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PREDIÁLISIS LA ANEMIA EN. .Es de comienzo temprano en la insuficiencia renal crónica (IRC) y

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Importancia de la anemia en la

enfermedad renal crónica

La anemia es un componente importante de la Enfermedad Renal Crónica (ERC):

.

Es de comienzo temprano en la insuficiencia renal crónica (IRC) y principalmente secundaria al déficit de eritropoyetina (EPO).

.

Es de alta prevalencia en la IRC

.

Es un predictor de progresión de la IRC

.

Es un predictor de enfermedad cardiovascular en la IRC

La presencia de anemia, aumenta el riesgo de progresión de la IRC como así también la morbimortalidad, tanto en la etapa prediálisis como durante la diálisis, con o sin enfermedad cardiovascular:

.

Es un factor de riesgo de mortalidad en la IRC

- Prediálisis - IRC grado V

- Sin enfermedad cardiovascular - Con enfermedad cardiovascular

Es claramente conocida la relación existente entre ERC - anemia y ERC - enfermedad cardiovascular.

La prevalencia de anemia a medida que avanza la insuficiencia renal por déficit de EPO condiciona la aparición de enfermedad cardiovas-cular relacionada al déficit crónico de oxígeno, con al consecuente impacto sobre el miocardio.

Si centramos nuestra atención en los factores a controlar para dis-minuir la velocidad de progresión de la ERC, debemos considerar:

.

Control de la hipertensión arterial (HTA)

.

Control de la diabetes

.

Manejo de la Anemia

.

Control de la proteinuria

.

Control de la dislipidemia

.

Control del hiperparatiroidismo

.

Referencia temprana al nefrólogo

La importancia del impacto de la anemia en este punto se puso ma-nifiestamente en evidencia con la aparición de la EPO como alterna-tiva terapéutica hace casi dos décadas y la misma quedó confirma-da sin lugar a ningún tipo de duconfirma-das, con la incorporación del hierro sacarato para uso endovenoso en la última década.

Causas de la anemia de la ERC

Además de tener como causa primaria de anemia al déficit de EPO ya mencionado, no debemos restarle importancia a otras causas mal denominadas secundarias.

.

Causa primaria: - Déficit de Eritropoyetina

.

Causas secundarias:

- Déficit de Hierro

_ Disminución de la absorción gastrointestinal (GI)

_ Pérdidas ocultas GI

_ Consumo por A.E.E.(agentes estimulantes de la eritropoyesis) - Citoquinas inflamatorias

- Hiperparatiroidismo Secundario _ Fibrosis de MO

El déficit de hierro (Fe) es otra causa que va a la par del déficit de EPO ya que la falta de alguna de estas dos, condiciona la falta de respuesta a la terapéutica usando una sola en forma individual. No debemos olvidar que a la conocida disminución de la absorción de hierro GI y a la pérdida del mismo por dicha vía, se suma el consumo de los depósitos orgánicos del mismo que provocamos al tratar la anemia con los agentes estimulantes de la eritropoyesis (en nuestro caso, la EPO).

A las deficiencias arriba mencionadas no debemos olvidarnos de agregar otros factores indiscutidos de disminución de la eritropoye-sis como son la presencia de citoquinas inflamatorias en forma cre-ciente a medida que avanza la IRC, y aún hoy, la progresión del hiperparatiroidismo secundario a pesar de su conocimiento y de la posibilidad terapéutica existente.

Factores de riesgo cardiovascular en

pacientes con ERC

Como ya mencionamos anteriormente respecto a la progresión de la enfermedad renal, vemos a continuación en la adaptación de lo pu-blicado por Samak en 2003, que la anemia también se halla entre los factores de riesgo cardiovascular particulares a considerar en nues-tros pacientes.

.

Factores de Riesgo Tradicionales - Aumento de la edad - Sexo masculino - Hipertensión arterial - LDL aumentado - HDL bajo - Diabetes mellitus (DBT) - Tabaquismo - Sedentarismo - Menopausia - Historia familiar

- Hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI)

.

