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ALCANCES Y LIMITACIONES DEL PAPEL ANTIATEROGÉNICO DE HDL

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Sociedad Argentina de Farmacología y Terapéutica, Cuadernillo 7, 11-14, 2004.

ALCANCES Y LIMITACIONES DEL PAPEL ANTIATEROGÉNICO DE HDL

Regina Wikinski, Gabriela Berg, Fernando Brites, Ana I. González, Valeria Zago, María Luz Muzzio, Graciela López y Laura Schreier.

Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires

Introducción

Las lipoproteínas de alta densidad HDL (densidad hidratada 1,063-1,210 g/ml y movilidad electroforética alfa) son moléculas complejas que contienen colesterol esterificado, fosfolípidos y escasos triglicéridos. El 50% de su peso molecular está constituído por apoproteínas, siendo las más importantes A-I, A-II, C-II, C-III y E. Posee enzimas asociadas como la lecitina colesterol acil transferasa ( LCAT ), paraoxonasa ( PON ) y la acetil hidrolasa del factor activador de plaquetas ( PAFA-h ). Las dos últimas tienen actividad antioxidante. La síntesis de HDL se realiza en el intestino y el hígado. Las partículas hepáticas nacientes son discoidales y se enriquecen en el plasma por incorporación de componentes de superficie de quilomicrones y VLDL (fosfolípidos, colesterol libre y apo C) que se liberan de las lipoproteínas ricas en TG por efecto de la lipoproteína lipasa. La lipasa hepática y la lipasa endotelial intervienen en el catabolismo de HDL. La lipasa hepática está regulada por estrógenos, que la inhiben, y por andrógenos y hormonas tiroideas que la activan.

El descenso en la concentración plasmática de HDL, evaluado a través de la concentración del colesterol-HDL, que es su componente más importante, es considerado como un factor mayor de riesgo para enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (1). Su elevación por encima de 40 mg/dl de plasma ha disminuido significativamente la aparición de un nuevo evento coronario en un estudio de intervención en dislipemia cuyo objetivo fue aumentar farmacológicamente su concentración, sin afectar los niveles de colesterol-LDL (2). Sin embargo, es difícil separar los efectos de la disminución o el ascenso de HDL, e inversamente, los del incremento o descenso de TG que casi siempre los acompañan.

El consenso acerca del valor de HDL como partícula antiaterogénica surge de diferentes estudios epidemiológicos, clínicos y experimentales. Las evidencias reconocen cuatro líneas fundamentales. Al menos una de ellas está claramente asociada a su efecto antioxidante, en tanto que otras se verían afectadas si la propia HDL estuviera oxidada. Los efectos mas importantes de HDL son:

a) El papel de HDL en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos extra-hepáticos hacia el hígado, donde promueve la internalización del colesterol

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esterificado

b) La susceptibilidad de HDL a la oxidación y su capacidad para inhibir la oxidación de LDL. La competencia con la LDL oxidada en la captación por el receptor scavenger.

c) La interacción de HDL con las moléculas de adhesión, las cuales intervienen en la migración de los monocitos desde el lumen vascular hacia el subendotelio. d) La inhibición de la apoptosis de las células endoteliales.

Como se ve, la complejidad de la molécula HDL, su enzimas asociadas y sus diferentes funciones plantean un fuerte desafío. ¿Es suficiente conocer la concentración plasmática de colesterol-HDL para predecir su actividad antiaterogénica?. Nosotros , en concordancia con otros autores que estudian sus múltiples efectos, consideramos que se debe estudiar HDL para caracterizar sus subespecies, su catabolismo, su composición química, sus

funciones metabólicas, tanto in vitro como en el contexto de diversas entidades patológicas como las hipertrigliceridemias primarias, el síndrome metabólico y la Diabetes Mellitus de tipo 2, la transición a la menopausia, la post-menopausia, las enfermedades renales y su tratamiento y el cáncer de mama. Por otro lado, el aumento de colesterol-HDL promovido por el ejercicio, proporciona un modelo de estudio que explica, por lo menos en parte, el efecto beneficioso de la práctica de deportes en oposición al riesgo del sedentarismo.

a) Transporte reverso del colesterol. Su alteración en las hipertrigliceridemias primarias y en la Diabetes Mellitus de tipo 2. Efecto del ejercicio físico controlado.

