DISLIPIDEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN PERSONAS CON VIH

(1)

DISLIPIDEMIA Y ENFERMEDAD

CARDIOVASCULAR EN PERSONAS

CON VIH

Brenda Crabtree

brenda.crabtreer@incmnsz.mx

INCMNSZ

Junio 2013

(2)

• Hombre VIH +, nacido en 1955

• Diagnosticado en 1997 (42a), HSH

sin pareja estable, CD4 243, CV

14,550 c/ml. Asintomático. VHC y B

negativo. Fumador desde 1977.

Ocasionalmente cocaína. Glicemia,

TG y CT normal.

• 1997: inició 3TC/AZT-IDV

(3)

CAUSAS DE ECV EN VIH ES MULTIFACTORIAL

Bocara, 2012. Figure illustration by Yves Chrétien, INSERM

• Factores tradicionales • Tobaco • Dieta • Sedentarismo • Dislipidemia • ARV • Metabólicos • Resistencia a la Insulina • Lipdistrofia • Inflamación • Traslocación microbateriana • Alteraciones de la coagulación • Inmunoscenesencia • Co-infecciones

• Efectos del VIH

• Inmunoactivación

(4)

FACTORES DE RIESGO EN 7 SITIOS EN

LATINOAMÉRICA

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

HTA Hyperchol Diabetes

Prevalencia %

Población: 11550

(5)

FACTORES DE RIESGO EN LAC: TABAQUISMO

0 10 20 30 40 50 60 70 22.8 66 50 24 27 27.9 18.9 35

19-66% de los ptes

LAC fuman

Ligeramente mayor que

en población VIH neg:

30% (22-45%)

1

1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Grinspoon, NEJM 2005, 3) Calvo Sanchez HIV Med 2013.

“Tabaquismo es el

factor de riesgo

modificable más

importante para ECV

en ptes VIH

positivos”

2

VIH+ tienen una contribución del doble

a los IAM vs VIH neg (54% vs 30%)

(6)

0 5 10 15 20 25 30 35 _31.5 28.3 25.6 18.5 26.6 18 32 18.8 22.6 27.5

FACTORES DE RIESGO EN: HTA

19-32% de los

pacientes VIH+ en LAC tienen HTA

Mayor que VIH neg: 18% (9-29%)1

1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Balt, J:A.Nurs.Aids Care 2013, 3) Manner, J.Cl.Hipert.2013, 4) Manner, HIV Med 2013.

“No hay

evidencia clara

cómo el VIH/

ARV juegan un

papel para su

desarrollo”

2

• Bajo nadir de CD4 predice el desarrollo de HTA (aOR 2.31 for CD4

<50 cells/uL)3

• Hipertensión podría estar asociada a traslocación bacteriana e

(7)

(8)

0 20 40 60 52.7 55 35.6 42.6 39 40.2 50

FACTORES DE RIESGO EN LAC: OBESIDAD

36%-55% de los ptes en LAC tienen un IMC >25; 8% >30.

Mayor que en población VIH negativa : 23% (18%-27%)1

1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Lakey, Aids Res, 2013, 3) Charter study, 4) Maia Leite, Nutrition Hosp 2010.

“Mujeres con CD4

<200 que inician

TARAA basado en

IP tienen > riesgo

de volverse

obesas”

2

• Asociado a una mayor frecuencia de HAND

3

(9)

FACTORES DE RIESGO: DISLIPIDEMIA

29 30 19 20 27 25 50 39 47 90 68 58 53 47 58 56 36 50 48 48 55 47 47 38 53 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 LAC, Cahn, (n=4010) Porto Alegre, Alencastro, (n=1240) Pernambuco, Kroll, (n=958) Puerto Rico, Ramirez-M, (n=897) Rio de Janeiro, Signorini, (n=812) Pernambuco, Zirpoli, (n=584) Porto Alegre, Kroll (n=345) Sao Paulo, Ferrari, (n=319) Londrina, Dihel,(n=180) Pernambuco, Falcao, (n=122) LDL alto: 19% - 30% HDL bajo: 39% - 90% TG altos: 36% -56%

(10)

EFECTO DE ARV

27 studios

Riesgo incrementados

cada año

adicional

de exposición a:

• IDV (RR 1.11, 95% CI 1.05–1.17)

• LPV (RR 1.22, 95% CI 1.01–1.47)

Riesgo incrementado de IAM

para la

exposición reciente

de:

• ABC (RR 1.92, 95% CI 1.51–2.42)

• PIs. (RR 2.13, 95% CI 1.06–4.28).

