R E S U M E N
SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 6 EN LA SERIE
Manejo de la tuberculosis resistente a medicamentos
C-Y. Chiang,* H. S. Schaaf
†* Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia; † ECentro de TB Desmond Tutu, Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Stellenbosch, Sudáfrica La tuberculosis resistente a medicamentos (TB-DR) en adultos
es adquirida ya sea debido a un pobre manejo del tratamiento o transmitida a partir de casos infecciosos de TB-DR, mientras que los niños tienen la enfermedad principalmente por transmi-sión. El diagnóstico de TB-DR se basa en pruebas de sensibili-dad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés), que no son realizadas de manera rutinaria en entornos con alta carga de tuberculosis (TB). El régimen de retratamiento de Categoría II es inapropiado para los fracasos del tratamiento de Categoría I si la TB multidrogorresistente (TB-MDR) está presente. Cuando sea posible, la DST debe realizarse para fracasos de la Catego-ría I y para otros pacientes con un alto riesgo de TB-DR. Las fluoroquinolonas (FQ) deben utilizarse con precaución en el tratamiento de la TB monorresistente y polirresistente. La modi-ficación de los regímenes para la mono y polirresistencia es pro-pensa a errores si los resultados de las DST no son confiables o si hay posibilidad de resistencia adicional a medicamentos debido
EL IMPACTO de la resistencia a medicamentos en el resul-tado del tratamiento de la tuberculosis (TB) depende del patrón de la resistencia a los medicamentos y del régimen de tratamiento aplicado. La resistencia a la estreptomicina (SM, S) y/o la resistencia a la isoniazida (INH, H) reducían la probabilidad de curación cuando la SM e INH eran los medicamentos principales en el tratamiento de la TB. La qui-mioterapia de corto plazo basada en la rifampicina (RMP, R) podía curar la mayoría de TB resistentes a INH y/o SM,1 pero su eficacia se vio comprometida cuando los bacilos tu-berculosos se volvieron resistentes tanto a la INH como a la RMP (es decir, la tuberculosis multidrogorresistente, TB-MDR).2 El tratamiento de la TB-MDR requiere el uso de
medicamentos antituberculosos de segunda línea, que son más costosos, generalmente más tóxicos y requieren una
du-a undu-a mdu-ayor exposición du-a los medicdu-amentos. Aunque el trdu-atdu-a- trata-miento estandarizado es viable para pacientes con TB-MDR que nunca han sido tratados previamente con medicamentos de se-gunda línea, se requiere una estrategia diferente para aquellos pacientes con TB-MDR que han sido previamente tratados con medicamentos de segunda línea. La conversión del esputo, los efectos adversos y la adherencia al tratamiento de la TB-MDR debe monitorearse de cerca. La presencia de la resistencia a las FQ antes del tratamiento de la TB-MDR representa un serio de-safío. Para prevenir el desarrollo de la TB extremadamente dro-gorresistente, es necesario desarrollar estrategias para proteger a las FQ, que son los agentes de segunda línea más importantes. Se necesitan con urgencia ensayos clínicos que evalúen los regí-menes de tratamiento de la TB-MDR.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tratamiento; resistencia a me-dicamentos
ración mayor del tratamiento.3-14
El manejo de la TB-MDR impone un tremendo desafío a los Programas Nacionales de TB, especialmente en lugares con recursos limitados. En el manejo programático de la TB, es una prioridad prevenir la generación y amplificación de la resistencia a los medicamentos.15 Si la TB resistente a
medi-camentos (TB-DR, que se refiere a la resistencia a cualquier medicamento) está presente o se desarrolla durante el trata-miento, es esencial aplicar un régimen adecuado para la TB-DR. Este artículo empieza tratando temas relacionados con el tratamiento de la TB antes del diagnóstico de la TB-DR; luego trata el diagnóstico de la TB monorresistente y polirre-sistente (es decir, la resistencia a uno o más medicamentos, pero no la TB-MDR), la TB-MDR y la TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR, es decir, TB-MDR más la resis-tencia a una fluoroquinolona [FQ] y a uno de los tres agentes inyectables de segunda línea, kanamicina [KM], amikacina [AMK] o capreomicina [CPM]16), ya que el manejo ade-cuado de cada grupo reduce el riesgo de aumento de la resis-tencia a medicamentos. La utilidad y las limitaciones de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en inglés) también se resaltan. Este artículo no podría abordar plenamente todos los temas relacionados con la TB-DR, y se recomienda a los lectores consultar las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el ma-nejo programático de la TB-DR.3
†Enviar correspondencia a: Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Guang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Teléf.: (886) 2 2577 1501. Fax: (886) 2 2579 3551. Correo electrónico: [email protected]
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el
Myco-bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consi-deraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (5): 528-537.
TRATAMIENTO PREVIO AL DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS
En escenarios con capacidad para el cultivo de rutina de Mycobacterium tuberculosis y las DST, los resultados de las DST están usualmente disponibles 1-3 meses después de iniciado el tratamiento anti-tuberculosis, mientras que en la mayoría de lugares con recursos limitados, las DST se llevan a cabo raras veces. Por consiguiente, los médicos usualmente no saben si los pacientes que están manejando tienen TB-DR al iniciar el tratamiento de TB.17 Proyecto Global de
Vigilan-cia de ResistenVigilan-cia a los Medicamentos Antituberculosos18, 19
de la OMS / Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión) ha revelado que la TB-DR es omnipresente entre pacientes nuevos y en retrata-miento. La proporción ponderada de resistencia a cualquier medicamento, resistencia a la INH y multidrogorresistencia entre los casos nuevos fue de 17,0%, 10,3% y 2,9%, respec-tivamente, y las proporciones respectivas en casos de retra-tamiento fueron mucho más altas. Debido a que la TB-DR es frecuente, el manejo de la TB-DR empieza con el trata-miento de cualquier caso de TB. Los médicos necesitan tener la TB-DR en mente y estimar la probabilidad de resistencia a medicamentos cuando se inicia cualquier tratamiento de TB o cuando se toma la decisión de cambiar un régimen de tratamiento.
