11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 47/12

Texto completo

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ESPA ˜NA

A61K 31/505

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 95924978.0 k

86 Fecha de presentaci´on: 04.07.1995 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 769 965 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 02.05.1997

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54 T´ıtulo: Formulaciones acuosas de risperidona.

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30 Prioridad: 11.07.1994 US 272462 k

73Titular/es: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. Turnhoutseweg, 30

2340 Beerse, BE

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.04.2002

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72 Inventor/es: Fran Ois, Marc Karel Jozef y Dries, Willy Maria Albert Carlo

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.04.2002

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74 Agente: Aragon´es Forner, Rafael ´Angel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Formulaciones acuosas de risperidona.

La presente invenci´on se refiere a soluciones acuosas fisicoqu´ımicamente estables de risperidona para administraci´on oral y parenteral.

El documento EP-0.196.132 (1984) describe una soluci´on oral no tamponada que contiene un derivado de 1,2-bencisoxazol-3-ilo como ingrediente antipsic´otico, metilparab´en, propilparab´en, ´acido tart´arico (aprox. 1,37 eq del ingrediente activo), sacarina s´odica, esencia de frambuesa y de grosella espinosa, los alcoholes polivalentes sorbitol y glicerol (1,2,3-propanotriol) y una cantidad relativamente peque˜na de agua (<30 % v/v). El documento describe adem´as gotas orales que contienen 10 mg/ml de un derivado de 1,2-bencisoxazol-3-ilo, ´acido l´actico (5,5 eq.), sacarina s´odica, aroma de cacao y una cantidad muy peque˜na de agua (5 % v/v) en polietilenglicol. Se describe tambi´en una soluci´on acuosa inyectable no tamponada que comprende 4 mg/ml de un derivado de 1,2-bencisoxazol-3-ilo, metilparab´en, propilpa-rab´en, ´acido l´actico y propilenglicol. Las formulaciones acuosas de risperidona de la presente invenci´on difieren de estas formulaciones de la t´ecnica anterior en que las mismas est´an tamponadas y no contienen sorbitol. Adem´as, las presentes formulaciones se adaptan m´as f´acilmente a Los requerimientos reglamen-tarios actuales.

Los requerimientos reglamentarios para preparaciones farmac´euticas se han hecho m´as rigurosos a lo largo de los a˜nos. Por ejemplo, el uso de conservantes tales como los parabenes est´a siendo desin-centivado hoy en d´ıa. Asimismo, los requerimientos de estabilidad durante el almacenamiento, cuando pueden producirse cambios de temperatura considerables que pueden afectar a la integridad del producto farmac´eutico, se han hecho m´as importantes en la fase reglamentaria de aprobaci´on, imponi´endose el en-frentamiento a nuevas exigencias, y su resoluci´on, durante el desarrollo de los productos farmac´euticos de los tiempos actuales. Otra preocupaci´on adicional expresada por las autoridades hace relaci´on al hecho de que la biodisponibilidad de los productos farmac´euticos debe ser predecible y reproducible. Por ejemplo, este requerimiento implica que el comportamiento de disoluci´on del producto despu´es de ingesti´on oral, as´ı como despu´es de inyecci´on, debe ser predecible y reproducible.

La presente invenci´on hace referencia al descubrimiento de que una soluci´on acuosa tamponada en la cual el derivado de bencisoxazol es risperidona tiene biodisponibilidad oral satisfactoria, puede conser-varse sin conservantes o con una cantidad muy peque˜na de ellos, y puede diluirse f´acilmente. La invenci´on hace referencia en particular al hecho de que se encontr´o que las soluciones orales ten´ıan una estabilidad fisicoqu´ımica insatisfactoria cuando estaba comprendido sorbitol en la f´ormula. Inesperadamente, se en-contr´o que el sorbitol causa la descomposici´on de la risperidona durante el almacenamiento de la soluci´on a temperaturas elevadas, es decir, en condiciones que imitan a las de un tiempo de almacenamiento largo. Una observaci´on similar hecha recientemente con el alcohol polivalente maltitol, sugiere que es muy posible que la risperidona sea incompatible con otros alcoholes polivalentes. Se obtuvo una soluci´on de risperidona fisicoqu´ımicamente estable por v´ıa oral despu´es de suprimir el constituyente sorbitol de la composici´on. As´ı pues, las ventajas sobre las composiciones de la t´ecnica anterior est´an relacionadas con la facilidad de diluci´on en otros sistemas acuosos y con la estabilidad fisicoqu´ımica mejorada.