RR 1.52 (95% CI 1.35, 1.70; P =

0.001) para ECV en PLHIV con ARV vs. naive

(11)

RESUMEN EN CUANTO A FACTORES

DE RIESGO

Factores de riesgo tradicionales, son más frecuentes en la

población VIH+

ARV tienen efectos específicos sobre lípidos, y ECV en cohortes

retrospectivas

• IP y datos controvertidos en cuanto NRTI

Paradoja de ARV

• Algunos ARV han demostrado en estudios de cohorte que

incrementan el riesgo de ECV, a través de dislipidemia y

alteraciones de la glucosa

(12)

• 2002 (47a): Colesterol elevado

Simplificación a 3TC/AZT-NVP

• 2004 (49a): Colesterol normal

• 2006 (51a): Lipoatrofia marcada &

hiperglicemia inicio de metformina.

• Elevación moderada de CT y TG 

Intervención de estilo de vida:

ejercicio y suspensión de tabaquismo

y cocaína.

(13)

Ask: identificarlo en cada visita

Advise: recomendarle fuerte y claramente que lo deje

Assess: ¿El fumador tiene el deseo real de dejarlo en este momento?

Assist: Para los que sí desean dejarlo, dar consejería y evaluar farmacología, grupos especiales, etc

Arrange: Contacto frecuente con los que acaban de dejar de fumar

La importancia de dejar de fumar

Five Major Steps to Intervention US AHRQ. http://www.ahrq.gov/clinic/tobacco/5steps.htm

Manejo del paciente fumador

(14)

Fitch KV et al. AIDS 2013

(15)

METAS LOGRADAS CON CAMBIOS DE HÁBITOS Y

HIPOLIPEMIANTES EN VIH+

Townsend ML, et al. Int J STD AIDS. 2007 Fitch K et al. AIDS 2006

Pati een ts ach iev in g N C EP g o al s(% ) TG LDL HDL 0 20 40 60 CT HIV+ HIV- 80 100 P = .014 P = .033 28 60 25 64 43 58 11 11

NCEP: Las metas son más

difíciles de alcanzar en VIH+

(16)

IP switch:

PI ABC (CNA30017)

PI NVP, EFV, o ABC (NEFA) PI / PIr  ATV (SWAN)

LPV/r  ATVr (ATAZIP)

LPV/r or FPV//r  ATVr or DRV/r (LARD) ATV/r ATV (ARIES)

LPV/r RAL (SWITCHMRK) PI/r RAL (SPIRAL)

PI/r-based RPV/TDF/FTC (SPIRIT)

• EFV switch

:

EFV NVP (SIROCCO)

EFV ETV (SWITCHING, SWITCH-EE)

• AZT or ABC switch:

AZT/3TC TDF/FTC (SWEET) ABC/3TC TDF/FTC (ROCKET)

Ensayos clínicos para evaluar cambios en

esquemas ARV para mejorar perfil metabólico

(17)

Martinez E et al. N Engl J Med 2003

*No atribuible a terapia ARV

Pacientes recibiendo (IP + 2 NRTIs) (N=460) NVP + 2 NRTIs (n=155) EFV + 2 NRTIs (n=156) ABC + 2 NRTIs (n=149) Desenlaces clínicos a los 12m, n (%)

NVP

(n=155) (n=156) EFV (n=149) ABC

Muerte * 1 2 1

Progresión to SIDA 0 0 2

FV durante toma de Medicamento de Estudio 8 (5%) 5 (3%) 16 (11%) Pérdidas del seguimiento/ retiro del CI 3 6 8

Cambio sin FV 20 (13%) 29 (19%) 9 (6%)

Cambio de IP a NVP o EFV se asocia a frecuencias

altas de descontinuación por EA

(18)

