Diabetes tipo 2: Mejoría en el control del riesgo vascular con agonistas del receptor de GLP-1

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receptor de GLP-1

Johan H. Jendle, MD, PhD

Financiado con una subvención de formación independiente

WebMD Global, LLC

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No se atribuirá ningún crédito a la lectura del contenido de este documento. Para participar en esta actividad, visite

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Público al que va dirigido

Esta actividad pedagógica va dirigida a profesionales de la salud de todo en mundo, con la excepción de los profesionales de la salud de EE. UU. Esta actividad va dirigida a diabetólogos, endocrinólogos, internistas, cardiólogos, médicos de atención primaria y otros profesionales de la salud implicados en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2.

Objetivo

El objetivo de esta actividad es realizar un amplio análisis de los últimos hallazgos clínicos y avances terapéuticos relacionados con el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2.

Objetivos pedagógicos

Al finalizar esta actividad, los participantes deberían poder:

• Reconocer el aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2, mediante la correcta identificación de los factores de riesgo cardiovascular y examinar los mecanismos implicados en la patogenia de las complicaciones

macrovasculares de la diabetes tipo 2.

• Describir la importancia de un estricto control de la glucemia junto con el tratamiento del riesgo cardiovascular asociado para prevenir o retrasar las complicaciones cardiovasculares, y evaluar los datos clínicos de los agonistas de GLP-1 para comprender su papel en este escenario.

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Para obtener asistencia técnica, póngase en contacto con CME@medscape.net

Autores y conflictos de intereses

EXPERTO

Johan H. Jendle, MD, PhD

Profesor adjunto, Universidad de Örebro, Örebro, Suecia; Consultor senior, Centro de Endocrinología y Diabetes, Hospital Central de Karlstad, Karlstad, Suecia

Conflicto de intereses: Johan H. Jendle, MD, PhD, declara los siguientes vínculos económicos relevantes: Ha colaborado como asesor o consultor con: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly an Company; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc.

Ha colaborado como ponente o miembro del panel de conferenciantes de: Novo Nordisk; Pfizer Inc.

El Dr. Jendle no tiene intención de hablar del uso en indicaciones no autorizadas de fármacos, dispositivos mecánicos, tratamien-tos biológicos o diagnósticos autorizados por la Agencia europea del medicamento.

El Dr. Jendle no tiene intención de hablar del uso en fase de investigación de fármacos, dispositivos mecánicos, tratamientos biológicos o diagnósticos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.

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EDITOR

Thomas Rohban, MD

Director científico, WebMD Global, LLC

Conflicto de intereses: Thomas Rohban, MD, PhD declara los siguientes vínculos económicos relevantes:

Ha colaborado como consultor con: Abbott Laboratories; BioAlliance; Celgene Corporation; Ethypharm; Ipsen; LFB Biomédicaments; Novo Nordisk; Novartis Pharmaceuticals Corporation; y Sanofi-Aventis.

Anne M. Sendaydiego, PharmD Director científico, WebMD Global, LLC

Conflicto de intereses: Anne M. Sendaydiego, PharmD no ha declarado vínculos económicos relevantes.

REVISOR DEL CONTENIDO

Nafeez Zawahir, MD Director clínico CME

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Está demostrado que la diabetes es un factor de riesgo independiente de las complicaciones microvasculares y macrovasculares.

[1]La mayoría de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corren un elevado riesgo de futuros episodios cardiovasculares,

aproximadamente el doble que las personas sin diabetes.[2]Las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas

de morbilidad y mortalidad relacionadas con la diabetes. Se sabe desde hace años que la glucemia basal, medida como la glucosa plasmática en ayunas (GPA) o hemoglobina glucosilada (HbA1c) y las fluctuaciones de la glucemia, predice futuros episodios cardiovasculares y que esta relación se extiende al ámbito glucémico no diabético.[3-5]La hiperglucemia contribuye de

manera significativa a la aparición de enfermedades cardiovasculares (ECV) y de complicaciones microvasculares. El control de la glucemia, uno de los pilares del tratamiento de la diabetes, tiene como objetivo reducir y estabilizar los niveles de HbA1c sin provocar hipoglucemia.[6,7]

Varios estudios de referencia han confirmado la eficacia del control glucémico en el tratamiento de la DM2.[6,8]Se ha demostrado

que el control glucémico reduce el riesgo de episodios cardiovasculares mayores pero aumenta el riesgo de hipoglucemia grave.

[9-12] Sin embargo, a pesar de que el control de la glucemia es esencial para el tratamiento de la diabetes, el control de otros

factores de riesgo de ECV y complicaciones microvasculares también resulta crucial. Una declaración de 2012 respecto al control glucémico de la American Diabetes Association (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD, por sus siglas en inglés) recalcó la necesidad de individualizar los objetivos glucémicos de cada paciente dentro de un marco multifactorial de reducción de los riesgos. La causa está en el aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad por motivos cardiovasculares entre pacientes con DM2. Un tratamiento precoz e intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (p.ej., hipertensión, dislipidemia, tabaquismo) puede tener como resultado mayores beneficios que el control glucémico por sí solo.[7,13]

Los resultados positivos de varios estudios clínicos recientes corroboran la necesidad de adoptar un enfoque más intensivo para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares por diabetes. Un control estricto de la tensión arterial, así como el tratamiento con fármacos hipolipemiantes (como las estatinas), han demostrado su importante contribución a la reducción del riesgo de ECV en pacientes con DM2 y se han convertido en los tratamientos de referencia del riesgo de ECV de estos pacientes, junto con la administración de antiagregantes plaquetarios y los programas para cambiar hábitos de vida como adelgazar o dejar de fumar.[1]

