32] Fase I (2ª) Bolus/infusión 200, día 1-2 400 bolus 180 Diarrea
bisemanal 600 CI,
días 1-2
Benhammouda [33] Fase I (2ª) Cada 4 semanas, 375, días 1-5 300 Neutropenia bolus
Hill [26] Fase I (1ª) Cada 3 semanas 90, días 1-14 250, días 1-14 250 Neutropenia y diarrea Este estudio Fase I (2ª) Cada 4 semanas 300, días 1-21 100, Diarrea y neutropenia
días-1-8-15
250, días 1-21 110, Diarrea y astenia días 1-8-15
Aranda [34] Fase I (1ª) Semanal, IC 3000 80 Diarrea y neutropenia Vanhoefer [35] Fase I (1ª) Semanal x6, IC 500 2600 80 Diarrea
Douillard [23] Fase III (1ª) Bolus/infusión 200, días 1-2 400 bolus 180
bisemanal 600 IC,
días 1-2
Saltz [24] Fase III (1ª) Bolus semanal 20 500 125 x4/6 semana
Yamazaki [25] Fase I Bisemanal IC 400/12 h días 1-7 160 Diarrea y leucopenia IC, infusión continua; 1ª, primera línea; 2ª, segunda línea; LV, leucovorin; 5-FU, 5-flurorouracilo; TDL, toxicidad dosis limitante
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