DISLIPIDEMIA Y ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR EN PERSONAS
CON VIH
Brenda Crabtree
brenda.crabtreer@incmnsz.mx
INCMNSZ
Junio 2013• Hombre VIH +, nacido en 1955
• Diagnosticado en 1997 (42a), HSH
sin pareja estable, CD4 243, CV
14,550 c/ml. Asintomático. VHC y B
negativo. Fumador desde 1977.
Ocasionalmente cocaína. Glicemia,
TG y CT normal.
• 1997: inició 3TC/AZT-IDV
CAUSAS DE ECV EN VIH ES MULTIFACTORIAL
Bocara, 2012. Figure illustration by Yves Chrétien, INSERM
• Factores tradicionales • Tobaco • Dieta • Sedentarismo • Dislipidemia • ARV • Metabólicos • Resistencia a la Insulina • Lipdistrofia • Inflamación • Traslocación microbateriana • Alteraciones de la coagulación • Inmunoscenesencia • Co-infecciones
• Efectos del VIH
• Inmunoactivación
FACTORES DE RIESGO EN 7 SITIOS EN
LATINOAMÉRICA
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18HTA Hyperchol Diabetes
Prevalencia %
Población: 11550
FACTORES DE RIESGO EN LAC: TABAQUISMO
0 10 20 30 40 50 60 70 22.8 66 50 24 27 27.9 18.9 3519-66% de los ptes
LAC fuman
Ligeramente mayor que
en población VIH neg:
30% (22-45%)
11) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Grinspoon, NEJM 2005, 3) Calvo Sanchez HIV Med 2013.
“Tabaquismo es el
factor de riesgo
modificable más
importante para ECV
en ptes VIH
positivos”
2VIH+ tienen una contribución del doble
a los IAM vs VIH neg (54% vs 30%)
0 5 10 15 20 25 30 35 31.5 28.3 25.6 18.5 26.6 18 32 18.8 22.6 27.5
FACTORES DE RIESGO EN: HTA
19-32% de los
pacientes VIH+ en LAC tienen HTA
Mayor que VIH neg: 18% (9-29%)1
1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Balt, J:A.Nurs.Aids Care 2013, 3) Manner, J.Cl.Hipert.2013, 4) Manner, HIV Med 2013.
“No hay
evidencia clara
cómo el VIH/
ARV juegan un
papel para su
desarrollo”
2• Bajo nadir de CD4 predice el desarrollo de HTA (aOR 2.31 for CD4
<50 cells/uL)3
• Hipertensión podría estar asociada a traslocación bacteriana e
0 20 40 60 52.7 55 35.6 42.6 39 40.2 50
FACTORES DE RIESGO EN LAC: OBESIDAD
36%-55% de los ptes en LAC tienen un IMC >25; 8% >30.Mayor que en población VIH negativa : 23% (18%-27%)1
1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Lakey, Aids Res, 2013, 3) Charter study, 4) Maia Leite, Nutrition Hosp 2010.
“Mujeres con CD4
<200 que inician
TARAA basado en
IP tienen > riesgo
de volverse
obesas”
2•
Asociado a una mayor frecuencia de HAND
3FACTORES DE RIESGO: DISLIPIDEMIA
29 30 19 20 27 25 50 39 47 90 68 58 53 47 58 56 36 50 48 48 55 47 47 38 53 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 LAC, Cahn, (n=4010) Porto Alegre, Alencastro, (n=1240) Pernambuco, Kroll, (n=958) Puerto Rico, Ramirez-M, (n=897) Rio de Janeiro, Signorini, (n=812) Pernambuco, Zirpoli, (n=584) Porto Alegre, Kroll (n=345) Sao Paulo, Ferrari, (n=319) Londrina, Dihel,(n=180) Pernambuco, Falcao, (n=122) LDL alto: 19% - 30% HDL bajo: 39% - 90% TG altos: 36% -56%EFECTO DE ARV
27 studios
Riesgo incrementados
cada año
adicional
de exposición a:
• IDV (RR 1.11, 95% CI 1.05–1.17)
• LPV (RR 1.22, 95% CI 1.01–1.47)
Riesgo incrementado de IAM
para la
exposición reciente
de:
• ABC (RR 1.92, 95% CI 1.51–2.42)
• PIs. (RR 2.13, 95% CI 1.06–4.28).