En 2011, se calculó que el número de personas con diabetes (tipo 1 y tipo 2) era de 366 millones y que otros 280 millones corrían el riesgo de desarrollarla. Se calcula que, hacia el año 2030, estas cifras aumentarán a 552 millones de personas con diabetes y 398 millones de personas en riesgo.[14]El control de la epidemia de diabetes exige un enfoque global de prevención y gestión que se

centre en la hiperglucemia y los factores de riesgo cardiovascular. El cambio de hábitos, como dejar de fumar y aumentar la actividad física, es de vital importancia en la reducción del riesgo de ECV.[13]Encontrar modos de prevención y tratamiento de

las complicaciones cardiovasculares en pacientes con DM2 constituye una importante línea de investigación. Un avance crucial realizado en los últimos años ha sido la aparición de tratamientos basados en el efecto incretina, los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del receptor de GLP-1 que reducen eficazmente la HbA1c y los niveles de GPA sin inducir a la hipoglucemia.Estos tratamientos también conllevan pérdida de peso o no afectan al peso y han demostrado su efecto, pequeño pero beneficioso, en la tensión arterial y los valores lipídicos, así como su posible acción cardioprotectora.[15]

Factores que contribuyen al aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2

En las enfermedades macrovasculares, el principal mecanismo patológico es la ateroesclerosis, que conlleva la estenosis de las paredes arteriales.[16] La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica que se origina en el endotelio como respuesta a

una lesión de las paredes arteriales en el sistema vascular periférico o coronario. Se desarrolla a través de las interacciones entre lipoproteínas modificadas, macrófagos y elementos de la pared arterial.[16,17]La asociación entre DM2 y la formación de una placa

ateroesclerótica es muy estrecha, a pesar de que los mecanismos concretos a través de los que la DM2 aumenta el riesgo de placa no están completamente definidos.[16]

Numerosos mecanismos contribuyen a la aceleración de la ateroesclerosis y al aumento de riesgo cardiovascular en pacientes con DM2.[18] La DM2 es el resultado de las interacciones entre varias anomalías metabólicas, especialmente la resistencia a la insulina

de los músculos y el hígado y el progresivo fallo de las células beta.[19] La DM2 suele aparecer en el contexto de un síndrome

metabólico, aunque no siempre es así.[16,20] Los pacientes suelen presentar obesidad abdominal, hipertensión, GPA elevada,

hiperlipidemia, anomalías en las vías inflamatorias y de coagulación y comorbilidades como la nefropatía crónica. Las estrategias de tratamiento de la DM2 deben centrarse en los factores de riesgo modificables, que incluyen el síndrome metabólico.[19]

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Los datos experimentales indican que la hiperglucemia posprandial podría conllevar complicaciones vasculares por los elevados niveles de glucosa, lo cual comportaría la producción de productos de glucación avanzada y un aumento del estrés oxidativo que desencadenaría una inflamación. El óxido nítrico es un potente dilatador de la pared endotelial y la disminución de su actividad asociada al estrés oxidativo puede conllevar un aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la agregación y activi-dad plaquetarias.[18,21,22] Esto, a su vez, puede acelerar el desarrollo de ateroesclerosis. Se ha demostrado que las concentraciones

elevadas de glucosa estimulan la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares que están implicadas en la ateroesclerosis.[18,23]

La disfunción endotelial y el aumento del estrés oxidativo, que parecen tener un importante papel en el desarrollo de la ateroesclerosis,[22] se asocian a la DM2 y están también estrechamente ligadas a la resistencia a la insulina.[23-25]

La hiperlipidemia y la obesidad abdominal en pacientes con DM2 se han atribuido a la resistencia a la insulina.[26]Las alteraciones

en el número y el tamaño de partículas lipoproteínicas se ha vinculado a un aumento del riesgo de ECV.[26]Los niveles elevados de

triglicéridos (TG) y la disminución del colesterol de alta densidad constituyen la dislipidemia más común en pacientes con DM2, también conocida como dislipidemia diabética.[24]En pacientes con DM2, el aumento de tejido adiposo visceral se asocia con un

perfil lipoproteíco que aumenta el riesgo de ateroesclerosis y ECV.[27]Un estudio de 2007 notificó un aumento del 2% en el riesgo

relativo de un episodio cardiovascular por un aumento de 1 cm en la circunferencia de la cintura.[28,29]

La hipertensión es común en los pacientes con DM2 y puede ser una consecuencia de la resistencia a la insulina y la

hiperinsulinemia.[25]Contribuye a la patogenia de las enfermedades vasculares en pacientes con DM2, junto con la hiperlipidemia,

la trombosis y la ateroesclerosis acelerada. Es probable que la disfunción endotelial también esté implicada en cada una de estas alteraciones vasculares.[24]

Asimismo, los pacientes con diabetes que son fumadores sufren un mayor riesgo de ECV y se ha observado que dejar de fumar reduce significativamente dicho riesgo. No obstante, no se ha encontrado ninguna diferencia en el riesgo cardiovascular entre fumadores con o sin diabetes.[30]

Los factores que contribuyen al riesgo cardiometabólico en pacientes con DM2 se muestran en la Figura 1.

Figura 1. Riesgo cardiometabólico en pacientes con DM2.