Los regímenes con medicamentos de primera línea recomen-dados actualmente a nivel internacional para pacientes nue-vos (Categoría I) constan de cuatro medicamentos durante 2 meses (2HRZE) en la fase intensiva y dos medicamentos en la fase de continuación (6HE en el régimen de 8 meses y 4HR en el régimen de 6 meses). El régimen de retratamien-to de primera línea recomendado (Categoría II) consiste de SHRZE durante 2 meses, seguido de HRZE durante 1 mes y HRE durante 5 meses (2HRZES/1HRZE/5HRE).20 La
pro-babilidad de amplificación selectiva de una cepa resistente es mayor en la fase intensiva, cuando la población bacteriana es de gran tamaño.21 En pacientes con TB primaria resistente
a la INH, la TB-MDR puede emerger si no se administra cuatro medicamentos en la fase intensiva para el tratamiento de pacientes nuevos. El régimen de retratamiento de primera línea de Categoría II no es adecuado en lugares donde la proporción de TB-MDR entre los pacientes que fracasan con el régimen de Categoría I es significativa. La Tabla 1 mues-tra los factores que influyen en la proporción de TB-MDR entre los fracasos del régimen de Categoría I. La proporción de TB-MDR entre aquellos que fracasan con el tratamiento de Categoría I es, con frecuencia, mayor en pacientes que reciben 4HR en la fase de continuación, en comparación con los que reciben 6HE, debido a que: 1) la amplificación selec-tiva de la resistencia a la RMP puede ocurrir en la fase de continuación del régimen de 4HR (esto no es un problema en el régimen de 6HE, ya que no se utiliza RMP), especial-mente entre los pacientes con TB resistente a INH; y 2) el régimen con RMP durante toda su duración es más eficaz en el tratamiento de casos que no sean TB-MDR (reduce el número total de fracasos y resulta, por ende, en un denomi-nador menor).
Tabla 1 Factores que influyen en la proporción de TB-MDR entre los fracasos del régimen de Categoría I de primera lí-nea entre pacientes con TB nuevos
1. Frecuencia de TB-MDR antes del tratamiento (TB-MDR primaria)
2. Adquisición de resistencia en la fase intensiva
3. Adquisición de la resistencia en la fase de continuación 4. Frecuencia de pacientes que no sean TB-MDR que fra-casaron (influye en el denominador para el cálculo de la proporción de TB-MDR entre los fracasos)
5. Riesgo de re-infección con una cepa diferente durante el tratamiento
TB-MDR = TB multidrogorresistente; TB = tuberculosis En Benín, con el régimen de primera línea utilizado en el año 1999, 2HRZS/6TH (T, tioacetazona), solo el 22% (2/9) de aquellos que fracasaron en el tratamiento desarrollaron TB-MDR;22 en Taiwán, con un régimen de 2HRZE/4HRE, la proporción de TB-MDR entre los fracasos de tratamiento fue de 67% (22/33);23 mientras que en Perú, la proporción reportada de TB-MDR entre aquellos que fracasaron con el régimen 2HRZE/4H2R2 fue muy alta (88% [80/91]24 y 94% [150/160]25). Un estudio realizado en Vietnam, en el cual el régimen de tratamiento era el de 2HRZS/6HE, reportó una proporción de fracasos en pacientes con TB-MDR excepcionalmente elevada (80%, 32/40); aproxima-damente el 50% de ellos ya tenían TB-MDR al momento de su admisión para el tratamiento (TB-MDR primaria).26
Este informe provocó un llamado editorial a abandonar el régimen de retratamiento de primera línea para aquellos que fracasan en el tratamiento.27 Sin embargo, otro artículo del
mismo autor reportó una proporción mucho menor de TB-MDR entre los casos de retratamiento.28 La preferencia por
un régimen de 6 meses basado en la RMP se incrementó en comparación con un régimen de 8 meses, ya que un estudio reciente29 demostró que la proporción de pacientes con un resultado desfavorable en los regímenes de 8 meses (14% para 2[HRZE]3/6HE y 10% para 2HRZE/6HE) fue mayor que en el régimen de 6 meses (5% para 2HRZE/4HR). En el año 2007, 31 países utilizaban un régimen de Categoría I de 8 meses, de los cuales 21 reportaron que planeaban cambiar a un régimen de 6 meses.30 Sin embargo, aquellos que rea-lizan el cambio utirea-lizando un régimen de 6 meses con RMP durante todo el tratamiento deben tener en cuenta que es probable que el régimen de retratamiento de Categoría II de primera línea sea inadecuado para aquellos que
fraca-san,24,25 especialmente si el tratamiento directamente
obser-vado (TDO) se aplicó rigurosamente durante el tratamien-to, ya que la mayoría de los fracasos serían probablemente MDR. Esta estrategia necesita ser revisada para el manejo de pacientes que fracasan con un régimen de Categoría I en ausencia de resultados inmediatos de la prueba de DST.21,31 DIAGNÓSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-CAMENTOS A TRAVÉS DE PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ME-DICAMENTOS
El diagnóstico de TB-DR se basa en las DST. Para el manejo programático de la TB-DR, es esencial establecer una red de laboratorios de calidad garantizada para el cultivo, iden-tificación de especies y DST. Sin embargo, los médicos de-ben tener en cuenta las incertidumbres y limitaciones de las DST.32 En primer lugar, un programa de aseguramiento de
* PZA, Z = pirazinamida; EMB, E = etambutol. Los números antes de las letras indican la duración en meses de la etapa de tratamiento; los números en subíndice indican el número de veces que el medicamento se toma por semana.