RR 1.52 (95% CI 1.35, 1.70; P =
0.001) para ECV en PLHIV con ARV vs. naive
RESUMEN EN CUANTO A FACTORES
DE RIESGO
Factores de riesgo tradicionales, son más frecuentes en la
población VIH+
ARV tienen efectos específicos sobre lípidos, y ECV en cohortes
retrospectivas
•
IP y datos controvertidos en cuanto NRTI
Paradoja de ARV
•
Algunos ARV han demostrado en estudios de cohorte que
incrementan el riesgo de ECV, a través de dislipidemia y
alteraciones de la glucosa
• 2002 (47a): Colesterol elevado
Simplificación a 3TC/AZT-NVP
• 2004 (49a): Colesterol normal
• 2006 (51a): Lipoatrofia marcada &
hiperglicemia inicio de metformina.
• Elevación moderada de CT y TG
Intervención de estilo de vida:
ejercicio y suspensión de tabaquismo
y cocaína.
Ask: identificarlo en cada visita
Advise: recomendarle fuerte y claramente que lo deje
Assess: ¿El fumador tiene el deseo real de dejarlo en este momento?
Assist: Para los que sí desean dejarlo, dar consejería y evaluar farmacología, grupos especiales, etc
Arrange: Contacto frecuente con los que acaban de dejar de fumar
La importancia de dejar de fumar
Five Major Steps to Intervention US AHRQ. http://www.ahrq.gov/clinic/tobacco/5steps.htm
Manejo del paciente fumador
Fitch KV et al. AIDS 2013
METAS LOGRADAS CON CAMBIOS DE HÁBITOS Y
HIPOLIPEMIANTES EN VIH+
Townsend ML, et al. Int J STD AIDS. 2007 Fitch K et al. AIDS 2006
Pati een ts ach iev in g N C EP g o al s(% ) TG LDL HDL 0 20 40 60 CT HIV+ HIV- 80 100 P = .014 P = .033 28 60 25 64 43 58 11 11
NCEP: Las metas son más
difíciles de alcanzar en VIH+
IP switch:
PI ABC (CNA30017)PI NVP, EFV, o ABC (NEFA) PI / PIr ATV (SWAN)
LPV/r ATVr (ATAZIP)
LPV/r or FPV//r ATVr or DRV/r (LARD) ATV/r ATV (ARIES)
LPV/r RAL (SWITCHMRK) PI/r RAL (SPIRAL)
PI/r-based RPV/TDF/FTC (SPIRIT)
• EFV switch
:
EFV NVP (SIROCCO)
EFV ETV (SWITCHING, SWITCH-EE)
• AZT or ABC switch:
AZT/3TC TDF/FTC (SWEET) ABC/3TC TDF/FTC (ROCKET)
Ensayos clínicos para evaluar cambios en
esquemas ARV para mejorar perfil metabólico
Martinez E et al. N Engl J Med 2003
*No atribuible a terapia ARV
Pacientes recibiendo (IP + 2 NRTIs) (N=460) NVP + 2 NRTIs (n=155) EFV + 2 NRTIs (n=156) ABC + 2 NRTIs (n=149) Desenlaces clínicos a los 12m, n (%)
NVP
(n=155) (n=156) EFV (n=149) ABC
Muerte * 1 2 1
Progresión to SIDA 0 0 2
FV durante toma de Medicamento de Estudio 8 (5%) 5 (3%) 16 (11%) Pérdidas del seguimiento/ retiro del CI 3 6 8
Cambio sin FV 20 (13%) 29 (19%) 9 (6%)
Cambio de IP a NVP o EFV se asocia a frecuencias
altas de descontinuación por EA
• 2008 (53a) Aislamiento social. Mala
adherencia, y por tanto FV
• CV 13,450, CD4: 289 cel/mL
• Genotipo: M184V, K103N
• Cambio a: 3TC-TDF-ATV/r
• CT 240 mg/dL, TG: 350mg/dL, LDL-c:
117, HDL-c: 36 mg/dL
• Se inicia rosuvastatina
• 2013 (58a) CV<40c/mL, CD4 693%
IMPACTO DEL TERCER COMPONENTE
EN LÍPIDOS (SEM 96)
Lennox J, et al. Lancet 2009 Molina J, et al. JAIDS 2010 Mills A, et al. AIDS 2009