La presente invenci´on se refiere a una soluci´on acuosa para administraci´on oral y parenteral que comprende agua, risperidona o una de sus sales de adici´on de ´acido farmac´euticamente aceptables, ca-racterizada porque dicha soluci´on comprende un tamp´on para mantener el pH en el intervalo de 2 a 6, y est´a pr´acticamente exenta de sorbitol.

Las presentes composiciones se caracterizan por su estabilidad fisicoqu´ımica mejorada cuando se com-paran con las composiciones de la t´ecnica. La expresi´on “fisicoqu´ımicamente estable”, tal como se define en esta memoria, se refiere a una soluci´on en la cual, despu´es de almacenamiento durante un periodo de hasta 4 semanas a una temperatura de 80◦C o inferior, la cantidad residual de risperidona es 80 % o m´as de la concentraci´on de risperidona inicial. Varias composiciones de la presente invenci´on se caracterizan por una concentraci´on inalterada de risperidona en condiciones a´un m´as rigurosas, en particular durante un periodo de almacenamiento prolongado a una temperatura elevada.

En lo sucesivo, las cantidades de cada uno de los ingredientes en las composiciones se expresan como porcentajes en peso basados en el volumen total de la formulaci´on (p/v), o como volumen o peso por ml de soluci´on final. Debe entenderse que las relaciones definen relaciones peso-peso.

Risperidona es el nombre gen´erico de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. Su preparaci´on y actividad farmacol´ogica se describen

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en el documento EP-0.196.132. El t´ermino risperidona, tal como se utiliza en esta memoria, comprende la forma de base libre y sus sales de adici´on de ´acido farmac´euticamente aceptables. La solubilidad de la risperidona se incrementa por la formaci´on de dichas formas de sal, las cuales pueden obtenerse por reacci´on de la forma de base con un ´acido apropiado. ´Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, ´acidos inorg´anicos tales como hidr´acidos halogenados, v.g. ´acido clorh´ıdrico o bromh´ıdrico; ´acido sulf´urico; ´acido n´ıtrico; ´acido fosf´orico y los ´acidos afines; o ´acidos org´anicos tales como, por ejemplo, los ´acidos ac´etico, propanoico, hidroxiac´etico, l´actico, pir´uvico, ox´alico, mal´onico, succ´ınico, maleico, fum´arico, m´alico, tart´arico, c´ıtrico, metanosulf´onico, etanosulf´onico, bencenosulf´onico, p-toluenosulf´onico, cicl´amico, sa-lic´ılico, p-amino-sasa-lic´ılico, pamoico y an´alogos. La expresi´on sal de adici´on tal como se utiliza anterior-mente en esta memoria comprende tambi´en los solvatos que pueden formar la risperidona y sus sales. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y an´alogos.

Las soluciones de acuerdo con la presente invenci´on tienen un pH de 2 a 6, preferiblemente de 3 a 5. Las soluciones orales tienen muy preferiblemente un valor de pH de 3 a 4, y las soluciones parenterales de 5 a 6. El pH de las composiciones se mantiene por un sistema tamp´on. Los sistemas tamp´on comprenden mezclas de cantidades apropiadas de un ´acido tal como ´acido fosf´orico, succ´ınico, tart´arico, l´actico o c´ıtrico, y una base, en particular hidr´oxido de sodio o hidrogenofosfato dis´odico. Idealmente, el tamp´on tiene capacidad suficiente para mantenerse en el intervalo de pH propuesto despu´es de diluci´on con una bebida neutra, ligeramente ´acida o ligeramente b´asica.