calidad para la DST en la Red de Laboratorios de Referencia Supranacionales (SRL, por sus siglas en inglés) de la OMS / Unión ha mostrado un alto grado de acuerdo en la realiza-ción de pruebas de sensibilidad a la INH y RMP, pero la DST es menos confiable para otros medicamentos.33 En segundo
lugar, la DST de medicamentos de segunda línea aún no ha sido evaluada sistemáticamente y los resultados de las DST in vitro puede ser que no se correlacionen con la respuesta clínica.32,34 En tercer lugar, el valor predictivo positivo de los
resultados de la resistencia es bajo cuando la prevalencia de resistencia es baja (< 10%).32
Debido a que los laboratorios de calidad garantizada no son de fácilmente accesibles en entornos con recursos limitados, es esencial priorizar las DST entre los pacientes con un alto riesgo de TB-DR. Este problema se aborda en el artículo es-crito por Caminero en esta Serie de Artículos Vanguardis-tas.35 Nuevos ensayos sobre diagnóstico molecular rápido,
tales como el GenoType MTBDRplus (Hain Lifescience, Ne-hren, Alemania) e INNO-LiPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijn-drecht, Bélgica) identifican el complejo del M. tuberculosis y la resistencia a la RMP con o sin resistencia a la INH, y tienen el potencial de reducir considerablemente el tiempo de entrega de resultados de las DST.36 Se debe buscar las
maneras de implementar estos métodos de diagnóstico rápi-do en las zonas de recursos limitarápi-dos. Estos temas han sirápi-do abordados en esta Serie de Artículos Vanguardistas por Van Deun et al.37
TUBERCULOSIS MONO Y POLIRRESISTENTE
Puesto a que diversos países están desarrollando la capa-cidad de realizar las DST, la TB mono y polirresistente se identificarán cada vez más, incluso en entornos con recursos limitados. Una revisión y metaanálisis sistemáticos sobre la resistencia inicial a medicamentos y sobre los resultados del tratamiento de la TB encontraron que el fracaso del trata-miento y la recaída estaban más intensamente asociados con la resistencia inicial a medicamentos y que se puede desa-rrollar una resistencia adquirida adicional.17 La incidencia
acumulada de resistencia adquirida con cepas inicialmente sensibles a todos los medicamentos fue de 0,8% (0,5-1,0 con un intervalo de confianza [IC] de 95%) en comparación con el 6% (4-8 con un IC 95%) con cepas inicialmente monorre-sistentes y 14% (9-20 con un IC 95%) con cepas inicialmen-te polirresisinicialmen-teninicialmen-tes.
Se ha reportado el resultado de la monorresistencia a la
INH.38,39 La tasa de éxito del tratamiento entre 108
pacien-tes con TB monorresistente a la INH tratados con regíme-nes de primera línea que contienen RMP durante todo el tratamiento por ≥ 6 meses en Taipei fue comparable con la tasa de éxito entre 115 pacientes con TB pulmonar sensible a medicamentos (94,4% vs. 97,4%).38 Un análisis sistemático
reciente informó que una mayor duración del tratamiento con RMP se asocia significativamente con un menor riesgo de recaída en pacientes con TB monorresistente a la INH.40
Los objetivos en el manejo de la resistencia a un solo medi-camento y a múltiples medimedi-camentos son curar exitosamente a estos pacientes y evitar la amplificación de la resistencia, especialmente de la resistencia a la RMP. La pregunta clíni-ca frecuente en el manejo de la mono y polirresistencia es si se debe modificar los regímenes mediante la adición de medicamentos de segunda línea, incluyendo a las FQ.3 Se
de-ben considerar tres preguntas relacionadas antes de cambiar de regímenes: 1) ¿El resultado de la DST es correcto / está completo?; 2) ¿El patrón de la DST podría haber cambiado
debido al tratamiento durante el intervalo desde la recolec-ción del esputo hasta la obtenrecolec-ción del resultado de la DST (es decir, monoterapia involuntaria o combinación débil de medicamentos durante > 1 mes)?; y 3) ¿Qué se debe hacer con el paciente en cuestión? Por ejemplo, ¿sería suficiente prolongar simplemente la duración del tratamiento con me-dicamentos actuales de primera línea o se debería cambiar el régimen debido a un alto riesgo de fracaso o recaída? En primer lugar, la DST fenotípica representa un desafío fun-damental en términos de precisión, reproducibilidad y corre-lación con la respuesta clínica.32,33 Los resultados de la DST
provenientes de un laboratorio sin la garantía de calidad adecuada pueden no ser confiables. En pacientes con cual-quier resistencia a la INH, pero no con TB-MDR, se debe excluir una subdetección de la resistencia a la RMP antes de modificar el régimen. Van Deun et al. informaron que la resistencia a la RMP de bajo nivel, pero probablemente re-levante a nivel clínico, escapa fácilmente de la detección de los sistemas automatizados basados en caldos de cultivo.41
Asimismo, en pacientes que presentan TB monorresistente a la RMP que ha sido reportada, se debe considerar la po-sibilidad de subdetección de resistencia a la INH. El nuevo examen de sonda lineal GenoType MTBDRplus tiene una sensibilidad para detectar la resistencia a la INH menor que para detectar la resistencia a la RMP42, y otras pruebas de sonda lineal identifican solamente la resistencia a la RMP. En segundo lugar, iniciar el tratamiento contra la tuberculo-sis antes de obtener los resultados de las DST puede alterar el patrón de resistencia a medicamentos. El resultado de la DST de un esputo que ha sido recolectado varias semanas a meses antes puede que no refleje el patrón real de resistencia a medicamentos de la población de bacilos tuberculosos en el momento en que se considera una modificación del régi-men.3 Entre los pacientes tratados con HRZE que continúan
teniendo cultivos positivos a los 2-3 meses, si la DST inicial del esputo recolectado antes de iniciar el tratamiento contra la tuberculosis revela una mono o polirresistencia a la INH o RMP, ya puede haber tenido lugar el desarrollo de resisten-cia adicional al resto de los medicamentos de primera línea, con emergencia de TB-MDR.