El exceso de colesterol libre depositado en las membranas de las células extra-hepáticas se recicla o excreta a través de un sistema complejo, donde juegan un papel fundamental la molécula HDL, sus subfracciones HDL2 (d: 1,063-1,125

g/ml) y HDL3 (d: 1,125-1,210 g/ml), las apolipoproteínas estructurales LpA-I y

LpA-I:A-II que pueden separarse por cromatografía de inmunoafinidad y las enzimas asociadas.

El transporte de colesterol se realiza en cuatro pasos. El primero es el eflujo del colesterol desde las células extrahepáticas, que puede verse afectado por los niveles alterados de sus aceptores, moléculas pequeñas que contienen apo A-I y fosfolípidos, con movilidad prebeta, que se producirían por acción de la lipasa hepática sobre las HDL ricas en triglicéridos. El segundo paso es la esterificación del colesterol promovida por la lecitina colesterol acil-transferasa, con la incorporación del colesterol esterificado a las moléculas de HDL que se tornan esféricas. El tercero es el intercambio de colesterol esterificado por triglicéridos entre las moléculas de HDL y las de VLDL y LDL mediante la proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP). Este proceso termina en el cuarto

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paso con la entrega del colesterol esterificado transportado por HDL al hígado en los receptores SRB1. El colesterol, que se había acumulado en las membranas plasmáticas, se elimina como precursor de ácidos biliares, se excreta con ellos por vía biliar o se incorpora a las lipoproteínas que se sintetizan en el hígado. El transporte reverso se altera en hipertrigliceridemias primarias que cursan habitualmente con descenso de HDL , respondiendo a los mecanismos siguientes:

1) Deficiente actividad de lipoproteína lipasa por errores genéticos en su molécula o por falta de apo C-II, que es la responsable de la unión de sus sustratos (quilomicrones y VLDL) a dicha lipasa.

2) Aumento en la síntesis hepática de TG-VLDL, en ausencia de síndrome metabólico y diabetes, enfermedades renales, menopausia, tratamientos hiperlipemiantes,

El déficit de lipoproteína lipasa es un trastorno genético recesivo muy poco frecuente que cursa con TG por encima de 1000 mg/dl. En un niño con déficit total de lipoproteína lipasa por alteraciones en ambos alelos, que afectaban la secuencia de aminoácidos de la enzima, se pudo medir el transporte reverso del colesterol en comparación con 11 familiares que eran portadores de defectos genéticos. Se ha comprobado el descenso asociado de colesterol-HDL, apo A-I, apo A-II y de la partícula Lp A-I: AII, También apo-CIII estaba aumentada en dichas HDL ricas en triglicéridos. El eflujo del colesterol tritiado, que había sido previamente incorporado a células de hepatoma de rata Fu 5A17 y macrófagos de ratón J 774, estaba disminuido, porque hubo menor pasaje del colesterol marcado al medio de incubación, que consiste en el suero diluído del probando y sus familiares (3,4). En pacientes con hipertrigliceridemia primaria en comparación con el de controles normolipémicos, HDL no fue suficientemente capaz para promover el pasaje de colesterol al medio, no sólo debido al escaso número de partículas sino también a sus alteraciones estructurales, entre las cuales sobresale el enriquecimiento en TG y la persistencia en plasma de partículas prebeta cero que indicarían un bloqueo en el incorporación de colesterol esterificado a HDL nacientes (5).

El transporte reverso de colesterol también está afectado por la menor actividad de LCAT, que es la fuerza impulsora del segundo paso.En nuestro laboratorio se detectó y estudió el primer caso en Argentina de deficiencia parcial de LCAT y se siguió su evolución (6,7) La actividad de CETP. que está elevada, constituye el tercer paso y se explica porque los triglicéridos aumentados promueven el intercambio de triglicéridos por colesterol esterificado.

