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MARCADORES TUMORALES DE CANCER DE COLON

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MARCADORES TUMORALES DE CANCER DE

COLON

POR: CESAR ANDRES BUCAI.

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Esta monografía es propiedad de la sociedad argentina

de Coloproctología filial de la asociación médica

argentina y no puede ser publicada, en todo o en parte,

o resumirse, sin consentimiento escrito de la comisión

directiva de esta sociedad y de su autor.

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INDICE GENERAL

Página de advertencia II

Índice III

Prólogo IV

Capítulos

1. Introducción 1

2. Definición 2

3. Clasificación

• CEA 4

• CA 19.9 10

Conclusión 13

Bibliografía 14

III

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PROLOGO

Cada vez mas frecuente se nos plantea un diagnóstico de

neoplasia y en la actualidad el desconocimiento de la

comunidad médica sobre los marcadores tumorales,

genera que en la mayoría de los casos lleguemos con

desventaja para iniciar el tratamiento; enumero aquí los

principales marcadores que en un futuro no muy lejano nos

ayudaran a iniciar el tratamiento en forma precoz.

CÉSAR ANDRÉS BUCAI

Carmen de patagones, 30 de octubre del 2006.

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INTRODUCCION

Con el fin de ampliar nuestros conocimiento en la clínica diaria, me referiré a un tema en especial como son los Marcadores Tumorales e cáncer colo-Rectal, ya que en la práctica médica contamos con pocos métodos complementarios para el diagnóstico de patologías neoplásicas, que al momento de hacer su diagnóstico,

generalmente se hallan en estadios avanzados, dificultando la terapéutica específica que le proporciona al paciente una mayor sobreviva y una mejor calidad de la misma.

Lamentablemente la morbi-mortalidad que trae aparejado el cáncer colo-rectal no deja posibilidad diagnóstica temprana teniendo que recurrir a métodos a veces invasivos o no, y que, en la mayoría de los casos dejan dudas.

Por lo dicho anteriormente y con el objetivo de poder diagnosticar la enfermedad los más tempranamente posible, confirmar sitio y

localización del tumor, e intentar la curación del enfermo, se

dependerá de una eficacia del 100% en la sensibilidad del método a utilizar.

Desafortunadamente estos métodos recientemente investigados parecen estar demasiado lejos de arribar a nuestros objetivos; Sin embargo la investigación sigue avanzando muy aceleradamente encontrándose una amplia gama de marcadores tumorales que junto con la clínica y demás métodos nos harán posible una mejor aproximación diagnóstica y tipificación de esta neoplasia.

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MARCADORES TUMORALES

MARCADORES TUMORALES DE CANCER COLO-

RECTAL

DEFINICIÓN:

Los Marcadores tumorales son sustancias y moléculas derivadas de la actividad del metabolismo celular que a menudo pueden aparecer en la sangre circulante, orina, o tejidos el cuerpo de algunos

pacientes con cierto tipo de cáncer, también pueden aparecer como enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas, pudiendo ser

utilizadas como marcadores tumorales.

En otras palabras, cualquier molécula que puede ser identificada con el proceso de transformación maligna, proliferación,

desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia, considerarse un marcador tumoral.

Además estos peden ser producidos por el propio tumor o por el cuerpo como respuesta a la presencia de cáncer o ciertas

condiciones benignas (no cancerosas).

La medición del nivel de los marcadores tumorales puede ser útil, cuando se utiliza junto a diferentes métodos complementarios y otras pruebas, para la detección y el diagnostico de algunos tipos de cáncer colo-rectal; sin embargo, la medición de los niveles de los marcadores tumorales por si sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer por las siguientes razones:

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• El nivel de un marcador tumoral puede aumentar en persona con condiciones benignas.

• El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cáncer, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad.

Muchos marcadores tumorales no son específicos a un tipo particular de cáncer, el nivel de un marcador tumoral puede aumenta como consecuencia de mas de un tipo de cáncer.

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En la actualidad son innumerables los marcadores tumorales existentes, no siendo la mayoría de ellos útiles a los fines que en este trabajo proponemos , por lo tanto haremos referencia los de mayor utilización y mas fácil acceso en la practica diaria.