En tercer lugar, ¿debe cambiarse el régimen debido a un alto riesgo de fracaso del tratamiento o de recaída? Es más fácil tomar esa decisión si los pacientes no han comenzado aún el tratamiento. Si los pacientes han sido tratados por algunos meses y continúan siendo baciloscópicamente positivos sin mejoría clínica, probablemente ya ha tenido lugar la amplifi-cación de la resistencia a los medicamentos. La modifiamplifi-cación de los regímenes para la mono y polirresistencia requiere de una evaluación clínica cuidadosa y es propensa a errores si el resultado de la DST no es confiable o si no se toma en consideración la posibilidad de cambiar los patrones de re-sistencia a medicamentos debido a una exposición adicional a medicamentos. Esto es particularmente importante para las FQ, ya que estas desempeñan un papel crucial en el tra-tamiento de la TB-MDR,4,5,10,43 y los bacilos pueden volverse
resistentes después de un corto período de exposición.44 Si se considera un cambio de régimen, la adición de tres nuevos medicamentos o la aplicación de un régimen completo para TB-MDR puede prevenir la generación de resistencia a las FQ en TB-MDR no reconocida. Los problemas discutidos en el manejo de la TB mono y polirresistente son también aplicables en otras formas más amplias de TB-DR.
Entre aquellos que presentan conversión del esputo puede reducirse el riesgo de recaída al prolongar la duración del
tratamiento. La duración del tratamiento para la monorre-sistencia a la INH podría extenderse a 9 meses y para la monorresistencia a la RMP a 12-18 meses. La duración del tratamiento en casos polirresistentes debe ser 18 meses, de-pendiendo del alcance de la enfermedad.3
Tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas
La TB resistente a las FQ se genera principalmente por el uso de una FQ en el tratamiento de la TB, especialmente de la TB-MDR.45,46 Sin embargo, la prevalencia de la resistencia
a las FQ entre casos aislados sin resistencia a medicamen-tos antituberculosos de primera línea, así como entre casos aislados resistentes a cualquier medicamento de primera línea, pero no TB-MDR, también está incrementándose,47
probablemente debido al uso generalizado de las FQ en el tratamiento de la neumonía en adultos, especialmente si se ha empleado más de un ciclo de FQ.48 El hecho de que la
re-sistencia a las FQ pueda estar presente antes del tratamiento de la TB-MDR plantea un serio desafío en el manejo de la TB-MDR. Las FQ pueden tener el potencial de acortar la duración del tratamiento de la TB,49 pero, antes de que esto
se confirme, este potencial bien podría ya haber sido destrui-do por el rápidestrui-do incremento de la TB resistente a las FQ. La protección de las FQ requiere restricciones en el uso indiscri-minado de esta clase de medicamentos en el tratamiento de la neumonía y su uso cuidadoso en el manejo de la TB-DR. Lamentablemente, hasta el momento no hay recomendación internacional clara alguna sobre la protección a las FQ.
MANEJO DE LA TB-MDR
La OMS recomienda tres estrategias de tratamiento para la TB-MDR: 1) tratamiento estandarizado, 2) tratamiento estandarizado seguido de tratamiento individualizado, y 3) tratamiento empírico seguido de tratamiento individua-lizado.3 Se utilizan datos representativos sobre vigilancia
de resistencia a medicamentos para diseñar un régimen es-tandarizado y, junto con la historia previa del tratamiento antituberculoso del paciente, diseñar un régimen empírico, mientras la historia previa del tratamiento antituberculoso del paciente y los resultados de la DST se utilizan para desa-rrollar un régimen individualizado. La Tabla 2 muestra los componentes esenciales para la adopción de un enfoque in-dividualizado. La capacidad de la red de laboratorios para prestar servicios de pruebas DST de calidad garantizada con un tiempo de entrega de resultados corto y la falta de per-sonal bien capacitado son los principales cuellos de botella al adoptar un enfoque individualizado. Los ensayos de com-petencia de laboratorios han demostrado las limitaciones en las pruebas de resistencia a la SM y la EMB. Además, la confiabilidad de las DST para la mayoría de los medicamen-tos anti-tuberculosis de segunda línea es cuestionable.34 La DST de medicamentos de segunda línea se ve obstaculizada por dificultades técnicas, tales como la inestabilidad in vitro del medicamento y la pérdida del drogas debido a su unión a proteínas. Existen estudios que han demostrado una cla-sificación errónea significativa de las cepas probablemente sensibles y probablemente resistentes en las DST de los me-dicamentos de segunda línea.32 La orientación política actual
de la OMS sobre las DST no recomienda, por ende, una DST de rutina para medicamentos de segunda línea.3
Tabla 2 Componentes esenciales para la adopción de un en-foque individualizado en el tratamiento de la TB-MDR 1. DST de calidad garantizada
2. Tiempo corto de entrega de resultados para la DST 3. Alta probabilidad y capacidad de obtener una historia
detallada del tratamiento anti-tuberculosis previo 4. Estar bien capacitado para interpretar los resultados de
las DST
5. Ser competente en el diseño de un esquema de TB-MDR, tomando en consideración la incertidumbre de los resultados de las DST y el tratamiento antitubercu-loso previo
TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente; DST = prue-ba de sensibilidad a los medicamentos
La eficacia de un medicamento no puede predecirse con cer-teza únicamente mediante los resultados de las DST.32,50 El uso previo de un medicamento por más de un mes se asoció con una menor eficacia de ese medicamento, independiente-mente de la sensibilidad in vitro que indica la DST.11,50,51 Al diseñar un régimen de tratamiento debe también tenerse en cuenta los medicamentos de uso común en el país y la prevalencia de la resistencia a los medicamentos anti-tuber-culosiss. Una revisión sistemática reciente informó que el re-sultado de regímenes individualizados es mejor que el de un régimen estandarizado,52 lo cual debe ser interpretado con