• 2008 (53a) Aislamiento social. Mala

adherencia, y por tanto FV

• CV 13,450, CD4: 289 cel/mL

• Genotipo: M184V, K103N

• Cambio a: 3TC-TDF-ATV/r

• CT 240 mg/dL, TG: 350mg/dL, LDL-c:

117, HDL-c: 36 mg/dL

• Se inicia rosuvastatina

• 2013 (58a) CV<40c/mL, CD4 693%

(19)

IMPACTO DEL TERCER COMPONENTE

EN LÍPIDOS (SEM 96)

Lennox J, et al. Lancet 2009 Molina J, et al. JAIDS 2010 Mills A, et al. AIDS 2009

C h an g e (mg /d L ) TC +10 +38* STARTMRK LDL-C HDL-C TG +7 +21* +3 +10* -4 +40* Raltegravir (n=281) Efavirenz (n=282) 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 C h an g e (mg /d L ) +20 +36‡ CASTLE +13 +17 +7 +10 +14 +36‡ Atazanavir + RTV (n=441) Lopinavir/r (n=437) TC LDL-C HDL-C TG 0 20 40 60 80 100 C h an g e (mg /d L ) +26 +35* ARTEMIS +17 +15 +5 +18 +66* Darunavir + RTV (n=343) Lopinavir/r (n=348) TC LDL-C HDL-C TG +8†

(20)

TRATAMIENTO DISLIPIDEMIA

Tratamiento dietético

Cambio de tratamiento

(21)

PROS Y CONTRAS DE CAMBIAR ARV

Pros

• Evitar

hipolipemiantes**

• Costos • Efectos adversos • Interacciones

• Efectos a veces

modestos

• Efecto poco claro en la

distribución corporal

Contras

• Posible pérdida de

supresión viral

• Posibilidad de

resistencia

• Nuevos efectos

adversos

• Mayor mejoría en

colesterol y LDL con

hipolipemiantes

• No hay evidencia de

reducir enfermedad

cardiovascular

(22)

CAMBIO DE ANTIRRETROVIRALES

Estudios controlados en pacientes con supresión virológica

• IP a INNTR, ó IP alternativo (ATV)

• d4T ó ZDV a ABC ó TDF

• EFV a NVP

No datos de cambio a agentes nuevos ( RAL ó MVC)

La interrupción no es opción

(23)

Cambio IP a EFV (n=34) Cambio IP a NVP (n=29) Pacientes controlados Bajo IP Naïve a INNTRs

(N = 130) Se agregó bezafibrato _{400 mg /día} (n=31) Se agregó pravastatina 20 mg/día (n=36) 12 meses

Cambio vs. tratamiento

(24)

RESULTADOS

Cambio a Nevirapina Cambio a Efavirenz Pravastatina Bezafibrato Cambio colesterol, % - 27.1 - 10.2 - 45.8 - 37.6 Cambio LDL, % - 25.2 - 8.7 - 39.6 - 35.1 Cambio HDL, % + 3.1 + 1.9 + 10.2 + 7.7 Cambio triglicéridos % - 25.2 - 9.4 - 41.2 - 46.6 CD 4 (c/mm3) 92.2 108.4 89.2 102.9 CV < 50 c/ml, % 96.5 97 100 96.8

(25)

Análisis Final, Semana 96

Switch a ATV/r QD†

(N = 121) Basal

Continuar con LPV/r BID* (N = 127)

Población de Estudio (N = 265)

 Esquema estable con LPV/r por > 6 m (CV < 200)

 < 3 FV previas durante Tx con IP

 < 5 mutaciones de R a IP

 España

Análisis primario, Semana 48

Aleatorización 1:1

CAMBIOS PARA EVITAR O REVERTIR

(26)

Falla virológica Falla terapéutica Cambio a ATV/r Continúa en LPV/r 17 20 0 5 10 15 20 25 30 p=0.0018 21/121 25/127 Pacientes (% ) Diferencia (95% IC) –2.3% (–12.0%, 8.0%) 5 7 0 5 10 15 20 25 30 p<0.0001 6/121 9/127 Pati en ts (% ) –2.1% (–8.7%, 4.2%)