Factores de Riesgo No Tradicionales

- Albuminuria - Homocisteinemia

- Isoformas lipoproteinas y apolipoproteinas - ANEMIA

- Metabolismo Ca/P alterado - Volumen extracelular aumentado - Disbalance electrolítico

- Stress oxidativo

- Inflamación (PCR elevada)

LA ANEMIA EN

Dr. Heriberto Miguel Demicheli

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- Malnutrición

- Factores trombogénicos

- Disbalance óxido nítrico/endotelinas

En 1999, Levin publicó en Am. J. Kidney Dis. su trabajo donde demos-traba que la caída de 0,5 gr/dl de hemoglobina (Hb) incrementaba el Odds ratio para enfermedad cardiovascular a 1,32..

En el gráfico presentado a continuación, adaptado de Kasmi en su publicación de 2001(1), vemos claramente como la presencia de la anemia se hace más significativa a medida que aumentan los valores de creatinina plasmática como marcador de la progresión de la IRC.

Tal como se observa en el gráfico que se presenta a continuación2, en el estadío 4 de la ERC, es decir con un clearence de creatinina menor a 30 ml/min, más del 50% de los pacientes presenta anemia, definiendo a la misma como la presencia de Hb menor de 12 g/dl (gráfico a continuación).

La Anemia y la enfermedad renal son

fac-tores de riesgo de muerte en la

insufi-ciencia cardíaca (IC)

En el estudio SOLVD3se puso en evidencia la importancia de la pro-gresión de la enfermedad renal y de la anemia como predictores de mortalidad en la IC, ejerciendo la combinación de ambos factores un efecto sinérgico sobre la misma.

.

El Descenso del FG de 10 ml/min/1.73m2 aumenta el Riesgo de Muerte 6%

.

El Descenso del Hto de 1% aumenta el Riesgo de Muerte 3%

.

El Descenso combinado de Ambos aumenta el Riesgo en forma Sinérgica

En el reporte anual del USRD de 2002 se demostró claramente que si al riesgo de la anemia provocada por la ERC actuando sobre la IC le sumamos la presencia de diabetes (DBT), ejercemos un efecto mul-tiplicador sobre el riesgo de mortalidad de nuestros pacientes.

33 -35.9 30% - 32.9% <29% >36% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <2 2.1 - 3.0 3.1 - 4.0 4.1 - 5 >5 Creatinina en mg/dl % 55% 51% 42% 8% 8% 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 None DM only Anemia only CKD only DM/CKD only DM/Anemia only CHF only DM/CHF only CKD/Anemia only DM/CKD/Anemia only CHF/Anemia only DM/CHF/Anemia only CHF/CKD only CHF/CKD/Anemia only DM/CHF/CKD only DM/CHF/CKD/Anemia

Medicare 5% Sample1996-1997, 2-year follow-up, adjusted for age, gender, and race Reprinted for US Renal Data System. USRD 2002 Annual Data Report

Relative risk

Anemia Is a Mortality Risk Multiplier CKD + Anemia Have the Same Risk as DM + CHF

1.0 1.5 2.0 2.0 2.4 2.4 2.9 3.6 3.7 3.74.0 4.6 4.7 6.0 6.3 7.3 18% 27% 47% 23% 28% 41% 21% 16% 8% 15% 21% 13% 17% 23% 18% 60 - 40 - 20 - 0 - 1 2 3 4 CKD Stage Anemia (Hb < 12g/dl) Affected Patients (%)

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El porcentaje de tiempo que los pacientes presentan anemia influye sobre el requerimiento de hospitalización de los mismos, y la dife-rencia que hallamos entre los pacientes cardíacos y los no cardíacos.

De la misma manera que la morbilidad evidenciada por el requeri-miento de hospitalización se ve influenciada por la anemia, el riesgo relativo de mortalidad incrementa con la persistencia de anemia a lo largo del tiempo.

Contrariamente a lo expresado previamente ambos descienden en forma significativa al aumentar la Hb por sobre 11 g/dl.