CEA

Es una glicoproteína de 200 K Da. Producida por las células del epitelio glandular secretor del feto, se encuentran también en intestino del feto. Fue la primera de las llamadas proteínas

carcinoembriónica descubiertas, se encontró en suero de enfermos de cáncer de colon en 1956, y se creyó especifico del mismo El antígeno carcinoembrionario (CEA), recibe su nombre porque es posible encontrarla en el endoderma primitivo y está ausente en la mucosa normal del adulto1.. Luego utilizando Ac más específicos, monoclonales y técnicas más sensibles se vio que no es así. El CEA se halla también en otros tumores:

Malignos: Gastrointestinal, pulmonar, tiroides, genitourinario, mama, próstata, páncreas, cuello de útero, vejiga, ovario y hígado.

Procesos benignos: enfermedad intestinal inflamatoria, pólipos, cirrosis, pancreatitis y neumonía.

Personas sanas: fumadores1-4..

El valor normal es de menos de 3ug/l, tiene poca especificidad como marcador y no es totalmente sensible.

Hay canceres con niveles normales o cercanos al del los procesos benignos, por esa razón no se usa como screening de presencia de cáncer.

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Los niveles elevados pueden asociarse a un cáncer pero los normales no lo descartan.

En pacientes que tienen CEA elevados en el momento de la

operación, si bajan luego de la misma, es de buen pronostico (10-30 días) hay que considerar la inflamación y el proceso de

cicatrización. Con recurrencia aumenta de nuevo.

El antígeno carcinoembrionario se utiliza primordialmente para controlar el cáncer colorectal, sobretodo cuando la enfermedad se ha extendido.

También se utiliza después del tratamiento para controlar la recaída del cáncer.

Los usos del CEA en el cáncer colorectal ha sido tema frecuente de debate. El CEA no es un buen método de tamizaje, dado que no es útil en detectar el cáncer en estadios iniciales. Usando valores límites de 2,5 ug/L se describe una sensibilidad de 36% y especificidad de 87% para pacientes con cáncer colorectal Dukes A y B29. En general uno de los principales usos del CEA, es en el seguimiento postoperatorio, para evaluar recurrencia y/o metástasis, por lo que su determinación está incluida en los protocolos de seguimiento. El CEA es el principal indicador de recurrencia en pacientes sintomáticos, y parece ser el test con mejor costo-beneficio en la detección de enfermedad recurrente potencialmente curable, mejor que la endoscopia y tomografía de abdomen para el diagnóstico de recurrencia local, según algunos autores29. Mediciones usadas después de cirugía resectiva le otorgan una sensibilidad y una especificidad de 80 y 70% respectivamente para la recurrencia29. Para la detección de metástasis hepáticas se describe una sensibilidad mayor a 80%.

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La sensibilidad del CEA para el diagnóstico de metástasis va disminuyendo a medida que aumenta el valor de corte, lo que estaría dado por un importante número de pacientes que presenta valores bajos en presencia de metástasis, sin embargo la especificidad sería mejor al ir aumentando el valor de corte, y se consideraría una especificidad aceptable (88%) con un valor mayor o igual a 25 ug/L. Del mismo modo a medida que aumenta el valor del CEA, aumenta el riesgo de metástasis, es así como un paciente con CCR que presente un CEA mayor o igual a 50 ug/L presentará un riesgo de metástasis de un 81%. Por otro lado, un paciente que presente un CEA menor a 5 ug/L tendrá un 15% de probabilidad de presentar metástasis.

Es difícil otorgar un valor de corte para el CEA donde aumente significativamente el riesgo de metástasis, ya que existen varios factores que van a influir en el valor de éste. Sin embargo el análisis de los distintos intervalos, permite plantear que con un valor mayor o igual a 25 ug/L, aumenta de forma significativa el riesgo de metástasis.

Si bien los distintos valores del CEA preoperatorio pueden orientar hacia un mayor o menor riesgo de metástasis, éste debe considerarse como un elemento más en el estudio de extensión de pacientes portadores de CCR, lo cual debe ser apoyado por la clínica y la imagenología.