TA = presión arterial; ECV = enfermedad cardiovascular; LDL = lipoproteína de baja densidad; ApoB = apolipoproteína; HDL = lipoproteína de alta densidad; TG = triglicéridos

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Control de la hiperglucemia y su efecto en las ECV en la DM2

Pruebas de la eficacia del control glucémico

El grupo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) demostró la existencia de una relación directa entre la hiperglucemia y las compli-caciones microvasculares y macrovasculares en pacientes con DM2 a lo largo del tiempo y determinó que las disminuciones de los niveles de HbA1c estaban vinculadas a la disminución del riesgo de infarto de miocardio (IM). No obstante, el control glucémico tuvo un efecto mayor en las complicaciones microvasculares que en las macrovasculares.[6,8,32] Un estudio de seguimiento del

grupo UKPDS demostró que la reducción del riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares asociado al control estricto de la glucemia en pacientes con DM2 puede extenderse más allá del período de tiempo específico de dicho control intensivo. Conocido como el efecto legado, este fenómeno subraya la importancia de alcanzar los objetivos glucémicos a la mayor brevedad posible, y no esperar a que aparezcan complicaciones,[33] lo cual tiene sus consecuencias en el tratamiento de la DM2

en los pacientes más jóvenes. Con una incidencia de DM2 en aumento entre la gente joven, esta población será la que probable-mente se vea más beneficiada por el efecto legado de un control glucémico precoz, ya que conllevará una disminución del riesgo de futuros episodios cardiovasculares.

Más recientemente, el estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release

Con-trolled Evaluation) determinó que cuando un control intensivo de la glucemia reducía los niveles de A1c en un 6,5%, se producía

una disminución de un 10% en las variables combinadas de episodios microvasculares y macrovasculares mayores. Sin embargo, esta disminución se debió principalmente a la reducción relativa del 21% en el riesgo de nefropatía. Los autores concluyeron que el control intensivo no tenía un efecto significativo en el riesgo de episodios macrovasculares, aunque sí sugirieron que una disminución del 0,7% en HbA1c podría reducir la tasa de dichos episodios en un 16,7%.[34]

En el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),[35] cada aumento del 1% del nivel de HbA1c se asoció a

un aumento de un 20% en la mortalidad global (por cualquier causa). Sin embargo, el estudio se dio por finalizado debido a la preocupación por las elevadas tasas de mortalidad asociadas al control intensivo de la glucemia. Un estudio de seguimiento llegó a la conclusión de que los factores asociados a niveles elevados y persistentes de HbA1c, y no los niveles bajos de HbA1c por sí mismos, contribuían probablemente al aumento del riesgo de mortalidad asociado al control glucémico intensivo.[36]

El estudio VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) determinó que el control intensivo de la glucemia en pacientes con DM2 con un control deficiente no tuvo un efecto significativo en el índice de episodios cardiovasculares mayores, fallecimientos o complicacio-nes microvasculares, con la excepción de la evolución de la albuminuria.[37] No obstante, es posible que, en pacientes con DM2 con

una menor duración de la enfermedad y sin una ateroesclerosis definida, el control glucémico intensivo pueda conllevar benefi-cios cardiovasculares.[38]

Varios análisis y metaanálisis de amplios estudios de mortalidad-morbilidad recientes han llegado a la conclusión de que, a pesar de que un control intensivo de la glucemia no afecta a la muerte cardiovascular o a la mortalidad por cualquier causa, sí puede conllevar disminuciones significativas (14%-15%) del riesgo de IM no mortal durante de 4,4 a 5,4 años (Figura 2).[9,11,39] Una pauta

de control de glucosa más intensiva se asoció a un doble aumento del riesgo de hipoglucemia y se indicó que el equilibrio entre el riesgo de hipoglucemia y los beneficios cardiovasculares derivados de un control intensivo de la glucemia podían variar según los grupos de pacientes. Estos análisis contribuyeron a la creciente evidencia de que las pautas hipoglucemiantes deben ser personalizadas para cada paciente. Las características basales de los participantes pueden consultarse en los estudios originales.[11,13]

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Figura 2. Efectos de un control más o menos intensivo en episodios cardiovasculares mayores e IM.

ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial; episodios cardiovasculares mayores = muerte cardiovascular, ictus no mortal o IM no mortal; IM incluye no mortal y mortal. La disminución global de episodios cardiovasculares mayores fue de un 9% y la disminución global de IM del 15%.

Adaptación de: Turnbull FM, et al. Diabetologia. 2009;52(11)2288-2298.[11]

Fármacos antihiperglucémicos empleados para tratar pacientes con DM2

Fármacos antihiperglucémicos más antiguos. Existen muchos tratamientos disponibles para la hiperglucemia en pacientes con

DM2, con distintos perfiles farmacológicos y mecanismos de acción. El tratamiento de elección más común una vez diagnosticada la enfermedad es el fármaco antidiabético oral metformina. Dicho fármaco reduce de manera muy eficaz los niveles de HbA1c (1%-2%) y no causa variación de peso,[13,40] pero resulta menos eficaz en pacientes con niveles basales elevados de HbA1c (≥ 9%) y

a medida que avanza la enfermedad. [7,41]

Las guías de tratamiento recomiendan pasar a un tratamiento dual de combinación si no se alcanzan los objetivos de HbA1c tras tres meses de monoterapia con metformina.[13,40] Las opciones recomendadas por el posicionamiento de 2012 EASD/ASA son la

adición de un segundo fármaco oral antihiperglucémico, un agonista del receptor GLP-1 o una insulina basal,[13] aunque los

fárma-cos antihiperglucémifárma-cos más antiguos presentan algunas limitaciones, como el aumento de peso y la hipoglucemia. El riesgo y el temor al aumento de peso pueden disuadir a los pacientes de comenzar o seguir el tratamiento.[42] Incluso los episodios

hipo-glucémicos menores pueden provocar un efecto notable en el tratamiento de la diabetes.[43]