El intervalo de pH deseado se obtiene muy ventajosamente utilizando un tamp´on de ´acido tart´arico/hidr´oxido de sodio, particularmente teniendo en cuenta el hecho de que el tartrato de ris-peridona es la forma de sal que parece tener actualmente la solubilidad ´optima en medios acuosos, en particular despu´es de diluci´on. As´ı, la solubilidad del tartrato de risperidona es aproximadamente 80 mg/ml, o aproximadamente 4 veces la del hidrocloruro de risperidona (19,6 mg/ml) a la temperatura ambiente.

La cantidad (p/v) de risperidona en las presentes composiciones var´ıa desde 0,01 % a 1 %, preferi-blemente desde 0,02 % a 0,5 %, muy preferipreferi-blemente desde 0,05 % a 0,25 %, y en particular es 0,1 % (1 mg/ml) en las soluciones orales y aproximadamente 0,2 % (2 mg/ml) en las soluciones parenterales.

Para prevenir el crecimiento de microorganismos tales como bacterias, levaduras y hongos en las composiciones orales que deben utilizarse probablemente repetidas veces, puede a˜nadirse un agente con-servante. Los conservantes adecuados deber´ıan ser fisicoqu´ımicamente estables y eficaces en el intervalo de pH mencionado anteriormente. Los mismos comprenden ´acido benzoico, ´acido s´orbico, metilparab´en, propilparab´en, imidazolidinil-urea (= Germall 115 R ) y diazolidinil-urea (= Germall II R ), fenoxetol,

al-cohol benc´ılico, compuestos cuaternarios, v.g. cloruro de bencilalconio y an´alogos. Algunos conservantes, tales como ´acido benzoico, ´acido s´orbico, Germall 1150, Germall II R y alcohol benc´ılico, tienen la ventaja

de que producen soluciones claras y transparentes que no experimentan enturbiamiento alguno despu´es de almacenamiento. La concentraci´on de los conservantes puede variar desde 0,05 % a 1 %, particularmente desde 0,1 % a 0,5 %, y de modo muy particular es aproximadamente 0,2 %. El conservante m´as preferido es ´acido benzoico, utilizado a aproximadamente 2 mg/ml.

Las soluciones parenterales no requieren la presencia de conservante alguno. La soluci´on parenteral se esteriliza siguiendo procedimientos conocidos en la t´ecnica, v.g. la misma puede filtrarse as´epticamente a trav´es de un porta-filtro de acero inoxidable equipado con un filtro de poli(difluoruro de vinilideno) de 0,2 µm a un frasco est´eril adecuado de vidrio, introducirse en ampollas (v.g. 2 ml), y esterilizarse finalmente por tratamiento en autoclave durante 30 minutos a 121◦C (F10,121≥ 15 min).

Las composiciones orales pueden incluir opcionalmente ingredientes adicionales conocidos en la t´ecnica de la formulaci´on, tales como agentes edulcorantes, sustancias aromatizantes, mejoradores de la solubi-lidad, agentes reguladores de la viscosidad e ingredientes an´alogos. Por ejemplo, la solubilidad en agua del ingrediente activo puede mejorarse por la adici´on a la soluci´on de un co-disolvente farmac´euticamente aceptable, una ciclodextrina o uno de sus derivados.