Se ha utilizado como marcador tumoral en el cáncer colorrectal (CCR), especialmente en el seguimiento de los pacientes sometidos a cirugía con intención curativa2. Desgraciadamente, el CEA no es

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específico del CCR. Su relevancia como factor pronóstico ha sido controversial en la literatura especializada. Herrera5, en 1976, mostró que el CEA preoperatorio se eleva significativamente con el avance del estadio del tumor. Wanebo6 encontró una correlación lineal entre esta medición y el tiempo de recidiva promedio, aunque no pudo demostrar la utilidad del examen para discriminar entre pacientes de alto y bajo riesgo de recidiva en tumores estadio B y C de Dukes. Chapman7 señaló que el valor predictivo del CEA preoperatorio es inferior al estadio clínico, aunque reconoce que su elevación es clara en los tumores más avanzados. Moertel8, por otra parte, encontró que en tumores Dukes C (linfonodos positivos), los niveles del CEA preoperatorio tienen un valor pronóstico definitivo, independiente del estadio tumoral, del grado de compromiso de los linfonodos y de las metástasis a distancia. Por el contrario, Staab9, en una revisión de 563 pacientes intervenidos por un CCR, encontró diferencias significativas sólo en la sobrevida de los pacientes Dukes B/TNM II, pero no en los pacientes con linfonodos comprometidos.

Estudios recientes confirman que un CEA preoperatorio elevado se asocia con una alta tasa de recidiva y, especialmente, con la presencia de metástasis a distancia10-12. La normalización de un CEA preoperatorio elevado es un hecho esperable luego de una resección quirúrgica con fines curativos. Si esta medición se mantiene elevada, ello sugiere fuertemente la presencia de enfermedad residual no pesquisada2-4. Algunos autores postulan que el CEA preoperatorio debiera considerarse como un marcador pronóstico independiente y que su elevación en pacientes con enfermedad poco avanzada, es sugerente de una

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subetapificación11. En este sentido, el Colorectal Working Group del

American Joint Committee on Cancer (AJCC) en el año 2000,

recomendó estratificar los grupos TNM de acuerdo al CEA preoperatorio13 con un nivel de evidencia máximo (Categoría I), lo que no ha sido incorporado en la estrategia de estudio y de manejo habitual de los pacientes portadores de un CCR.

La incidencia y el grado de elevación del CEA preoperatorio en el CCR es dependiente de la extensión del tumor. En las lesiones T1 (mucosa o submucosa) el CEA se eleva en no más de 30 a 40% de los casos, mientras que en tumores más avanzados este porcentaje alcanza a 70 u 80%4.

El tamaño de la lesión, en cambio, no mostró una asociación clara con el CEA preoperatorio, lo que probablemente sugiere que el tamaño es sólo relevante en la medida que el tumor invade las capas más profundas de la pared intestinal. El grado de diferenciación tumoral es otro aspecto muy controversial. Se ha sugerido en la literatura, que los tumores mal diferenciados tendrían una menor capacidad de producir CEA8,19.

En conclusión, el CEA preoperatorio (>5 ng/ml) y la localización (recto) son factores pronósticos independientes en la sobrevida del CCR, lo que concuerda con otros autores12,27. Aunque este

marcador no tiene una correlación lineal con el estadio, un nivel de CEA preoperatorio elevado debiera ser considerado junto al estadio en la selección de los pacientes de alto riesgo de recidiva, susceptibles de recibir una terapia adyuvante. Un CEA preoperatorio elevado es indicativo de una enfermedad localmente avanzada y se asocia con un mayor riesgo de recidiva. Un CEA preoperatorio muy elevado sugiere enfermedad diseminada, lo que

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es particularmente destacado en el cáncer del recto. Nuestros resultados apoyan la utilización del CEA preoperatorio como un factor complementario del estadio en la toma de decisiones sobre la acuciosidad del estudio preoperatorio, puede orientar la estrategia terapéutica y eventualmente sugerir la frecuencia e intensidad del seguimiento oncológico.

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CA 19.9

El antígeno CA 19.9 fue descrito en 1979 por el grupo de

Koprowski33 tras desarrollar una serie de anticuerpos monoclonales murinos dirigidos contra una línea celular de un carcinoma

colorectal humano. Posteriormente, este antígeno ha sido

identificado como un gangliósido cuya región periférica corresponde al sialosil-fucosil-lactotetraosil ceramida, siendo los residuos sialosil y fucosil los responsables de su actividad antigénica. Este

determinante antigénico se corresponde con el del grupo Lewis a sializado. El CA 19.9 ha sido detectado en múltiples tejidos fetales humanos, así como también en diversos tejidos del adulto sano. Hay que destacar la ausencia del antígeno en el tejido de los individuos Lewis a negativo, aproximadamente un 6% de la población, los cuales carecen de la fucosiltransferasa necesaria para la síntesis del antígeno.