C h an g e (mg /d L ) TC +10 +38* STARTMRK LDL-C HDL-C TG +7 +21* +3 +10* -4 +40* Raltegravir (n=281) Efavirenz (n=282) 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 C h an g e (mg /d L ) +20 +36‡ CASTLE +13 +17 +7 +10 +14 +36‡ Atazanavir + RTV (n=441) Lopinavir/r (n=437) TC LDL-C HDL-C TG 0 20 40 60 80 100 C h an g e (mg /d L ) +26 +35* ARTEMIS +17 +15 +5 +18 +66* Darunavir + RTV (n=343) Lopinavir/r (n=348) TC LDL-C HDL-C TG +8†
TRATAMIENTO DISLIPIDEMIA
Tratamiento dietético
Cambio de tratamiento
PROS Y CONTRAS DE CAMBIAR ARV
Pros
•
Evitar
hipolipemiantes**
• Costos • Efectos adversos • Interacciones•
Efectos a veces
modestos
•
Efecto poco claro en la
distribución corporal
Contras
•
Posible pérdida de
supresión viral
•
Posibilidad de
resistencia
•
Nuevos efectos
adversos
•
Mayor mejoría en
colesterol y LDL con
hipolipemiantes
•
No hay evidencia de
reducir enfermedad
cardiovascular
CAMBIO DE ANTIRRETROVIRALES
Estudios controlados en pacientes con supresión virológica
•
IP a INNTR, ó IP alternativo (ATV)
•
d4T ó ZDV a ABC ó TDF
•
EFV a NVP
No datos de cambio a agentes nuevos ( RAL ó MVC)
La interrupción no es opción
Cambio IP a EFV (n=34) Cambio IP a NVP (n=29) Pacientes controlados Bajo IP Naïve a INNTRs
(N = 130) Se agregó bezafibrato 400 mg /día (n=31) Se agregó pravastatina 20 mg/día (n=36) 12 meses
Cambio vs. tratamiento
RESULTADOS
Cambio a Nevirapina Cambio a Efavirenz Pravastatina Bezafibrato Cambio colesterol, % - 27.1 - 10.2 - 45.8 - 37.6 Cambio LDL, % - 25.2 - 8.7 - 39.6 - 35.1 Cambio HDL, % + 3.1 + 1.9 + 10.2 + 7.7 Cambio triglicéridos % - 25.2 - 9.4 - 41.2 - 46.6 CD 4 (c/mm3) 92.2 108.4 89.2 102.9 CV < 50 c/ml, % 96.5 97 100 96.8Análisis Final, Semana 96
Switch a ATV/r QD†
(N = 121) Basal
Continuar con LPV/r BID* (N = 127)
Población de Estudio (N = 265)
Esquema estable con LPV/r por > 6 m (CV < 200)
< 3 FV previas durante Tx con IP
< 5 mutaciones de R a IP
España
Análisis primario, Semana 48
Aleatorización 1:1
CAMBIOS PARA EVITAR O REVERTIR
Falla virológica Falla terapéutica Cambio a ATV/r Continúa en LPV/r 17 20 0 5 10 15 20 25 30 p=0.0018 21/121 25/127 Pacientes (% ) Diferencia (95% IC) –2.3% (–12.0%, 8.0%) 5 7 0 5 10 15 20 25 30 p<0.0001 6/121 9/127 Pati en ts (% ) –2.1% (–8.7%, 4.2%)
Mallolas J et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:29–36
El tiempo para falla terapéutica y falla virológica no difirió entre los grupos. Los cambios de CD4 a 48 semanas (p=0.315)
ATAZIP: PACIENTES CAMBIADOS A ATV/R DE
LPV/R A SEMANA 48 – RESPUESTA
ATAZIP: TIEMPO A FV
ATAZIP: Remplazo de LPV/r por ATV/r
TG CT LDL HDL -60 -40 -20 0 20 P < .0001 Camb ios a la semana 48 (m g/d L) P < .0001 Continuar con LPV/RTVReemplazo por ATV
Pacientes tratados con LPV/RTV > 6 meses aleatorizados a continuar LPV/RTV 400/100 mg BID (n = 127) o remplazarlo por ATV/RTV 300/100 mg QD (n = 121)
ESTATINAS
Reducen riesgo cardiovascular y son seguras Efecto en lípidos
• LDL-,Colesterol, apo B, no HDL
• TG, - HDL-C
Potencia de acuerdo a agente
Stein JH, et al. 2008 guideline for the diagnosis and management of dyslipidemia for adults > 18 years of age. UW Health.