El aroma amargo de la risperidona y el tamp´on, y el aroma desagradable asociado con el pH de algunas f´ormulas pueden enmascararse opcionalmente por uno o m´as agentes edulcorantes intensos tales como sacarina, sacarina s´odica, pot´asica o c´alcica, acesulfamo-potasio o ciclamato de sodio. La concentraci´on del agente edulcorante puede variar desde 0,04 % a 0,15 %, y en particular es aproximadamente 0,1 %. Dada la incompatibilidad de la risperidona con el sorbitol, se cree que la soluci´on no deber´ıa comprender alcoholes polivalentes tales como manitol, fructosa, sacarosa, maltosa y agentes edulcorantes an´alogos. Opcionalmente, la palatabilidad de las presentes soluciones puede optimizarse adem´as por la adici´on de

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una o m´as sustancias aromatizantes. Sustancias aromatizantes adecuadas son aromas de frutas tales como aroma de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa, o aromas m´as fuertes, tales como aroma de Chocolate al Caramelo, aroma de Menta Fresca, aroma de Fantas´ıa y an´alogos. Se utilizan ventajosamente combi-naciones de aromas. Se ha encontrado que una combinaci´on de dos aromas de cereza produce resultados enmascaradores del aroma muy satisfactorios en las presentes composiciones. La concentraci´on total de las sustancias aromatizantes puede variar desde 0,01 % a 0,5 %, preferiblemente desde 0,03 % a 0,2 % y muy preferiblemente desde 0,05 % a 0,1 %.

Las soluciones tamponadas de acuerdo con la presente invenci´on son muy adecuadas para diluci´on con agua y bebidas o l´ıquidos aceptables al paladar tales como caf´e, t´e, bebidas no alcoh´olicas y an´alogas. En general, esto aumenta la palatabilidad de la soluci´on oral y, por consiguiente, la aceptaci´on de la medicaci´on por el paciente.

Una composici´on oral particular de acuerdo con la presente invenci´on comprende (a) 0,02 % a 0,5 % de risperidona;

(b) 0,1 % a 0,5 % de conservantes,

(c) una cantidad adecuada de tamp´on para ajustar el pH en el intervalo de 2 a 6; y (d) agua.

La composici´on oral m´as preferida de acuerdo con la presente invenci´on contiene (a) 0,1 % (1 mg/ml) de risperidona;

(b) 0,2 % (2 mg/ml) de ´acido benzoico;

(c) 0,75 % (7,5 mg/ml) de ´acido tart´arico y suficiente hidr´oxido de sodio 1 N para ajustar el pH en el intervalo de 2 a 6 (aprox. 1 mg/ml); y

(d) agua, cantidad suficiente hasta 100 % (1 ml).

Las composiciones parenterales de acuerdo con la presente invenci´on comprenden preferiblemente uno o m´as agentes isotonizantes, en particular cloruro de sodio, en cantidad suficiente para hacer la soluci´on final isot´onica con el fluido corporal del individuo a tratar. La composici´on parenteral m´as preferida de acuerdo con la presente invenci´on contiene

(a) 0,2 % (2 mg/ml) de risperidona; (b) 0,5 % (5 mg/ml) de cloruro de sodio;

(c) 0,75 % (7,5 mg/ml) de ´acido tart´arico y suficiente hidr´oxido de sodio 1 N para ajustar el pH en el intervalo de 2 a 6 (aprox. 3,5 mg/ml); y

(d) agua, cantidad suficiente hasta 100 % (1 ml).

En un aspecto adicional, la presente invenci´on se refiere a un proceso de preparaci´on de soluciones de risperidona como se describe anteriormente en esta memoria, caracterizado por disolver el ingrediente activo risperidona, el conservante o el agente isotonizante, y los componentes ´acido y b´asico del tamp´on en agua.

En particular, el proceso comprende los pasos siguientes: (a) adici´on del componente ´acido del tamp´on y el ingrediente activo risperidona a una cantidad de agua que se encuentra preferiblemente por encima de la temperatura ambiente, (b) agitaci´on de la mezcla hasta disoluci´on completa y enfriamiento de la soluci´on a la temperatura ambiente, (c) ajuste del pH con el componente b´asico del tamp´on y (d) diluci´on ulterior de la soluci´on con agua hasta el volumen final requerido. En la preparaci´on de soluciones orales, el paso (a) puede ir precedido por los pasos de disoluci´on del conservante en una cantidad de agua calentada y (b) diluci´on de la soluci´on con una cantidad aproximadamente igual de agua. Opcionalmente, pueden a˜nadirse uno o m´as agentes edulcorantes y sustancias aromatizantes durante cualquiera de los pasos del proceso. En la preparaci´on de soluciones parenterales, el paso (d) puede ir precedido inmediatamente por el paso de hacer la soluci´on isot´onica por adici´on de una cantidad apropiada de un agente isotonizante, y seguido por tratamiento en autoclave.