Otra limitación de los fármacos tradicionales es la reducción de su eficacia para alcanzar los objetivos glucémicos a medida que avanza la DM2. Con el deterioro continuado de la función de las células beta, es menos probable que la monoterapia con sulfonil-ureas (SU), metformina o insulina consiga un control glucémico estricto a medida que la función de las células beta disminuye. A los 3 años del diagnóstico de DM2, la mitad de los pacientes necesitan tratamientos asociados para alcanzar una HbA1c < 7%.[44]

Entre los fármacos antihiperglucémicos orales, las sulfonilureas son eficaces para reducir los niveles de HbA1c, pero suelen inducir hipoglucemia y aumento de peso.[41] En algunos estudios de observación, estas sustancias se han asociado a un aumento del

riesgo de hospitalización o muerte cardiovascular cuando se administran en combinación con metformina.[45] Otros estudios más

recientes no corroboran esta asociación, que sigue siendo un tema controvertido.[46] No obstante, no hay datos sólidos que

confir-men un beneficio directo cardiovascular por la administración de SU. Las tiazolidinedionas (TZD) también resultan eficaces en la reducción de los niveles de HbA1c y no provocan hipoglucemia, pero se asocian al aumento de peso y a un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva.[41,47] La rosiglitazona, una TZD, ha sido retirada en varios países a causa del aumento de riesgo

de episodios cardiovasculares tras su administración.[41,48] A pesar de que la insulina es el tratamiento más eficaz para reducir los

niveles de HbA1c, puede provocar hipoglucemia y aumento de peso. La Tabla 1 muestra un resumen de los efectos de los fárma-cos antihiperglucémifárma-cos tradicionales.

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Tabla 1. Fármacos antihiperglucémicos tradicionales

ECV = enfermedad cardiovascular; v.o. = por vía oral; v.s. = por vía subcutánea; SU = sulfonilureas; TG = triglicéridos; TZD = tiazolidinedionas

Adaptación de: Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2010;33(2):428-433.[49]

Fármacos antihiperglucémicos más recientes.

Se han desarrollado diversos fármacos antihiperglucémicos con el fin de superar los inconvenientes asociados a los fármacos más antiguos. Los tratamientos basados en la incretina surgieron en la última década y se han convertido en una importante opción terapéutica para pacientes con DM2. Existen dos tipos de fármacos disponibles: los inhibidores de la DPP-4, que se administran por vía oral e incluyen sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina y linagliptina, y (2) los agonistas del receptor de GLP-1, que se administran por vía subcutánea e incluyen exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida.[50]

Los inhibidores de los cotransportadores sodio-glucosa tipo 1 y 2 son otra clase de fármacos antihiperglucémicos novedosos que inhiben la reabsorción de la glucosa en los túbulos renales y provocan glucosuria. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 1 también pueden reducir la captación de glucosa en el intestino delgado. Numerosos inhibidores de los cotransportadores sodio-glucosa tipo 2 están siendo objeto de ensayos clínicos y preclínicos; en concreto la dapagliflozina ha completado ensayos de fase III, y se ha demostrado que reduce la HbA1c, disminuye los niveles de glucosa en sangre y va asociada a una pérdida de peso.[51]

El efecto incretina

El efecto incretina es la potenciación de la secreción de insulina de las células beta pancreáticas después de una comida. Las responsables de este efecto son dos hormonas, el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el GLP-1, y tienen un importante papel en la regulación los niveles de glucosa posprandial.[19,52] El papel del GLP-1 se muestra en la Figura 3. Sus

dos principales funciones son estimular la secreción de insulina de las células beta pancreáticas e inhibir la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas. El GLP-1 también regula el apetito y la ingesta de alimentos reduciendo la velocidad del vaciado gástrico, y ha demostrado su eficacia cardioprotectora in vivo.[53-55] La DPP-4 desactiva rápidamente GIP y GLP-1 poco después de

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Figura 3. El papel fisiológico de GLP-1.*

*El aumento de la proliferación de células beta y la reducción de su apoptosis solo se ha observado en estudios con animales. Adaptación de: Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.[53]

En pacientes con DM2, el efecto incretina se ve significativamente reducido o no existe, y ello contribuye a una regulación insuficiente de la insulina y a la secreción de glucagón.[52,55] El desarrollo de tratamientos basados en la incretina tiene el objetivo

de restaurar la función fisiológica de GLP-1 en pacientes con DM2 (véase Figura 4).[56,57] GIP y GLP-1 no son adecuados para su uso

clínico a causa de su rápida degradación, así que se desarrollaron agonistas del receptor de GLP-1 para restaurar la función natural de GLP-1. También conocidos como miméticos de incretina, los agonistas del receptor de GLP-1 proporcionan niveles farmacológicos de estimulación del receptor de GLP-1 mayores que los proporcionados de manera natural por la hormona. Estos agonistas se unen al receptor de GLP-1 y lo activan, lo que provoca un efecto glucorregulador parecido al GLP-1 natural.[54] Otra

estrategia consiste en desarrollar inhibidores orales de la DPP-4, también conocidos como potenciadores de incretina. Los inhibidores de la DPP-4 inhiben la degradación de GLP-1 y GIP, prolongando su semivida y restaurando así la función natural del GLP-1.[19,54] A diferencia de los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de la DPP-4 no se unen a los receptores de GLP-1.