Mallolas J et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:29–36

El tiempo para falla terapéutica y falla virológica no difirió entre los grupos. Los cambios de CD4 a 48 semanas (p=0.315)

ATAZIP: PACIENTES CAMBIADOS A ATV/R DE

LPV/R A SEMANA 48 – RESPUESTA

(27)

ATAZIP: TIEMPO A FV

(28)

ATAZIP: Remplazo de LPV/r por ATV/r

TG CT LDL HDL -60 -40 -20 0 20 P < .0001 Camb ios a la semana 48 (m g/d L) P < .0001 Continuar con LPV/RTV

Reemplazo por ATV

Pacientes tratados con LPV/RTV > 6 meses aleatorizados a continuar LPV/RTV 400/100 mg BID (n = 127) o remplazarlo por ATV/RTV 300/100 mg QD (n = 121)

(29)

ESTATINAS

Reducen riesgo cardiovascular y son seguras Efecto en lípidos

•  LDL-,Colesterol, apo B, no HDL

•  TG,  -  HDL-C

Potencia de acuerdo a agente

Stein JH, et al. 2008 guideline for the diagnosis and management of dyslipidemia for adults > 18 years of age. UW Health.

Dósis aproximada equivalente (mg)

Atorvastatina 5 10 20 40 80 Fluvastatina 20 40 80 Lovastatina 10 20 40 80 Pravastatina 10 20 40 80 Rosuvastatina 5 10 20 40 Simvastatina 5 10 20 40 80 Simvastatina/ezetimi ba 10/10 10/20 10/40 10/80

(30)

Los efectos adversos serios son dósis-dependiente

• Mialgia/miopatía

• Alteración en pruebas de función hepática

Contraindicaciones

• Hepatopatía

• Embarazo

• Precaución al agregar fibratos

Monitoreo

• Transaminasas basales, a las 6-8 semanas y anual • CPK sólo sí hay síntomas

(31)

Inhiben de forma importante CYP450 3A4,(glucoronidación)

• Simvastatina ABC  505% con NFV;  3059% con SQV/RTV

• Atorvastatina ABC  74% con NFV;  150% con FPV;  347% con SQV/RTV;

 588% a 900% con LPV/RTV

Pravastatina ABC  33% con LPV/RTV;  50% con SQV/RTV Rosuvastatina ABC  210% con LPV/RTV

Excepción: DRV/RTV inhibe CYP450 3A4

•  Atorvastatina ABC 15% pero  niveles 81%

•  Pravastatina AUC 81% (arriba de 500% en algunos)

En teoría aumenta la depuración de fibratos

Thomson MICROMEDEX Health Care Series. 2008.

IP Y ESTATINAS

(32)

INNTRS Y ESTATINAS

EFV: mezcla de inducción/inhibición de CYP450 3A4

• Simvastatina ABC  58%

• Atorvastatina ABC  43%

• Pravastatina ABC  40%

NVP: inductor de CYP450 3A4

• Poco estudiado con hipolipemiantes

• Probable igual a EFV

• Aumenta fluvastatina, baja atorvastatina, lovastatina y simvastatina

ETV: sustrato de CYP450 3A4

(33)

INTERACCIÓN IPS -

HIPOLIPEMIANTES

*ABC ↑↑↑ con DRV. Fibratos Fluvastatina Pravastatina* Ezetimiba Aceite pescado Precaución Estatina + Fibrato Atorvastatina Rosuvastatina Niacina Lovastatina Simvastatina Contraindicado Potencial bajo de interacción

(34)

FIBRATOS

Evidencia moderada de reducción de enfermedad

cardiovascular y seguridad a largo plazo, la mejor en

pacientes con HDL baja y TRG elevados

Efecto en lípidos; similar en toda la clase

•  LDL-C (puede incrementarse), - apo B, no HDL

•  TG,  HDL-C (depende de su efecto en TG)

Efectos adversos serios

• Dolor abdominal

• Litiasis vesicular

• Mialgia/miopatía

•  Creatinina

(35)

FIBRATOS

Contraindicaciones

• Hepatopatía

• Enfermedad renal severa ( fenofibrato)