En jóvenes deportistas entrenados el aumento en el col-HDL se asoció con incremento en el transporte reverso del colesterol (8).

b) Susceptibilidad de HDL a la oxidación y su capacidad para inhibir la oxidación de LDL.

La capacidad de HDL como protagonista el metabolismo lipoproteico está íntimamente ligada a su propia susceptibilidad a la oxidación. Esta susceptibilidad

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depende de la estructura de HDL, sus componentes lipídicos y apoproteicos y de las enzimas asociadas como paraoxonasa, factor activador de plaquetas-acetil hidrolasa (PAF-acetil hidrolasa) y de su capacidad de transporte de antioxidantes como la vitamina E. La oxidación de HDL se produce primero en los lípidos, principalmente fosfolípidos que transportan ácidos grasos insaturados.

In vivo la oxidación de HDL se produciría en microambientes inflamatorios como la placa aterosclerótica o el líquido intersticial de la íntima arterial, adonde HDL llega más fácilmente porque tiene menor tamaño molecular que LDL. En esos espacios HDL puede oxidarse por efecto de mieloperoxidasa que se produce en lesiones ateroscleróticas, peróxido de hidrógeno, peroxinitrito y lipoxigenasa. El radical superóxido O2

·-, la mieloperoxidasa con su contenido en hierro·-, la interacción de NO y O2·-, que puede generar peroxinitrito, se forman en los

fagocitos y afectan a los lípidos en el core y en la superficie.

La HDL es poco resistente a la oxidación, lo cual se comprueba cuando se la oxida in vitro con Cu2+. Asi se observa que la fase lag de producción de dienos conjugados esta ausente (9). La capacidad de transporte de vitamina E por HDL está correlacionada con el tamaño de su core, y por lo tanto es menor que la de LDL .

HDL posee un promedio de 0.3 vs 8-12 moléculas de -tocoferol en comparación con LDL y 0.5-1.0 de ubiquinol vs 10 en LDL.

El papel protector de la paroxonasa se comprueba porque si ésta se inhibe, la particula de HDL oxidada se deteriora en su capacidad de captación de colesterol. En el mismo proceso, LCAT y CETP también podrían deteriorarse por oxidación, si bien estas modificaciones no han sido comprobadas.

Es de notar que La HDL oxidada perdió la capacidad para mediar el eflujo del colesterol a partir de las membranas del mismo tipo celular . Cuando se agrego paroxonasa a la HDL y ésta fue oxidada en presencia de Cu2+, HDL mantuvo su capacidad para pasar el colesterol al medio de incubación (10).

Estos experimentos demuestran que la HDL oxidada es menos funcional para participar en el transporte reverso de colesterol.

Otra función de HDL es su capacidad para inhibir la oxidación de LDL. En nuestro laboratorio se comprobó este efecto, primero in vitro, agregando HDL al sistema oxidante de LDL con Cu2. El efecto se debería a la capacidad de HDL para captar lipoperóxidos de LDL. HDL de pacientes diabéticos de tipó 2 presentó menos resistencia a la oxidación que la de controles para inhibir la oxidación de LDL (9). Cuando se incubaron en medio oxidante los pares de ambas lipoproteínas del mismo paciente, en mujeres postmenopáusicas en comparación con premenopáusicas, se hizo evidente que la menor resistencia a la oxidación de HDL y su menor efecto protector de LDL, eran independientes de la concentración plasmática de Colesterol-HDL y correlacionaban con la actividad de paraoxonasa fenotipo QR (11). En estas pacientes, es importante resaltar el aumento en la actividad de actividad de lipasa hepática, alteración en la relación apo A-I/ApoA-II,

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incremento en el contenido en TG de la partícula y elevación en los niveles de LDL e IDL. Los marcadores de injuria endotelial como PCR están aumentados en correlación con la acumulación de grasa visceral.