Ambas clases de fármacos reducen los niveles de HbA1c y presentan un riesgo bajo de hipoglucemia, aunque los agonistas del GLP-1 parecen ir asociados a mayores disminuciones de HbA1c y GPA. Los inhibidores de la DPP-4 no afectan al peso corporal, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 provocan pérdida de peso.[52,58,59]

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Figura 4. Dos estrategias disponibles en la actualidad para potenciar la secreción de GLP-1 en pacientes con DM2.

GLP-1 = péptido análogo del glucagón tipo 1; DPP-4 = dipeptidil dipeptidasa 4; AR = agonista del receptor

Adaptación de: Drucker DJ, et al. Lancet 2006;368(9548):1696-1705.[56]

Los agonistas del receptor de GLP-1 deberían considerarse como una opción de tratamiento para pacientes con DM2 cuando la hipoglucemia sea especialmente indeseable, cuando la pérdida de peso sea una consideración importante o cuando el tratamien-to actual del paciente no controle de manera eficaz la hiperglucemia posprandial.[13,19,59] En la actualidad están comercializados tres

agonistas del receptor de GLP-1: exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida (véase Figura 4).[50] Otros

agonistas del receptor de GLP-1 en fase de investigación son lixisenatida, con tratamiento de una vez al día, y los tratamientos de una vez por semana con dulaglutida, albiglutida y semaglutida.[60,61]

Exenatida dos veces al día

Exenatida dos veces al día se administra por inyección subcutánea en dosis de 5 µg a 10 µg. Un metaanálisis y evaluación sistemáticos de 2012 concluyeron que esta sustancia reduce los niveles de HbA1c en un 0,68% en dosis de 5 µg y en un 0,99% en dosis de 10 µg.[62] En estudios clínicos comparativos con tratamiento activo, las disminuciones en los niveles de HbA1c y GPA

con exenatida dos veces al día fueron inferiores a las de liraglutida (-0,79% frente a -1,12%; -11 mg/dl frente a -29 mg/dl,

respectivamente), aunque las disminuciones de la glucosa plasmática posprandial (GPP) fueron significativamente superiores con exenatida dos veces al día.[52,63] Exenatida dos veces al día resulta eficaz como monoterapia y como tratamiento asociado.

En un tratamiento asociado doble, puede añadirse a la metformina o a las SU y, en un tratamiento triple, puede añadirse a la metformina y a las SU o a la metformina y a las TZD.[64] Es seguro y se tolera bien. El riesgo de hipoglucemia es bajo, aunque el

riesgo de hipoglucemia de leve a moderada aumenta con el tratamiento doble con SU.[64,65] Los efectos secundarios más

habituales de la exenatida dos veces al día son náuseas pasajeras (leves o moderadas), vómitos y diarrea.[64] Se han notificado casos

de pancreatitis aguda, pero son poco frecuentes.[66]

Exenatida una vez a la semana

La exenatida una vez a la semana se administra mediante inyección subcutánea en dosis de 2 mg una vez a la semana. Los ensayos clínicos DURATION demostraron que comporta una mayor reducción de la HbA1c que la conseguida por exenatida dos veces al día (de media 1,9% frente a 1,5%).[67,68] Un estudio de 2011 informó de grandes avances en el control glucémico tras 2

años de tratamiento con exenatida una vez a la semana en comparación con exenatida dos veces al día (un 60% de los pacientes tuvieron niveles de HbA1c <7% y un 39% ≤ 6,5%).[69] Exenatida una vez a la semana se asocia a mejoras clínicamente relevantes en

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Exenatida una vez a la semana es segura, se tolera bien y presenta un riesgo bajo de hipoglucemia (parecido al de la exenatida dos veces al día).[67]Las náuseas leves y pasajeras son el efecto secundario más habitual. Otros efectos secundarios son vómitos, diarrea,

estreñimiento y cefaleas, aunque la incidencia de efectos secundarios graves es baja.[69]

Liraglutida

La liraglutida se administra por vía subcutánea, en una dosis única diaria de 0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg. La duración de su acción es > 24 horas.[73] Los ensayos clínicos LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), 6 ensayos aleatorizados y controlados con más de

4000 participantes con DM2 en 40 países, demostraron la eficacia y seguridad de liraglutida.[63,74-79] Como monoterapia es segura y

eficaz, así como en combinación doble con metformina o TZD, o en combinación triple con metformina y TZD o con metformina y SU. La disminución media de los niveles de HbA1c de todos los 6 ensayos fue de 1,13%.[80] Las disminuciones de HbA1c fueron

mayores que con otros comparadores, independientemente de los niveles basales.[81] En un nuevo enfoque del tratamiento de

pacientes con DM2 con HbA1c elevada, un estudio de 2012 concluyó que la adición de liraglutida (1,8 mg) a metformina, seguida de la adición de insulina basal (determir) daba como resultado un buen control glucémico, con casi dos tercios de pacientes que alcanzaron niveles de HbA1c < 7% (las disminuciones medias de HbA1c fueron de 1,3%).[82] La liraglutida mejora la GPP además de

reducir los niveles de GPA.[83]

La liraglutida es segura, se tolera bien y presenta un riesgo bajo de hipoglucemia.[64,74,82] Su efecto secundario más habitual son las

náuseas pasajeras (de leves a moderadas), aunque resultan menos intensas que con exenatida.[63] Otros efectos secundarios son

diarrea y vómitos, aunque este último es menos prevalente que con exenatida dos veces al día.[63,64,73] Se han notificado también

casos de pancreatitis, pero son poco frecuentes.[49,66] La liraglutida está contraindicada en pacientes con antecedentes

familiares de cáncer medular de tiroides o de síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2, ya que en estudios con animales se ha demostrado que provoca cáncer de tiroides.[84] Sin embargo, la Food and Drug Administration de EE. UU. ha

definido el riesgo de cáncer tiroideo como bajo.[64]

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Tabla 2. Efectos de exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida en HbA1c, peso corporal, tensión arterial sistólica y LDL*†

*Placebo eliminado.