• Embarazo

• Litiasis vesicular

• Precaución al combinar estatinas (fenofibrata más

seguro que gemfibrozil)

Monitoreo

• Transaminasas: basal, 6-8 semana, 6 meses y anual

(36)

EZETIMIBA

Sin evidencia de reducir enfermedad cardiovascular y seguridad a

largo plazo

Efecto en lípidos

• 

-



LDL, colesterol, apo B, no HDL

• 

TG,



HDL-C

Bien tolerada

Contraindicada en hepatopatía severa

(37)

RESUMEN HIPOLIPEMIANTES

LDL,Colesterol ó apo B elevadas

• Primera línea: estatinas

• Segunda línea: niacina, resinas, ó ezetimiba

TG elevados (ó no HDL, después de controlar LDL)

• Primera línea: niacina

(38)

(39)

EFECTOS DEL VIH EN LA FUNCIÓN

ENDOTELIAL

•Activación inmune

•Inflamación crónica

•Alteraciónes de la coagulación

•Dislipidemia

•Daño directo

(40)

LDL LDL modification dyslipidemia Endothelial activation

Plaque

Monocyte adherence Systemic inflammation Monocyte activation Monocyte maturation & lipid uptake Foam cell Monocyte egress Plaque regression Pro-inflammatory cytokines

and Tissue factor

Plaque growth destabilisation & rupture Apoptosis, necrosis MMPs

Impacto del VIH en el desarrollo de la

placa ateromatosa

HIV Microbial translocation endotoxemia HIV oxLDL HIV HIV cholesterol efflux HIV

(41)

BIÓMARCADORES PARA ECV

Biómarcador Muerte (n=85) ECV(n=136) OR P OR P hsCRP 3.5 0.004 1.6 0.20 IL-6 12.6 <0.0001 2.8 0.003 Amyloid A 2.3 0.08 1.6 0.12 Amyloid P 1.1 0.90 2.8 0.002 D-dimer 13.3 <0.0001 2.0 0.06

SMART Study:

Asociación entre

biómarcadores y muerte/ ECV

Kuller L et al. PLoS Med 2008; 5: e203

Otros

marcadores…

• TNF alfa

1

• Fibrinogen

1

• IL2R

2

• ADMA

3

• sCD163

4

• sCD14

5

• D Dimer

6

1) Longenecker HIV Med 2013 2) Kaplan JAIDS 2012

3) Baker, JAIDS 2010,

4) Subramanian JAMA 2012 5) Armah, CID 2012,

6) Sandler, JID 2011

(42)

Difrencia en la mediana del % en el cambio con RAL menos PI/r (95% CI)

Martinez E et al. AIDS 2012

Cambiar de IPI/r a RAL disminuyó los

biomarcadores

• Modestia relación con cambios en lípidos

(43)

• 2013(55a):

• Incremento en el IMC , CT225 mg/dL,

TG: 374 mg/dL, LDL-c: 125, HDL-c: 37

mg/dL

• Episodio de FA

• Se inició Amiodarone, Acenocoumarol &

Atenolol; suspensión de Ritonavir

• Proteinuria (390 mg/24 hs)

• TA: 130/90 mm Hg

(44)

(45)

La mayoría

de los

estudios

enfocados

IAM / EVC

Quizá solo

sean la

punta del

problema…

(46)

FA EN PACIENTES MAYORES CON VIH

Tasa de incidencia FA/1000P-año

Hsu, JACC, 2013

FA es más frecuente en

pacientes con VIH,

comparado con población

general, y se incrementa

con la edad.

2,6% de 30,533 individuals

desarrollaron FA en un

seguimiento de 6.8 años

Factores asociacdos:

• CD4 bajos • CV elevada • > Edad • Raza blanca • Enferemdad coronaria • ICC • Alcoholismo • Hipotyroidismo • Proteinuria, disfunción renal

(47)

EL IAM ES MÁS FRECUENTE EN

PACIENTES QUE VIVEN CON VIH?

Meta-análisis incluye 20 estudios y 80,000 pacientes con VIH

Islam, HIV medicine, 2010.

Comparado con la población general, pacientes con VIH tienen un 61% de incremento en el riesgo de presentar IAM.