cautela, ya que los casos notificados fueron heterogéneos y los resultados reportados no eran estandarizados, tal como se menciona líneas abajo. Un esquema estandarizado diseñado de manera inadecuada no puede realizarse satisfactoriamen-te si no coincide con patrones representativos de resissatisfactoriamen-tencia a los medicamentos.7 Sin embargo, el tratamiento
individua-lizado es un enfoque exigente e inexacto si los componentes esenciales descritos anteriormente no están presentes. Para aquellos que nunca han sido tratados con medicamentos de segunda línea, un tratamiento estandarizado bien diseñado es mucho más eficaz que un tratamiento individualizado en lugares de recursos limitados con capacidad limitada de la-boratorio y personal si los medicamentos de segunda línea aún no se han utilizado ampliamente. Incluso en países con disponibilidad de DST confiables, los regímenes estandariza-dos pueden elegirse como una estrategia en lugar de regíme-nes individualizados ya que: 1) la interpretación de las DST sobre algunos de los medicamentos de primera y segunda línea es difícil y podría inducir a error en el diseño del ré-gimen;3 2) el tiempo de entrega de resultados para muchos métodos de DST basados en el cultivo es largo;3 y 3) el labo-ratorio no puede realizar las DST para ciertos medicamentos o puede realizarlas en momentos diferentes.3
Sin embargo, el uso de regímenes estandarizados para tratar a aquellos que hayan sido expuestos previamente a medica-mentos de segunda línea puede no ser suficiente. Estos pa-cientes requieren una estrategia diferente que tome en cuenta la historia de uso previo de medicamentos.51 Esto tiene im-plicaciones importantes para los países que han emprendido recientemente el tratamiento con medicamentos de segunda línea para casos de TB-MDR.
Pasos en el tratamiento de la TB-MDR
El tratamiento de la TB-MDR consiste de diversos pasos re-lacionados entre sí: 1) diseño de un régimen eficaz; 2) adi-ción gradual de medicamentos para maximizar la
tolerabi-lidad; 3) monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medicamentos; 4) monitoreo de la conversión del esputo; 5) identificación de aquellos que probablemente no se curarán con dicho régimen, y 6) aseguramiento de la adherencia al tratamiento hasta la finalización del mismo.
Diseño de un régimen eficaz
Los medicamentos centrales en el tratamiento de la TB-MDR son una FQ, tal como el moxifloxacino (MXF), levo-floxacino u olevo-floxacino (OFX), y un medicamento inyectable de segunda línea, tal como la KM, AMK o CPM. Aunque en las directrices para el manejo programática de la TB-DR3 no se recomienda actualmente la gatifloxacina, este medicamen-to se ha utilizado con éximedicamen-to en el tratamienmedicamen-to de la TB-MDR en Bangladés.53 Uno o más medicamentos orales de segunda
línea (Grupo 4, Tabla 3) son necesarios para construir un régimen eficaz para la TB-MDR, pero los efectos adversos de estos medicamentos son un desafío.
El EMB y la PZA pueden incluirse en los regímenes de trata-miento de la TB-MDR, pero deben considerarse únicamente como medicamentos adicionales.3 La INH, especialmente en
dosis altas (16-18 mg/kg/día)54, puede tener todavía un rol
importante en el tratamiento de la TB-MDR por dos razo-nes. En primer lugar, la concentración sérica alcanzable de la INH podría ser superior a la concentración mínima inhi-bitoria (CMI) de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH. En segundo lugar, la resistencia a la etionamida (ETH) puede ser conferida por la misma mutación (en la región promotora del inhA) que confiere resistencia a los organis-mos con bajo nivel de resistencia a la INH.54-56 Un estudio ha
mostrado un bajo nivel de resistencia a la INH en el 80% de los niños con TB resistente a la INH.57
Entre los agentes clasificados como Grupo 5 en la Tabla 3,3
la clofazimina demostró ser útil en Bangladés,53 y el rol del linezolid ha sido objeto de investigación.58-60 La dosis de
li-nezolid requerida para tratar la TB puede ser menor que lo previsto, lo que podría reducir los graves efectos adversos de este medicamento.60
Se recomienda que: 1) los regímenes de tratamiento de la TB-MDR deban consistir de por lo menos cuatro medicamentos con una efectividad segura o casi segura (es decir, la DST muestra la sensibilidad y/o el medicamento no ha sido utili-zado en este paciente anteriormente); 2) se utilice un agente inyectable por un período mínimo de 6 meses y por un pe-ríodo de 4 meses luego de la conversión del cultivo, y 3) la
duración mínima de tratamiento sea de 18 meses luego de la conversión del cultivo.3 Sin embargo, estas recomendaciones
se basan en opiniones de expertos y en hallazgos de una se-rie de casos tratados varios años atrás, antes del desarrollo de las FQ de cuarta generación, que tienen una excelente actividad bactericida y esterilizadora. La contribución de las FQ de cuarta generación para el tratamiento de la TB-MDR no ha sido todavía completamente investigada. Está surgien-do evidencia que sugiere que una duración menor del trata-miento de pacientes con TB-MDR que no han sido tratados previamente con medicamentos de segunda línea podría ser factible.53
Adición gradual de medicamentos para maximizar la tolera-bilidad
La alta frecuencia de efectos adversos supone un reto en el tratamiento de la TB-MDR.11,61,62 Los trabajadores de salud
necesitan estar bien capacitados para identificar y manejar los efectos adversos. Los enfoques prácticos al inicio del tra-tamiento de la TB-MDR para controlar los efectos adversos incluyen los siguientes:
1. Introducción de una FQ y un agente inyectable de se-gunda línea desde el inicio, junto con el EMB y la PZA, si estos medicamentos están indicados.