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Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar el alcance de la presente invenci´on en todos sus aspectos, pero no limitarlo a los mismos.

Ejemplo 1

F1: Soluci´on oral (pH = 3±1)

Ingrediente Cantidad, mg/ml soluci´on oral

Risperidona 2

´

Acido tart´arico 7,5

´

Acido benzoico 2

Aroma de cereza 1 0,25

Aroma de cereza 2 0,5

Sacarina s´odica 1

Hidr´oxido de sodio aprox. 1 (c. s. hasta pH = 3± 1)

Agua purificada c. s. hasta 1 ml

(1) Se disolvieron 2 mg de ´acido benzoico en 0,5 ml de agua con agitaci´on a 80-90◦C. Se a˜nadieron 0,4 ml de agua a la soluci´on y se disolvieron 7,5 mg de ´acido tart´arico y 2 mg de risperidona en la mezcla resultante con agitaci´on.

(2) Se disolvi´o 1 mg de sacarina s´odica en 0,05 ml de agua con agitaci´on.

(3) Se mezclaron con agitaci´on las fracciones (1) y (2), y se enfri´o la soluci´on a la temperatura ambiente. (4) Se a˜nadieron con agitaci´on 0,25 mg de aroma de cereza 1 y 0,5 mg de aroma de cereza 2 a la fracci´on

(3).

(5) Se a˜nadi´o 1 mg de hidr´oxido de sodio a la fracci´on (4) para ajustar el pH a aproximadamente 3. (6) Se diluy´o ulteriormente la fracci´on (5) con agua hasta 1 ml.

De manera an´aloga se prepararon: F2: Soluci´on oral (pH = 4±1)

Ingrediente Cantidad, mg/ml soluci´on oral

Risperidona 0,5

´

Acido tart´arico 7,5

´

Acido benzoico 2

Aroma de cereza 1 0,25

Aroma de cereza 2 0,5

Sacarina s´odica 1

Hidr´oxido de sodio c. s. hasta pH = 4±1

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 F3: Soluci´on oral (pH = 3)

Ingrediente Cantidad, mg/ml soluci´on oral

Risperidona 0,5

´

Acido tart´arico 7,5

Cloruro de sodio 5

Sacarina s´odica 1

Hidr´oxido de sodio c. s. hasta pH = 3

Agua purificada c. s. hasta 1 ml

F4: Soluci´on oral (pH = 5)

Ingrediente Cantidad, mg/ml soluci´on oral

Risperidona 0,5

´

Acido tart´arico 7,5

Cloruro de sodio 5

Sacarina s´odica 1

Hidr´oxido de sodio c. s. hasta pH = 5

Agua purificada c. s. hasta 1 ml

F5: Soluci´on oral (pH = 3)

Ingrediente Cantidad, mg/ml soluci´on oral

Risperidona 1

´

Acido tart´arico 7,5

´

Acido benzoico 2

Hidr´oxido de sodio aprox. 1 (c. s. hasta pH = 3)

Agua purificada c. s. hasta 1 ml

F6: Soluci´on parenteral (pH = 5)

Ingrediente Cantidad, mg/ml soluci´on oral

Risperidona 2

´

Acido tart´arico 7,5

Cloruro de sodio 5

Hidr´oxido de sodio aprox. 3,75 (c. s. hasta pH = 5) Agua para inyecci´on c. s. hasta 1 ml

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 2

Las tablas siguientes resumen las concentraciones de risperidona medidas despu´es de un tiempo de almacenamiento particular de la composici´on a una temperatura particular, expresadas como porcentaje de la concentraci´on de risperidona inicial.