En 1983 el grupo de Del Villano36 desarrolló un ensayo

inmunoradiométrico de tipo sandwich que permite dosificar los valores de CA 19.9. Mediante esta técnica puede detectarse la presencia

de este antígeno no sólo en el suero, sino también en diversos líquidos biológicos, incluyendo la secreción láctea, el semen, el líquido amniótico, el jugo pancreático o la saliva. La mayoría de grupos emplean como límite superior de la normalidad en suero la concentración de 37 U/ml, sin que se observen diferencias

significativas en función del sexo o entre fumadores y no fumadores.

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Es preciso subrayar las notables diferencias de resultados que se obtienen en función del empleo de los distintos inmunoensayos comercializados, pese a utilizar todos ellos el mismo anticuerpo monoclonal. Ello tiene una especial importancia en la evaluación seriada de los valores del marcador. Así, la evolución clínica de la enfermedad únicamente podrá ser valorada si las sucesivas

determinaciones de CA 19.9 han sido realizadas con el mismo método.

En ausencia de cáncer ha sido observada la elevación de CA 19.9 tanto en sujetos sanos como en pacientes con patología benigna. Únicamente un 1-4% de los sujetos sanos presenta cifras de CA 19.9 superiores al límite mayor de la normalidad de 37 U/ml. Un más elevado porcentaje de falsos positivos ha sido descrito en pacientes con diversas enfermedades benignas. Las enfermedades hepatobiliares y pancreáticas son las que presentan mayor

porcentaje de falsos positivos.

Los estudios preliminares referentes a la utilidad del CA 19.9 en cáncer colorrectal destacaron una elevada sensibilidad, así como su complementariedad con el CEA, marcador tumoral de elección en estos enfermos. Así, Sears et al40 observaron valores anormales de este antígeno en un 80% de los pacientes con recidiva. Los

estudios posteriores no han ratificado estos resultados, sino que, por el contrario, han coincidido en señalar la escasa utilidad del CA 19.9 en el seguimiento de pacientes con cáncer colorrectal.

La sensibilidad del CA 19.9 es menor que la del CEA (35 frente a 61%) y que, además, apenas aporta información adicional a la obtenida con la dosificación aislada del CEA41.

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En la actualidad, la utilidad del CA 19.9 en el cáncer colorrectal se reduce a su uso pronóstico. Así, diversos trabajos indican que la determinación de CA 19.9 en suero o en tejido tumoral permite delimitar grupos con distinto pronóstico. El CA 19.9 tiene valor pronóstico independiente del estadio de Dukes observándose un peor pronóstico en los pacientes con valores preoperatorios de CA 19.9 elevados42

La concentración sérica de CA-19.9 se utiliza como marcador tumoral, en especial en el cáncer de páncreas y colon. Diversos estudios han demostrado que es de utilidad en el diagnóstico de estas enfermedades, la eficacia del tratamiento quirúrgico y en la detección de las recidivas tumorales43-45. Sin embargo, este

marcador tumoral a veces no se detecta en la sangre de los

pacientes con lesiones preneoplásicas, cáncer temprano o, incluso tumores avanzados. Esta baja sensibilidad se debe a que las

células tumorales llegan a ser tan anormales que pierden su capacidad para sintetizar o segregar la proteína tumoral 44-45. Su

especificidad en sangre también es baja ya que puede estar elevado en otros tumores como los de vesícula biliar, hígado, estómago y mama, o en enfermedades no neoplásicas como pancreatitis, hepatopatías y enfermedades autoinmunes. La

determinación tisular de CA-19.9 puede ser útil en la evaluación de los pólipos adenomatosos y confirma la posibilidad de clasificar los adenomas en dos grupos: bajo y alto grado de transformación maligna.

(17)

CONCLUCION

En este trabajo bibliográfico puedo inferir, al revisar la bibliografía descripta no se puede confirmar que el CEA y CA 19.9 sean los marcadores a utilizar siempre en el cáncer colortectal ya que estos mismos pueden o no encontrarse elevados en otras patologías que ya he mencionado y no revierten ningún tipo de malignidad por lo cual estos por si solos no nos sirven y debemos acompañarlos de la clínica del paciente como así también de estudios complementarios de laboratorio e imagenología.

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Referencias

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