2. Adición de un agente oral de segunda línea, tal como el ETH, junto con los medicamentos de mencionados en el numeral anterior, y consideración de un incremento progresivo de la dosis (progresión ascendente de dosis) y/o dosis diarias fraccionadas en 2-3 veces. Tan pronto como los pacientes puedan tolerar las dosis fracciona-das del agente de segunda línea por vía oral (por lo ge-neral al cabo de unos pocos días), se podría intentar una dosis diaria única. Luego,
3. Adición de otros medicamentos orales de segunda lí-nea, tales como la cicloserina/terizidona y/o ácido ρ-aminosalicílico (PAS), si estuviera indicado, y tam-bién la consideración de un incremento progresivo de la dosis.
Monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medica-mentos
La Tabla 4 muestra los efectos adversos comunes de los me-dicamentos de segunda línea. La Figura 1 muestra la propor-ción de pacientes, organizada por estudio, que requirió que
se retiren medicamentos del régimen de tratamiento debido a los efectos adversos y la Figura 2 muestra la misma pro-porción organizada por medicamento. Los trabajadores de salud que manejan la TB-MDR deben estar familiarizados con los efectos adversos de los medicamentos de segunda línea y deben monitorear estos efectos de manera sistemática y oportuna.
Los principios claves en el manejo de los efectos adversos a los medicamentos son: 1) dar apoyo y tranquilizar si apare-cen efectos adversos menores, y 2) retirar los medicamentos causantes de efectos adversos importantes que pongan en peligro la vida o causen daños a órganos vitales. La educa-ción del paciente, tanto al inicio como durante el seguimien-to, sobre los efectos adversos de los medicamentos debe ser parte de la estrategia para su manejo. Varios estudios so-bre el resultado de la TB-MDR han reportado altas tasas de abandono del tratamiento: 29 a 39% en Corea,63,64 29% en Taiwán,43 19,6% en Francia65 y 13% en Letonia.5 Los
grandes números de pastillas, la larga duración del trata-miento y los efectos adversos contribuyen a que haya una mayor tasa de abandono de tratamiento. El manejo
adecua-do de los efectos adversos de los medicamentos es esencial para alcanzar el éxito del tratamiento de la TB-MDR.
Monitoreo de la conversión del esputo
Actualmente se recomienda la realización de baciloscopías mensuales durante la fase intensiva.3 Una importante
pro-porción de pacientes, incluyendo casi todos los niños, expe-rimentan la conversión del esputo dentro de un período de 3 meses y la mayoría de los casos de adultos lo hacen dentro de un período de 6 meses.12,43 La persistencia de resultados
positivos del cultivo de esputo después de unos meses de tra-tamiento de la TB-MDR implican un alto riesgo de fraca-so del tratamiento.3 Aún no está claro en qué mes se debe
cambiar el régimen de tratamiento si el examen de esputo continúa siendo positivo,66 ya que esto dependerá del tipo
de paciente (historia de tratamiento previo de la TB ) y del régimen empleado. Los pacientes con persistencia de esputo positivo y aquellos que vuelven a tener un resultado positi-vo después de la conversión del esputo no deben continuar el tratamiento con el régimen inicial de manera indefinida. Nuestra experiencia sugiere que un régimen puede no ser efi-caz si no hay mejoría después de 6 meses de tratamiento.66
Tuberculosis extremadamente drogorresistente
Los principios del manejo de la TB-XDR son los mismos que los de la TB-MDR. Dado que la definición de TB-XDR no incluye la resistencia a todos los inyectables de segunda línea, se debe continuar utilizando el inyectable más adecua-do. El MXF puede continuar siendo parcialmente eficaz en cepas resistentes al OFX67 y algunos estudios han mostrado buenos resultados cuando se incluyó el MXF en el régimen de tratamiento.68 Los tres medicamentos orales de segunda
línea pueden ser incluidos en un régimen de tratamiento para la TB-XDR si es probable que haya sensibilidad. Los medicamentos presentes en el Grupo 5 de la Tabla 3 podrían ser necesarios para desarrollar un régimen de tratamiento para la TB-XDR.3
Resultado del tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDR
Varios estudios han informado sobre los resultados del trata-miento de la TB-MDR.4-14,43,52,69. La proporción de pacientes
con resultados favorables oscila entre 97%14 y < 40%.65 Sin embargo, muchos factores influyen en los resultados que se reportan, tales como la experiencia variable del tratamien-to de la TB en pacientes con TB-MDR (por ejemplo, algunos nunca han sido tratados con medicamentos antituberculo-sos, mientras que otros han sido previamente tratados o solo con medicamentos antituberculosos de primera línea o con medicamentos de segunda línea); algunos estudios han re-portado solo a aquellos que tenían los datos de seguimiento completos,4,11 mientras que otros han reportado los