Dósis aproximada equivalente (mg)
Atorvastatina 5 10 20 40 80 Fluvastatina 20 40 80 Lovastatina 10 20 40 80 Pravastatina 10 20 40 80 Rosuvastatina 5 10 20 40 Simvastatina 5 10 20 40 80 Simvastatina/ezetimi ba 10/10 10/20 10/40 10/80
Los efectos adversos serios son dósis-dependiente
• Mialgia/miopatía
• Alteración en pruebas de función hepática
Contraindicaciones
• Hepatopatía
• Embarazo
• Precaución al agregar fibratos
Monitoreo
• Transaminasas basales, a las 6-8 semanas y anual • CPK sólo sí hay síntomas
Inhiben de forma importante CYP450 3A4,(glucoronidación)
• Simvastatina ABC 505% con NFV; 3059% con SQV/RTV
• Atorvastatina ABC 74% con NFV; 150% con FPV; 347% con SQV/RTV;
588% a 900% con LPV/RTV
Pravastatina ABC 33% con LPV/RTV; 50% con SQV/RTV Rosuvastatina ABC 210% con LPV/RTV
Excepción: DRV/RTV inhibe CYP450 3A4
• Atorvastatina ABC 15% pero niveles 81%
• Pravastatina AUC 81% (arriba de 500% en algunos)
En teoría aumenta la depuración de fibratos
Thomson MICROMEDEX Health Care Series. 2008.
IP Y ESTATINAS
INNTRS Y ESTATINAS
EFV: mezcla de inducción/inhibición de CYP450 3A4
• Simvastatina ABC 58%• Atorvastatina ABC 43%
• Pravastatina ABC 40%
NVP: inductor de CYP450 3A4
• Poco estudiado con hipolipemiantes
• Probable igual a EFV
• Aumenta fluvastatina, baja atorvastatina, lovastatina y simvastatina
ETV: sustrato de CYP450 3A4
INTERACCIÓN IPS -
HIPOLIPEMIANTES
*ABC ↑↑↑ con DRV. Fibratos Fluvastatina Pravastatina* Ezetimiba Aceite pescado Precaución Estatina + Fibrato Atorvastatina Rosuvastatina Niacina Lovastatina Simvastatina Contraindicado Potencial bajo de interacciónFIBRATOS
Evidencia moderada de reducción de enfermedad
cardiovascular y seguridad a largo plazo, la mejor en
pacientes con HDL baja y TRG elevados
Efecto en lípidos; similar en toda la clase
• LDL-C (puede incrementarse), - apo B, no HDL
• TG, HDL-C (depende de su efecto en TG)
Efectos adversos serios
• Dolor abdominal
• Litiasis vesicular
• Mialgia/miopatía
• Creatinina
FIBRATOS
Contraindicaciones
• Hepatopatía
• Enfermedad renal severa ( fenofibrato)
• Embarazo
• Litiasis vesicular
• Precaución al combinar estatinas (fenofibrata más
seguro que gemfibrozil)
Monitoreo
• Transaminasas: basal, 6-8 semana, 6 meses y anual
EZETIMIBA
Sin evidencia de reducir enfermedad cardiovascular y seguridad a
largo plazo
Efecto en lípidos
•
-
LDL, colesterol, apo B, no HDL
•
TG,
HDL-C
Bien tolerada
Contraindicada en hepatopatía severa