La duración media del estudio es de 26 semanas, excepto en el caso de exenatida dos veces al día + TZD ± MET (16 semanas) y monoterapia con liraglutida (16

semanas). Esta tabla es una recopilación de varios estudios individuales.

LDL = lipoproteínas de baja densidad; MET = metformina; n/d= no disponible; TAS = tensión arterial sistólica; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona

Agonistas del receptor de GLP-1 y riesgo cardiovascular: más allá del control de

la glucemia

Además de ser muy eficaces en el control de la hiperglucemia, los agonistas del receptor de GLP-1 tienen varios efectos no glucémicos favorables, incluida la preservación de las células beta y efectos positivos en los factores de riesgo cardiovascular, como el peso, la tensión arterial y los perfiles lipídicos (véase Tabla 2).[60,85] Varios estudios preclínicos de la función cardiovascular

en modelos animales han demostrado numerosas acciones cardioprotectoras de los agonistas del receptor de GLP-1, como la posible reducción de la aterogénesis y los efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca.[15,86] Los estudios a corto plazo en seres

humanos con cardiopatía isquémica, IM o insuficiencia cardíaca han mostrado acciones modestas aunque beneficiosas en la función cardíaca.[60,85,86] En esta sección, se describen los efectos no glucémicos de los agonistas del receptor de GLP-1

comercializados, exenatida y liraglutida, en los factores de riesgo de ECV.

Preservación de las células beta

La DM2 se caracteriza por el declive progresivo de la función de las células beta. La exenatida y la liraglutida parecen tener efectos beneficiosos en la función de las células beta, lo cual puede reducir la variabilidad de la glucosa y quizás, de manera indirecta, el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. La protección de las células beta de un mayor deterioro de su función y fallo final puede alterar la progresión de la DM2, si se emprende de manera precoz.[73]

Los estudios preclínicos sostienen la hipótesis de que la liraglutida y la exenatida pueden tener un efecto protector sobre la masa de células beta en la DM2. La liraglutida y la exenatida se asocian a un aumento significativo de la masa de células beta y su diferenciación en ratas, y a una reducción de la apoptosis de estas mismas células en células pancreáticas humanas aisladas.

Se han realizado varios estudios clínicos sobre los posibles efectos directos de la exenatida en la función de las células de los is-lotes. Se han demostrado mejoras significativas en la función de las células beta con exenatida.[87] En un ensayo clínico de fase III, la

liraglutida se ha asociado a un aumento de la secreción de insulina y a una función mejorada de las células beta. Sin embargo, en la actualidad no existen datos disponibles sobre seres humanos que puedan sugerir que el efecto de la exenatida o la liraglutida en la función de las células beta sea duradero.[52]

(13)

Peso corporal

La obesidad se asocia a un mayor riesgo de DM2: entre un 60% y un 90% de la DM2 está relacionada con la obesidad, y el riesgo de diabetes entre los adultos obesos puede ser 90 veces superior al de los adultos sin sobrepeso.[60,88] La obesidad también

es un factor independiente de riesgo de ECV en pacientes con DM2.[88] Tal como se ha dicho anteriormente, varios fármacos

antihiperglucémicos más antiguos provocan aumento de peso, pero los tratamientos basados en incretina no provocan variación de peso (inhibidores de la DPP-4) o provocan pérdida de peso (agonistas del receptor de GLP-1).[89,90]

La exenatida dos veces al día se ha asociado a la pérdida de peso en varios ensayos clínicos, como monoterapia o como

tratamiento en asociación doble y triple con metformina, SU o TZD.[62,65,91-94] La pérdida de peso con una dosis de 10 µg oscila de 0,7

a 2,5 kg (ajustado para placebo) (véase Tabla 2) y se ha demostrado que se mantiene durante 1,4 años.[40] En la serie de ensayos DURATION, exenatida una vez a la semana se asoció a la pérdida de peso, como monoterapia o en trata-miento doble o triple con metformina, SU o TZD (Tabla 2). La pérdida de peso con una dosis de 2 mg oscilaba desde 2,3 kg a 3,0 kg (ajustado para placebo).[67,68,95-97) La liraglutida se asocia a una pérdida significativa de peso, tal como demuestran los ensayos LEAD (Tabla 2). En ellos se administró como tratamiento único y en asociación doble o triple con metformina, SU o TZD. La pérdida de peso parece ir ligada a la dosis, ya que una dosis de 1,8 mg conllevó una mayor pérdida de peso que una dosis de 1,2 mg.[60] La pérdida de peso con

1,8 mg de liraglutida osciló de 0,2 kg a 3,2 kg, ajustado para placebo (véase Tabla 2).[63,74-78] Estas disminuciones del peso parecen

mantenerse durante al menos 1 año.[74] El ensayo LEAD-6 mostró que liraglutida se asociaba a una mayor pérdida de peso en

pacientes con DM2, en comparación con exenatida dos veces al día, cuando se añadía metformina y/o a SU (3,24 kg frente a 2,87 kg).[63] Una extensión de 14 semanas del ensayo LEAD-6 concluyó que los pacientes que cambiaron de 10 µg de exenatida dos

veces al día a 1,8 mg de liraglutida experimentaron pérdidas de peso adicionales de 0,9 kg.[98]