resulta-dos de toda la cohorte.5-9,43 A pesar de que las definiciones
estandarizadas del resultado del tratamiento de la TB-MDR ha permitido realizar comparaciones internacionales de los resultados del tratamiento de la TB-MDR, la definición de fracaso del tratamiento todavía admite interpretaciones diferentes.66 No obstante estas limitaciones, el tratamiento
previo con medicamentos de segunda línea, la exposición previa a un gran número de medicamentos antituberculosos, la resistencia a las FQ y el uso previo de una FQ se asocian constantemente con resultados menos favorables.4-6,43
El resultado del tratamiento de la TB-XDR en general es peor que el de la TB-MDR.70-73 Recientemente se ha
publi-cado una revisión sistemática sobre la epidemiología y el manejo clínico de la TB-XDR.74 Puesto que la definición de
la TB-XDR no incluye la resistencia a todos los inyectables de segunda línea, el MXF puede continuar siendo parcial-mente eficaz en cepas resistentes al OFX y los tamaños de las muestras son pequeños, el resultado del tratamiento de la TB-XDR es comparable con el de la TB-MDR en algunos estudios en los que los niveles de infección del virus de inmu-nodeficiencia humana (VIH) son bajos.68,75
TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS EN NIÑOS
La TB-DR en niños se transmite, por lo general, a través del contacto cercano con casos fuente de adultos con TB-DR pulmonar, aunque algunos niños mayores con enfermedad pulmonar cavitaria pueden adquirir la TB-DR por una mala administración del tratamiento.76 Al igual que en los
adul-tos, el diagnóstico de la TB-DR se realiza mediante el cultivo del M. tuberculosis y la DST, pero los niños con TB tienen, por lo general, un cultivo negativo debido a la naturaleza paucibacilar de la TB primaria. Por lo tanto, se debe sospe-char también que los niños presentan la TB-DR si: 1) hay contacto conocido con un caso fuente de adulto con TB-DR; 2) hay contacto conocido con un caso fuente de adulto con
resultado de DST desconocido cuyo tratamiento fracasó, tie-ne TB recurrente o falleció; o 3) un niño no responde o em-peora con un tratamiento antituberculoso de primera línea con adherencia al mismo.77 Si se tiene una gran sospecha de
que un niño presenta la TB-MDR, pero no está confirmado por un cultivo y una DST, el tratamiento empírico adecuado para la TB-MDR no debe dejar de administrarse debido que no se tiene el resultado del cultivo o de la DST. Sin embargo, se deben hacer todos los esfuerzos necesarios para obtener muestras para el cultivo y la DST en estos niños de manera que se pueda confirmar el diagnóstico.
Los principios básicos del manejo de la TB-DR en adultos y en niños son similares, pero debido a que los niños tienen a menudo la enfermedad paucibacilar, algunos aspectos del manejo de la enfermedad pueden ser diferentes. Los princi-pios importantes relacionados específicamente con los niños son los siguientes:77
1. Un niño que ha estado en contacto con un caso fuente de adulto con TB-DR debe recibir tratamiento de acuer-do con el resultaacuer-do de la DST del adulto si no se obtiene un bacilo aislado de M. tuberculosis de la muestra del niño.
2. Se debe administrar por lo menos tres (para niños con sólo enfermedad primaria temprana) o, preferiblemen-te, cuatro o más medicamentos a los cuales el bacilo aislado del caso fuente del niño o adulto sea sensible o con los cuales nunca antes haya sido tratado.78,79
3. Se debe monitorear el crecimiento y desarrollo del/de la niño(a) y las dosis de los medicamentos se deben ajustar según su ganancia de peso.
4. El paciente / padre / madre / tutor(a) debe recibir ase-soramiento sobre los efectos adversos, duración del tra-tamiento e importancia de la adherencia al tratra-tamiento en cada consulta.
5. La TB-MDR primaria temprana (adenopatía hiliar o que contenía foco [de Ghon] pulmonar primario) en niños podría ser probablemente tratada en solo 12-15 meses.78,79
6. El monitoreo microbiológico en niños es importante, pero los cultivos de seguimiento son, por lo general, difíciles de obtener y, usualmente, tienen resultados ne-gativos. El monitoreo clínico y radiográfico del tórax durante el seguimiento es útil.
Aunque los niños tratados con los mismos medicamentos presentan menos efectos adversos que los adultos, ellos tam-bién deben ser monitoreados cuidadosamente ya que la eva-luación de los efectos adversos en niños es más difícil que en adultos. En adolescentes, la presión de grupo y la mala interacción entre el paciente y el trabajador de salud son fac-tores adicionales que conducen al abandono del tratamiento (experiencia personal, especialista de apoyo en salud (HSS, por sus siglas en inglés)).