RESUMEN HIPOLIPEMIANTES
LDL,Colesterol ó apo B elevadas
•
Primera línea: estatinas
•
Segunda línea: niacina, resinas, ó ezetimiba
TG elevados (ó no HDL, después de controlar LDL)
•
Primera línea: niacina
EFECTOS DEL VIH EN LA FUNCIÓN
ENDOTELIAL
•Activación inmune
•Inflamación crónica
•Alteraciónes de la coagulación
•Dislipidemia
•Daño directo
LDL LDL modification dyslipidemia Endothelial activation
Plaque
Monocyte adherence Systemic inflammation Monocyte activation Monocyte maturation & lipid uptake Foam cell Monocyte egress Plaque regression Pro-inflammatory cytokinesand Tissue factor
Plaque growth destabilisation & rupture Apoptosis, necrosis MMPs
Impacto del VIH en el desarrollo de la
placa ateromatosa
HIV Microbial translocation endotoxemia HIV oxLDL HIV HIV cholesterol efflux HIVBIÓMARCADORES PARA ECV
Biómarcador Muerte (n=85) ECV(n=136) OR P OR P hsCRP 3.5 0.004 1.6 0.20 IL-6 12.6 <0.0001 2.8 0.003 Amyloid A 2.3 0.08 1.6 0.12 Amyloid P 1.1 0.90 2.8 0.002 D-dimer 13.3 <0.0001 2.0 0.06
SMART Study:
Asociación entre
biómarcadores y muerte/ ECV
Kuller L et al. PLoS Med 2008; 5: e203
Otros
marcadores…
• TNF alfa
1• Fibrinogen
1• IL2R
2• ADMA
3• sCD163
4• sCD14
5• D Dimer
61) Longenecker HIV Med 2013 2) Kaplan JAIDS 2012
3) Baker, JAIDS 2010,
4) Subramanian JAMA 2012 5) Armah, CID 2012,
6) Sandler, JID 2011
Difrencia en la mediana del % en el cambio con RAL menos PI/r (95% CI)
Martinez E et al. AIDS 2012
Cambiar de IPI/r a RAL disminuyó los
biomarcadores
• Modestia relación con cambios en lípidos
• 2013(55a):
• Incremento en el IMC , CT225 mg/dL,
TG: 374 mg/dL, LDL-c: 125, HDL-c: 37
mg/dL
• Episodio de FA
• Se inició Amiodarone, Acenocoumarol &
Atenolol; suspensión de Ritonavir
• Proteinuria (390 mg/24 hs)
• TA: 130/90 mm Hg
La mayoría
de los
estudios
enfocados
IAM / EVC
Quizá solo
sean la
punta del
problema…
FA EN PACIENTES MAYORES CON VIH
Tasa de incidencia FA/1000P-año
Hsu, JACC, 2013
FA es más frecuente en
pacientes con VIH,
comparado con población
general, y se incrementa
con la edad.
2,6% de 30,533 individuals
desarrollaron FA en un
seguimiento de 6.8 años
Factores asociacdos:
• CD4 bajos • CV elevada • > Edad • Raza blanca • Enferemdad coronaria • ICC • Alcoholismo • Hipotyroidismo • Proteinuria, disfunción renalEL IAM ES MÁS FRECUENTE EN
PACIENTES QUE VIVEN CON VIH?
Meta-análisis incluye 20 estudios y 80,000 pacientes con VIH
Islam, HIV medicine, 2010.