(48)

OTROS 2 ESTUDIOS RECIENTES QUE APOYAN UN

> RIESGO DE IAM EN PTES CON VIH VS NO VIH

n=7,053 n=27,681 MI= 137 MI=329 aHR 2.11 p <0.001 n=27,988 n=56,456 MI= 231 MI=286 aIRR 1.81 p <0.001

Althoff et al. CROI 2013, Abst 59 Durand, JAIDS, 2011

(49)

ENVEJECER: NO SOLO MÁS FRECUENTE,

SINO TAMBIÉN, MÁS TEMPRANO!!

0 2 4 6 8 10 12 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 HIV+ HIV- 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 18-34 34-44 45-54 55-64 65-74 HIV+ HIV- 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 HIV+ HIV- M I pe r 10 00 P Y M I pe r 10 00 P Y M I pe r 10 00 P Y N= 3,851 HIV + Cases of MI: 189 Triant, 2007, JCEM N= 74,958 HIV + Cases of MI: 360 Lang, 2010 AIDS Freiberg, 2013, AIM N= 27,350 HIV + Cases of MI: 871

(50)

PRONÓSTICO

Mortalidad intrahospitalaria de 0 a 8%

Mortalidad a largo plazo

Mayor recurrencias

Boccara, Eur Hearth J, 2011

Desenlace

Años

1999-2002 2003-2004 2005-2006 2007-2008 2009-2011

IAM, n ₂₁₂ ₁₉₄ ₁₅₇ ₁₇₁ ₁₁₀

Muerte en el 1er_{m, %} _26.4 _24.7 _19.8 _16.4 _8.2

Mejoría en la tasa de mortalidad posterior al IAM en el D.A.D Study propablemente por

(51)

www.europeanaidsclinicalsociety.org/i

Framingham (10 years)

http://www.chip.dk/TOOLS/Framin gham/tabid/302/Default.aspx

DAD Chip (5 years)

http://www.chip.dk/TOOLS/DADRis kEquations/tabid/437/Default.aspx QRISK http://www.qrisk.org/ Q intervention (Risk of DBT) www.qintervention.org

(52)

LOS VIH-ÓLOGOS ESTAMOS TRATANDO

BIEN LAS COMORBILIDADES?

EUA un estudio exploró

el uso de hipolipemiantes

en ptes veteranos VIH+

vs VIH-:

• VIH+, n=926; VIH-, n=651

• Criterios de las guías

NCEP/ATP III para establecer indicación de uso de HL

Freiberg MS, et al. J Gen Intern Med 2009;24:334-340.

p<0.01 0 10 20 30 40 50 60 70 VIH+ VIH- P a tie nts w ho m e t c ri te ri a w ho re c e iv e d trea tme nt (% )

•Prescripción en VIH+ vs. VIH- (15.4% vs. 37.9%)

•84.6% de los no tratados, eran VIH+

(53)

Sub-utilización de AAS como prevención

1a de ECV en pacientes con VIH

Burkholder GA et al. Clin Infect Dis 2012

De 397 VIH+ que califican para uso de AAS, sólo 66 (17%) les fue prescrita

(54)

BENEFICIOS ADICIONALES DE USO DE

ESTATINAS Y AAS

Estatinas:

•Reducción de “mortalidad por cualquier causa”

[1]

•Reduction in cancer mortality

[2]

• Atenuación inmune (IL-6, TNF-α, IFN-γ ) y de los marcadores de activación (HLA-DR, CD38) [3,4]

• Datos no concluyentes en cuanto al riesgo de desarrollo de DM [5,6]

AAS:

• Después de usarlo una semana, se atenua la activación inmune y

hay mejoría en biomarcadores

[7]

1 Rasmussen et al. CROI 2013. Abstract , 764, 2) Drechsler H, et al. CROI 2013. Abstract765, 3) Greenwood. Trends in Immun. 2007, 4) Ganesan et al. JID 2011, 5) Spangnulo V, et al. CROI 2013. Abstract 766, 6) Lichtenstein K, et al. CROI 2013 Abstract 767, 7) O Brien AIDS 2013