Por lo general, el tratamiento de niños con MDR y TB-XDR se administra inicialmente en los hospitales, debido a la seriedad de la enfermedad o porque los centros de aten-ción primaria de salud no desean administrar las inyeccio-nes diarias a los niños. La pobre adherencia al tratamiento por parte del caso fuente, por lo general la madre o tutor(a), plantea dudas sobre si el niño será llevado al centro de salud para su tratamiento. En algunos lugares, los niños son inter-nados durante todo el período de duración del tratamiento con medicamentos inyectables de segunda línea y, si las
cir-cunstancias sociales y la condición clínica del/de la niño(a) lo permiten, el resto del tratamiento se administrará a nivel de atención primaria de salud como tratamiento directamente observado (TDO) diario. Sin embargo, en un estudio reali-zado en Perú, la mayoría de los niños tratados por TB-MDR no fueron hospitalizados, sino que fueron tratados en la co-munidad mediante un tratamiento TDO.80
Los datos sobre el resultado del tratamiento de niños con TB-MDR son limitados. El estudio realizado en Perú sobre el tratamiento basado en la comunidad mostró la curación o finalización del tratamiento en 36 de 38 casos.80 En Ciudad
del Cabo, Sudáfrica, 39 niños con TB-MDR confirmada por cultivo tuvieron un buen resultado con cuatro (10%) falle-cidos y la mayoría de niños curados clínicamente.78 Se
nece-sitan más datos para comparar las tasas de curación de los niños infectados por el VIH y no infectados por el VIH con TB-MDR y con tipos específicos de TB en niños. Un estudio demostró que la meningitis tuberculosa MDR se asocia con una mortalidad muy alta.81
En los niños, algunas condiciones, tales como la obstrucción de los ganglios linfáticos de las vías respiratorias, el drena-je de la efusión pericárdica y la inserción de derivaciones ventrículo-peritoneales por hidrocefalia no comunicante, necesitan cirugía para casos de TB sensible a medicamentos.
INFECCIÓN POR VIH Y TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-CAMENTOS
Algunos estudios han demostrado que la infección por VIH está asociada con la resistencia a los medicamentos, sobre todo en entornos institucionales en países industrializados, pero esto no fue confirmado en otros estudios, especialmente de África, donde la prevalencia de VIH es extremadamen-te alta.82 En un estudio de monitoreo durante un período
de 2 años en los dos hospitales principales de remisión de pacientes de la Provincia Occidental del Cabo, no se pudo demostrar que había asociación significativa alguna entre TB resistente a medicamentos y la infección por VIH en niños, pese a que los niños infectados por el VIH habían sido con mayor frecuencia tratados previamente.76,83
El tratamiento de la TB-MDR en pacientes infectados por el VIH representa un reto enorme, puesto que los pacientes tienen que tomar una gran cantidad de pastillas diariamente y existe la posibilidad de superposición y suma de efectos adversos entre los agentes antirretrovirales y los medicamen-tos antituberculosos de segunda línea.3 Un estudio reciente
realizado en Lesoto demostró que iniciar tempranamente el tratamiento empírico en casos sospechosos de TB-MDR y el tratamiento de la TB-MDR basado en la comunidad princi-palmente en adultos infectados por el VIH dio un resultado a corto plazo de más del 60% de conversión de cultivos a negativos. La mortalidad fue elevada, con muerte durante el tratamiento de 18/56 (32%) en infectados por el VIH vs. 4/20 (20%) en no infectados por el VIH.84 Sin embargo, el
resultado del tratamiento de pacientes con TB-XDR coin-fectados con VIH sigue siendo sombrío.85,86 El estudio de las
posibles interacciones farmacológicas entre los medicamen-tos antituberculosos de segunda línea y los medicamenmedicamen-tos antirretrovirales continúa siendo insuficiente.87 El control
de la infección para prevenir la transmisión de la TB-MDR, especialmente en entornos institucionalizados, es otro pro-blema importante que será tratado por Nardell et al. en otro artículo de esta Serie de Artículos Vanguardistas.
NUEVOS MEDICAMENTOS
Un ensayo aleatorio y controlado publicado recientemente reportó resultados prometedores de un nuevo medicamen-to, diarilquinolina TMC207.88 En este ensayo, 47 pacientes
que habían sido recientemente diagnosticado con TB-MDR fueron asignados aleatoriamente para recibir o TMC207 o placebo en combinación con un régimen de tratamiento antituberculoso estándar de segunda línea con cinco medi-camentos. La adición de TMC207 al tratamiento estándar para la TB-MDR redujo significativamente el tiempo de la conversión del cultivo de esputo a negativo en comparación con el grupo placebo. El nitroimidazol-oxazina PA-824 y el nitro-dihidro-imidazooxazol OPC-67683 son otros medica-mentos nuevos potenciales en ensayos clínicos de fase II.89 El PA-824 inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos y las proteínas y puede matar al M. tuberculosis no replicante.90 El PA-824 mejoró la actividad bactericida de la RMP y/o PZA en un modelo murino de TB.91 La combinación de
AP-824, MXF y PZA curó a los ratones con mayor rapidez que un régimen de primera línea con RMP, INH y PZA en un modelo murino de TB, lo que implica que existe un poten-cial para acortar la duración del tratamiento de la tubercu-losis.92 Varios otros compuestos están siendo investigados. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos estará disponi-ble para su uso generalizado en los próximos años.
CONCLUSIÓN
Diversos temas críticos en el manejo de la TB-MDR siguen sin resolverse. El problema de una prueba confiable de re-sistencia a medicamentos de segunda línea es fundamental para el manejo adecuado de casos de TB-MDR en particular. Se requiere con suma urgencia realizar ensayos clínicos so-bre el tratamiento de la TB-MDR, no solo para determinar el número óptimo de medicamentos que deben emplearse y la duración del tratamiento, sino también para reducir los efectos adversos graves. Además, se necesita realizar una de-finición de fracaso del tratamiento de la TB-MDR para que los médicos sepan en qué momento cambiar un régimen de tratamiento para la TB-DR. Es urgente desarrollar recomen-daciones internacionales para proteger a las FQ de manera que se controle la TB-XDR.
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