Es llamativo que a pesar de saberse lo anteriormente expuesto y la importancia de esto desde la etapa predialítica de la IRC, tal cual lo describió Obrador en 20014, el estado de en los pacientes a su ingre-so al tratamiento sustitutivo no haya mejorado en la forma que sería de esperar. Así, como se observa en el gráfico a continuación, en los últimos 10 años no se ha incrementado el valor del hematocrito de los pacientes que inician su tratamiento sustitutivo.

En el estudio de Kazmi de 20015se demostró que cerca del 40% de los pacientes en su primera consulta al nefrólogo presentaban ane-mia. Este hecho está claramente relacionado con la falta de seguimiento en la etapa prediálisis de los pacientes por el nefrólogo.

2.0 - 1.5 -1.0 -0.5 0 -0.92 P=0.19 1.6 -1.5 -1.4 -1.3 -1.2 -1.1 -1 0.9

-Ofsthun. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(suppl 5):v268-v269.Abstract MP204

HR Mortality / HR=hazard risk

Mean HCT (%)

Percent of Time spend Below Hb 11 g/dL

Risk of Death Increase With Increased Time With Hemoglobin Below 11g/dL

No Progress in Hematocrit at start of RRT Over 10 Years

21-40%

Month 0 Month 1 Month 2 Month 3 Month 4 Month 5

Obrador. Kidney int. 2001;60:1875-1884 Month 6 1-20% 1.10 p<0.06 1.12 p<0.06 1.32 p<0.001 1.52 p<0.001 1.82 p<0.001 41-50% 61-80% 81-100%

Pisoni .Am J Kidney Dis.2004;44:99-111.

RR of Mortality and Hospitalization

Mortality Hospitalization n=506 n=435 2740 2484 2202 1994 1936 1789 1403 1296

The RR of Mortality and Hospitalization Decrease With Increasing Hb

8-9.99 <8 1.26 P=0.06 1.06 P=0.34 1.16 P=0.001 1.00 1.00 (reference) 1.09 P=0.08 1.09 P=0.05 1.1 P=0.77 1.55 P<0.0001 10-10.99 11-11.99 >12 1998 (N=20.930) 1997 (N=15.959) 1996 (N=17.262) 1995 (N=15.700) 1994 (N=12.780) 1993 (N=11.320) 1992 (N=9.596) 1991 (N=8.264) 1990 (N=5.135) 35 - 34 -33 -33 -31 -30 -29 -28 -27 -2.0 - 1.5 -1.0 -0.5 0

-In patient with Stage 5 CKD Ofsthun 2005: EDTA Abstract and Poster

Hospitalizations (mean)

Time Spend With Hb<11.0 g/dL (%)

Hospitalizations Are Associated With Time With Anemia in Patients With ESRD

1-20

0 21-40

Overall study population Cardiac patients Noncardiac patients

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Corrección de la Anemia

Al igual que en la etapa dialítica, la corrección de la anemia se deberá realizar cuando la TSAT sea inferior a 20%, la ferritina inferior a 100 ng/ml y/o la Hb inferior a 11g/dl. Estos puntos de corte son dis-cutibles, sobre todo respecto al nivel de Hb, hallándose en revisión si es adecuado esperar hasta que se halle por debajo de esta cifra o hay que comenzar la corrección más precozmente. El tratamiento se realiza de manera similar en esta etapa predialítica, adecuándose los requerimientos a la respuesta individual de cada paciente. El aporte de hierro es conveniente realizarlo por vía IV, y la EPO por la vía SC, reservando la vía oral exclusivamente para ser utilizada para la suplementación de ácido fólico y vitamina B12. Así, el tratamiento correctivo indicado es:

.

1.000 mg de hierro EV en dosis divididas

.

EPO en dosis de 50 - 150 UI/kg/sem SC

.

Vitamina B12

.

Ácido fólico

Van Wyck en 20056, siguiendo las recomendaciones aprobadas por la FDA para USA indica que la aplicación del hierro sacarato en pacientes que aún no se hallan en hemodiálisis, debe realizarse en bolo de 200 mg a infundir en 5 minutos, no hallándose aprobado ningún otro hierro en ninguna forma de aplicación en esta etapa.

El hierro sacarato NO presenta efectos adversos con esta metodología de aplicación.