Comparado con la población general, pacientes con VIH tienen un 61% de incremento en el riesgo de presentar IAM.
OTROS 2 ESTUDIOS RECIENTES QUE APOYAN UN
> RIESGO DE IAM EN PTES CON VIH VS NO VIH
n=7,053 n=27,681 MI= 137 MI=329 aHR 2.11 p <0.001 n=27,988 n=56,456 MI= 231 MI=286 aIRR 1.81 p <0.001
Althoff et al. CROI 2013, Abst 59 Durand, JAIDS, 2011
ENVEJECER: NO SOLO MÁS FRECUENTE,
SINO TAMBIÉN, MÁS TEMPRANO!!
0 2 4 6 8 10 12 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 HIV+ HIV- 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 18-34 34-44 45-54 55-64 65-74 HIV+ HIV- 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 HIV+ HIV- M I pe r 10 00 P Y M I pe r 10 00 P Y M I pe r 10 00 P Y N= 3,851 HIV + Cases of MI: 189 Triant, 2007, JCEM N= 74,958 HIV + Cases of MI: 360 Lang, 2010 AIDS Freiberg, 2013, AIM N= 27,350 HIV + Cases of MI: 871
PRONÓSTICO
Mortalidad intrahospitalaria de 0 a 8%
Mortalidad a largo plazo
Mayor recurrencias
Boccara, Eur Hearth J, 2011
Desenlace
Años
1999-2002 2003-2004 2005-2006 2007-2008 2009-2011
IAM, n 212 194 157 171 110
Muerte en el 1er m, % 26.4 24.7 19.8 16.4 8.2
Mejoría en la tasa de mortalidad posterior al IAM en el D.A.D Study propablemente por
www.europeanaidsclinicalsociety.org/i
Framingham (10 years)
http://www.chip.dk/TOOLS/Framin gham/tabid/302/Default.aspx
DAD Chip (5 years)
http://www.chip.dk/TOOLS/DADRis kEquations/tabid/437/Default.aspx QRISK http://www.qrisk.org/ Q intervention (Risk of DBT) www.qintervention.org
LOS VIH-ÓLOGOS ESTAMOS TRATANDO
BIEN LAS COMORBILIDADES?
EUA un estudio exploró
el uso de hipolipemiantes
en ptes veteranos VIH+
vs VIH-:
• VIH+, n=926; VIH-, n=651
• Criterios de las guías
NCEP/ATP III para establecer indicación de uso de HL
Freiberg MS, et al. J Gen Intern Med 2009;24:334-340.
p<0.01 0 10 20 30 40 50 60 70 VIH+ VIH- P a tie nts w ho m e t c ri te ri a w ho re c e iv e d trea tme nt (% )
•Prescripción en VIH+ vs. VIH- (15.4% vs. 37.9%)
•84.6% de los no tratados, eran VIH+
Sub-utilización de AAS como prevención
1a de ECV en pacientes con VIH
Burkholder GA et al. Clin Infect Dis 2012
De 397 VIH+ que califican para uso de AAS, sólo 66 (17%) les fue prescrita
BENEFICIOS ADICIONALES DE USO DE
ESTATINAS Y AAS
Estatinas:
•Reducción de “mortalidad por cualquier causa”
[1]•Reduction in cancer mortality
[2]• Atenuación inmune (IL-6, TNF-α, IFN-γ ) y de los marcadores de activación (HLA-DR, CD38) [3,4]
• Datos no concluyentes en cuanto al riesgo de desarrollo de DM [5,6]
AAS:
• Después de usarlo una semana, se atenua la activación inmune y
hay mejoría en biomarcadores
[7]1 Rasmussen et al. CROI 2013. Abstract , 764, 2) Drechsler H, et al. CROI 2013. Abstract765, 3) Greenwood. Trends in Immun. 2007, 4) Ganesan et al. JID 2011, 5) Spangnulo V, et al. CROI 2013. Abstract 766, 6) Lichtenstein K, et al. CROI 2013 Abstract 767, 7) O Brien AIDS 2013