Se desconocen los mecanismos exactos de pérdida de peso con exenatida y liraglutida, pero un subestudio de LEAD-2 y LEAD-3 demostró que la creciente pérdida de peso asociada a liraglutida (como monoterapia o en asociación con metformina) era principalmente el resultado de disminuciones del tejido adiposo visceral (TAV).[98] La pérdida de peso por sí sola podría tener un

efecto positivo en los criterios de valoración cardiovasculares, pero los agonistas del receptor de GLP-1 también pueden tener efectos cardiovasculares directos que no son únicamente atribuibles a la pérdida de peso.[86]

Vaciado gástrico

Una de las acciones biológicas esenciales de los agonistas del receptor de GLP-1 es retrasar el vaciado gástrico y reducir la ingesta de alimentos.[15,52,60] Se ha demostrado que exenatida dos veces al día reduce la velocidad del vaciado gástrico y la ingesta

calórica,[62,98]algo que también hace liraglutida.[83] Sin embargo, un estudio de 2012 en modelos animales apuntó la posibilidad de

que el vaciado gástrico no fuera el mecanismo principal de la pérdida de peso provocada por liraglutida.[99]

Tensión arterial y frecuencia cardíaca

La hipertensión, definida como tensión arterial sistólica (TAS) > 140 mmHg y tensión arterial diastólica (TAD) > 90, es con frecuencia una afección concomitante de la DM2 y contribuye al riesgo de ECV. Se ha demostrado que un control estricto de la tensión arterial reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular y la relacionada con la diabetes.[100,101]

Exenatida dos veces al día se asocia a disminuciones significativas de TAS (Tabla 2). Un análisis conjunto de 6 ensayos clínicos concluyó que la TAS disminuía en mayor medida con exenatida dos veces al día que con insulina o placebo, y que dicha disminución era superior en pacientes con una TAS basal ≥ 150 mmHg.[102] Un metaanálisis evidenció que una dosis de 10 µg de

(14)

Los ensayos DURATION mostraron que exenatida una vez a la semana reducía de manera significativa la TAS, con disminuciones medias de 3 mmHg a 5 mmHg (Tabla 2).[60,67] No se observaron cambios significativos en la TAD. En el ensayo DURATION-3, la

frecuencia cardíaca (FC) media aumentó en 4 latidos por minuto (lpm) en pacientes a los que se les administró exenatida una vez a la semana.[97] Esto podría ser un problema pero, en la actualidad, no está claro si el cambio en la FC tiene alguna importancia

clínica.[60] Se ha sugerido que un aumento de la FC no tiene ningún efecto perjudicial sobre el corazón hasta que no alcanza de 5 a

10 lpm.

En los ensayos LEAD, la liraglutida se asoció de manera constante a la disminución de la TAS, con una media que oscilaba desde 2,7 mmgHg a 6,6 mmHg con dosis de 1,2 mg y 1,8 mg.[74-78] No se produjo una disminución significativa en la TAD.

En la extensión del ensayo LEAD-6, los pacientes que cambiaron de 10 µg de exenatida dos veces al día a 1,8 mg de liraglutida experimentaron disminuciones de la TAS de 3,8 mmHg.[98] La adición de liraglutida al tratamiento conjunto se asoció a un aumento

pequeño, pero estadísticamente significativo de la FC, que osciló entre 2 y 4 lpm.[74,76-78]

La Tabla 2 muestra un resumen de los datos clínicos sobre los efectos de disminución de la TAS con exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida (1,8 mg).

Aunque es posible que la pérdida de peso contribuyera a la disminución de la TAS con exenatida y liraglutida, no parece probable que dicha pérdida por sí misma sea la responsable, ya que los cambios en la TAS se produjeron en los primeros momentos de los estudios y precedieron a la pérdida de peso.[60,65,74] La importancia clínica y los mecanismos subyacentes a los efectos de

exena-tida y liragluexena-tida sobre la TAS y la FC en seres humanos están aún por definir. Se han realizado algunos estudios preclínicos pero todavía se requieren más datos clínicos.[86]

Concentración de lípidos Un aumento de los lípidos séricos es otro biomarcador asociado a un mayor riesgo de ECV e incluye el colesterol total (CT), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de alta densidad (HDL), los ácidos grasos no esterificados (AGNE) y los triglicéridos (TG).[60] Un estudio aleatorizado de 2008 expuso que exenatida dos veces al día se asociaba a disminuciones de TG (12%), CT (5%) y LDL (6%) en pacientes tratados con metformina y/o SU. Los niveles de HDL aumentaron en un 24%,[103] Un metaanálisis de 2012

concluyó que una dosis de 5 µg de exenatida dos veces al día se asociaba a una disminución significativa de LDL y a un aumento también significativo de los niveles de HDL.[62]

En los estudios DURATION, exenatida una vez a la semana demostró sus efectos favorables sobre los perfiles lipídicos, con reduc-ciones de CT en 3 de los 4 ensayos y ningún efecto significativo en HDL (véase Tabla 2).[67,95,97] En el ensayo DURATION-1, esta

pauta logró mayores disminuciones de CT y LDL que exatidina dos veces al día. [98]La mejora más significativa de los lípidos séricos

se observó en los pacientes con mayores pérdidas de peso.[104]

La liraglutida se asoció a un perfil lipídico favorable en pacientes con DM2 (véase Tabla 2). Un metaanálisis de los 6 ensayos LEAD mostró que, tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida, los niveles de CT, LDL, AGNE y TG disminuyeron significativamente en comparación con los valores basales.[105] A diferencia de la insulina o las TZD, la liraglutida se asoció a una mayor reducción de CT y

LDL.