TABLA 1 F1 F2 4◦C 12 meses 98,2 25◦C 1 mes 100,4 101,1 3 meses 102,1 99,1 6 meses 100,9 9 meses 99,5 12 meses 98,7 30◦C 3 meses 102,1 98,8 6 meses 100,3 12 meses 98,9 40◦C 1 mes 102,1 101,1 3 meses 100,9 99,4 6 meses 100,5 12 meses 98,3 60◦C 1 mes 100,1 100,3 TABLA 2 F3 F4 80◦C 5 d´ıas 97,9 99,0 17 d´ıas 96,7 96,6 4 semanas 86,2 87,6

Los datos de las tablas indican que las composiciones F1-F4 satisfacen los criterios expuestos ante-riormente en esta memoria para calificar como composici´on “fisicoqu´ımicamente estable”.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Una soluci´on acuosa adecuada para administraci´on oral o parenteral que comprende agua, risperi-dona o una de sus sales de adici´on de ´acido farmac´euticamente aceptables, caracterizada porque dicha soluci´on comprende un tamp´on para mantener el pH en el intervalo de 2 a 6, y est´a esencialmente exenta de sorbitol.

2. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en la cual dicho intervalo de pH se obtiene con un tamp´on de ´acido tart´arico/hidr´oxido de sodio.

3. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en la cual la cantidad de risperidona var´ıa desde 0,01 % a 1 % en peso basada en el volumen total de la soluci´on.

4. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, que tiene un pH que var´ıa entre 3 a 4 que es adecuada para administraci´on oral.

5. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 4, que comprende adicionalmente ´acido benzoico como conservante.

6. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 5, que contiene (a) 1 mg/ml de risperidona;

(b) 2 mg/ml de ´acido benzoico;

(c) 7,5 mg/ml de ´acido tart´arico y suficiente hidr´oxido de sodio para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 4; y

(d) agua, c.s. hasta 1 ml.

7. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 6, que comprende adicionalmente uno o m´as agentes edulcorantes y/o sustancias aromatizantes.

8. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, que tiene un pH que var´ıa desde 5 a 6 que es adecuada para administraci´on parenteral.

9. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 8, que comprende adicionalmente cloruro de sodio como agente isotonizante.

10. Una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 9 que contiene (a) 1 mg/ml de risperidona;

(b) 5 mg/ml de cloruro de sodio;

(c) 7,5 mg/ml de ´acido tart´arico y suficiente hidr´oxido de sodio para ajustar el pH en el intervalo de 5 a 6; y

(d) agua, c. s. hasta 1 ml.

11. Un proceso de preparaci´on de una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, que comprende los pasos de

(a) adici´on del componente ´acido del tamp´on y el ingrediente activo risperidona a una cantidad de agua, que se encuentra preferiblemente por encima de la temperatura ambiente,

(b) agitaci´on de la mezcla hasta disoluci´on completa y enfriamiento de la soluci´on a la temperatura ambiente,

(c) ajuste del pH con el componente b´asico del tamp´on, y

(d) diluci´on ulterior de la soluci´on con agua al volumen final requerido.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicaci´on 11 para preparar una soluci´on oral como se define en la reivindicaci´on 5, en el cual el paso (a) est´a precedido por los pasos de:

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

(a) disoluci´on del conservante en una cantidad de agua calentada, y

(b) diluci´on de la soluci´on con una cantidad aproximadamente igual de agua.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicaci´on 11 para preparar una soluci´on parenteral como se define en la reivindicaci´on 9, en el cual el paso (d) va precedido inmediatamente por el paso de hacer la soluci´on aproximadamente isot´onica por adici´on de una cantidad apropiada de agente isotonizante, y va seguido por tratamiento en autoclave.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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