Recientemente se han reportado dos hallazgos independientes cuyos resultados pueden relacionarse. Por un lado se encontró aumento en la actividad de lipasa hepática y alteración en la estructura de HDL con aumento de apo A-I y obesidad abdominal en mujeres post-menopáusicas en comparación con mujeres pre-menopáusicas, datos corregidos por edad (12). Por otro lado, se informa que el aumento de apo A-II, en cuyo gen la región promotora presenta 265-T está implicada en la acumulación de grasa visceral y disminución en el metabolismo post-prandial de VLDLs grandes. En conjunto los dos trabajos asocian alteraciones en apo A-II y obesidad abdominal (13).

La actividad de LH en post-menopausia está aumentada (12), lo cual explicaría descenso en HDL, pero las pacientes que reciben 17-beta estradiol como terapia de reemplazo aumentan HDL aunque este efecto sólo se produce durante la administración por vía oral (14). El incremento en colesterol libre y fosfolipidos en HDL y HDL3 no implican un beneficio vascular (15).

d) Interacción de HDL con moléculas de adhesión

HDL inhibe la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales. Las moléculas de adhesión juegan un importante papel en el crecimiento celular, su diferenciación y migración. Existen tres grupos de moléculas que intervienen en la fisiología y en la patología cardiovascular: las integrinas, las selectinas, y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas como las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3 ), moléculas de adhesión de plaquetas y leucocitos (PECAM 1) y moleculas de adhesión de celulas vasculares (VCAM-1). Las moléculas mencionadas están implicadas en varios procesos aterogénicos como la proliferación de células musculares lisas, el pasaje de lipoproteínas al subendotelio y la adhesión de plaquetas a células endoteliales. La infiltración de monocitos y linfocitos T en la pared arterial esta mediada por beta-1 integrinas y VCAM-1. Esta última se expresa en la superficie de células musculares lisas reteniendo leucocitos en la pared aterosclerótica.

Una de las consecuencias de la expresión de VCAM-1 en células endoteliales es la liberación de citoquinas, que puede inhibirse con HDL3 , conteniendo apoA-1 o con

HDL3 cuyo contenido original en apo A-I se reemplazó con apo A-II. En cambio

HDL 2 tuvo un efecto menor a iguales concentraciones (16).

Las moléculas de adhesión se presentan también en forma soluble en el plasma desprendidas de las celulas vasculares, pero no existen evidencias concluyentes acerca de su interacción con HDL en el plasma. Estos efectos est+an en progreso en nuestro laboratorio.

Particularmente, en el endotelio, ICAM-1/CD54 participa en la adhesión de los leucocitos al endotelio y en la interacción entre leucocitos. VCAM-1/CD106 afecta

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la primera de las acciones. Selectina E/CD62E participa en el rodamiento de los leucocitos, ICAM-1/CD54, CD18 influye en la adhesión de los leucocitos al endotelio y en la interacción entre leucocitos uniéndose al ICAM-1/CD54. CD49d participa en la adhesión de los leucocitos al endotelio uniéndose al VCAM-1/CD106.

Otras acciones de HDL.

Cáncer de mama y HDL

En la mayoría de los pacientes con tumores se observa hipocolesterolemia, pero en mujeres con cáncer de mama recientemente diagnosticado, no tratadas, se ha observado una disminución en HDL2, tanto en pre- como post- menopáusicas con una relación mayor apo A-I/HDL y obesidad abdominal en comparación con controles pareados en edad y status hormonal. Es de interés señalar que las mujeres con cáncer de mama, pre menopáusicas presentaron alteraciones en HDL, obesidad abdominal y triglicéridos elevados similares a las mujeres postmenopáusicas enfermas y controles (17).

En resumen, aquí se han reseñado los efectos mas importantes de HDL y sus limitaciones en condiciones patológicas bien definidas. Otros efectos, como la inhibición de la apoptosis de células endoteliales, la promoción de la síntesis de prostaciclina, la interacción con NO podrían verse afectadas por alteraciones en su estructura química y espacial.

. Referencias bibliográficas

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