En la misma publicación Van Wyck demuestra que el uso del hierro por vía IV es superior en cuanto a resultados del manejo de la ane-mia que el uso por VO, tomando como parámetro la variación de la concentración de Hb.

En la misma línea, pero en forma más significativa, demuestra la superioridad del mismo para replecionar los depósitos no sólo sien-do más efectivo sino también logransien-do el objetivo rápidamente.

El uso de agentes estimulantes de eritropoyesis (AEE) se ve favoreci-do en su respuesta al estar acompañafavoreci-do por hierro IV desde un fil-trado glomerular inferior a 45 ml/min. Es importante destacar que cuando esta terapia se instala más tardíamente se evidencian más claros los resultados a favor de la misma.

400 -300 -200 -100 -0 - 1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 -0.0 -45 - 40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 -Hierro sacarato 100 mg en 5min en HD 200 mg en 5 min en Pre HD 100 mg en 15 min o 300 mg 2n 1,5 h en HD 400 mg en 2,5 h en DP Bolo Infusión Hierro gluconato 125 mg en 10 min en HD 125 mg en 60 min en HD Hierro dextrán 100 mg en 2 min en HD No aprobado % de Pacientes Hematocrito

Hematocrito en la Primera Consulta con Nefrologia 6% 9% 23% <28 28-29.9 30-32.9 33-35.9 >36 21% 41% 0 14 28 42 56

Time after initiating treatment (d) IV iron * P < 0.05 * * Delta Hb (g/dl) Oral iron 0 14 28 42 56

Time after initiating tretment (days) IV iron * P < 0.0001 * * * * Delta Ferritin (ng7ml) Oral iron

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La importancia del manejo de la anemia en prediálisis queda eviden-ciado por la diferencia que presentan en cuanto a su Hto promedio al ingreso al tratamiento sustitutivo, los pacientes que fueron segui-dos por un equipo médico especializado respecto a los que no lo fueron.

Conclusiones

De lo visto en la exposición realizada se puede concluir que el mane-jo de la anemia resulta de vital importancia para disminuir la mor-bimortalidad de nuestros pacientes, sobre todo en las etapas avan-zadas de la enfermedad renal prediálisis y en los primeros meses del tratamiento sustitutivo en cualquiera de sus formas.

Los dos principales componentes de este cuadro como se demostró a lo largo de los años, son el déficit de EPO y la ferropenia que pre-sentan la mayoría de los pacientes. No se debe dejar de mencionar otros factores no analizados el día de hoy, aunque algunos men-cionados, como el hiperparatiroidismo secundario, el déficit nutri-cional, etc.

Estas simples y conocidas conclusiones demuestran por la alta mor-bimortalidad de los pacientes anémicos a su ingreso a diálisis, que el manejo eficiente de la anemia en manos del nefrólogo en la etapa prediálisis, constituye un arma fundamental para asegurar una mejor y mayor sobrevida.

0 20 40 60 80

(Hb rise > or = 1.0 g/dl)

Van Wyck et al. Kidney International 68: 2846 – 2856. 2005 ESA use

Hb < 10 g/dl GFR < 45 ml/min

No ESA & GFR < 45

ESA & Hb < 10

Probability of Treatment Success

* * * * * * P=0.05 oral IV iron ** P=0.01 35 30 25 20 15 10 5 3 0 NDD-CKD CLinic 33,7 27.0 Non NDD-CKD Clinic Mean HCT

Initial Mean Hct (HD&PD) NDD-CKD Clinic w/Anemia mgmt vs NonCKD Clinic (no anemia mgmt) 2002-2003

CKD Clinic: More Pts Meet Anemia Goals

1 KAZMI. Am J. Kidney Dis.2001; 38: 803-812 2 Keane WF et al. Kidney Int 2003; 63(4): 1499- 1507. 3 AL-AHMAD et al. JACC. 2001

4 Obrador. Kidney Int 2001; 60: 1875-1884. 5 KAZMI. Am J. Kidney Dis.2001; 38: 803-812 6 Van Wyck et al. Kidney Int.2005; 68: 2846-2856.

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