Otros riesgos cardiovasculares

El efecto del GLP-1 natural en el sistema cardiovascular puede incluir una acción directa sobre el endotelio. Varios estudios pre-clínicos y pre-clínicos han apuntado los posibles beneficios del GLP-1 en el endotelio y el músculo liso vascular.[86,106] Por ejemplo, se ha

demostrado que GLP-1 mejora la disfunción endotelial en pacientes con DM2 con el colesterol HDL.[107] Los efectos beneficiosos de

liraglutida sobre la disfunción endotelial vascular se han demostrado mediante estudios in vitro.[108] Exenatida se ha asociado a una

disminución significativa de un marcador indirecto de ECV en ratas y mejoró la función endotelial en cerdos.[109] Otros

biomarcado-res de riesgo cardiovascular son la proteína C reactiva de alta sensibilidad y el péptido natriurético cerebral (PNC). La liraglutida se asoció a una disminución de la proteína C reactiva de alta sensibilidad y del PNC.[105]

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Agonistas del receptor de GLP-1 y riesgo cardiovascular: Perspectivas clínicas

Actualmente, las evidencias de los criterios cardiovasculares de los inhibidores de GLP-1 y DPP-4 en pacientes con DM2 son limitadas. Sin embargo, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos multicéntricos de larga duración para determinar dichos criterios (Tablas 3 y 4). Los estudios sobre los inhibidores de la DPP-4 también permitirán comprender de manera más general los beneficios de los agonistas del receptor de GLP-1 y los tratamientos basados en incretina.

Agonistas del receptor de GLP-1

Un estudio sobre el período de tiempo hasta el primer episodio cardiovascular (EXSCEL) está evaluando exenatida una vez a la semana. El estudio LEADER está investigando el efecto de la liraglutida sobre varios criterios de valoración principales de tipo car-diovascular (incluido el período de tiempo hasta el primer fallecimiento carsemana. El estudio LEADER está investigando el efecto de la liraglutida sobre varios criterios de valoración principales de tipo car-diovascular, IM no mortal o ictus no mortal). Otros dos ensayos clínicos están probando agonistas del receptor de GLP-1 en fase de investigación. Un estudio (ELIXA) investiga lixisena-tida para evaluar si puede reducir la mortalidad cardiovascular en pacientes con DM2 que han experimentado recientemente un episodio coronario agudo. El estudio REWIND está estudiando el efecto de una dosis semanal de dulaglutida en episodios cardio- vasculares mayores (primer fallecimiento cardiovascular, IM no mortal o ictus no mortal). Todos los ensayos mencionados anterior-mente son aleatorizados y doble ciego.[15,61]

Tabla 3. Estudios sobre los agonistas del receptor de GLP-1 con criterios de valoración cardiovasculares

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Tabla 4. Estudios sobre los inhibidores de la DPP-4 con criterios de valoración cardiovasculares[61]

R = reclutamiento; A = activo pero sin reclutamiento; ICC = insuficiencia cardíaca coronaria; ECV = enfermedad cardiovascular; FVI = función ventricular izquierda; IM = infarto de miocardio; DM2 = diabetes mellitus tipo 2

Las tablas 3 y 4 muestran resúmenes de los ensayos e incluyen el número de participantes, si el estudio todavía está reclutando pacientes y la fecha prevista de finalización.

Conclusión

Los tratamientos basados en incretina (agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de la DPP-4) son un método seguro y eficaz de conseguir el control de la glucemia lo que, a su vez, reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas a la hiperglucemia en pacientes con DM2. Al no provocar aumento de peso y presentar un bajo riesgo de hipoglucemia,

constituyen una alternativa a algunos de los fármacos antihiperglucémicos tradicionales. Los agonistas del receptor de GLP-1 provocan pérdida de peso, por lo que resultan especialmente beneficiosos para los pacientes en los que bajar de peso es una prioridad. El modo de acción único de los agonistas del receptor de GLP-1 les permite restaurar la función natural de GLP-1 que está disminuida en pacientes con DM2. Exenatida (dos veces al día o una vez a la semana) y liraglutida, los tres agonistas del receptor de GLP-1 con mayor disponibilidad, han demostrado varios efectos favorables además de su eficaz control glucémico, especialmente en algunos factores de riesgo cardiovascular.

Las evidencias de los efectos beneficiosos de los agonistas del receptor de GLP-1 en el peso, tensión arterial y perfiles lipídicos son firmes. En especial, la liraglutida y la exenatida una vez a la semana han mostrado disminuciones significativas en el peso y en la TAS, y una mejora de los perfiles lipídicos séricos. Los resultados de los estudios preclínicos también indican que los agonistas del receptor de GLP-1 pueden tener un papel cardioprotector directo, que incluye una posible mejoría de la función vascular endotelial. Los posibles efectos cardioprotectores de los agonistas del receptor de GLP-1 se investigarán en los ensayos clínicos a gran escala que ya están en marcha. Estos estudios empezarán a generar datos en los próximos 2-5 años y se espera que ayuden a descubrir el impacto a largo plazo de los agonistas del receptor de GLP-1 en una serie de variables cardiovasculares, como el IM no mortal y la muerte cardiovascular.

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