SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE METALOFÁRMACOS A PARTIR DE METALES DE TRANSICIÓN Y BIGUANIDA COMO POSIBLE TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICO.
Laura María Porras Osorio
Director (a)
Ph.D Richard D’Vries Arturo Director (a)
MSc. Octavio Piñeros
Universidad Santiago de Cali Facultad de Ciencias Básicas,
Programa de Química Cali, Colombia
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SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE METALOFÁRMACOS A PARTIR DEMETALES DE TRANSICIÓN Y BIGUANIDA COMO POSIBLE TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICO.
Laura María Porras Osorio
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de: Químico
Director (a):
Ph.D Richard D’Vries Arturo Director (a):
MSc. Octavio Piñeros
Línea de Investigación: Química molecular y supramolecular
Grupo de Investigación: QUIBIO
Universidad Santiago de Cali Facultad de Ciencias Básicas,
Programa de Química Cali, Colombia
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IMPACTOSIMPACTO PRODUCTO BENEFICIARIO(S)
Económico Proyecto culminado Comunidad Santiaguina
involucrada en el proyecto Responsabilidad social Nuevo compuesto Comunidad en general
Científico
Nuevo complejo de coordinación con posible actividad
antidiabética
Comunidad científica en general
Tecnológico Metodología de síntesis para nuevos metalofármacos
Industria farmacéutica Técnico Metodología fácilmente aplicable Comunidad científica en
general Ambiental Síntesis amigable con el medio
ambiente
Comunidad en general
Social Nuevo metalofármaco Comunidad con diabetes
mellitus tipo 2 Cultural Nueva opción terapéutica Comunidad con diabetes
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SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE METALOFÁRMACOS A PARTIR DEMETALES DE TRANSICIÓN Y BIGUANIDA COMO POSIBLE TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICO.
Laura María Porras Osorio1*, Richard DVries1, Octavio Piñeros1
1Grupo de Investigación en química y biotecnología (QUIBIO). Facultad de Ciencias Básicas. Universidad Santiago de Cali. Campus Pampalinda Calle 5 # 62-00. Santiago de Cali, Colombia.
*[email protected] RESUMEN
Se realizó la síntesis y caracterización de una serie de compuestos de coordinación de Cu (II), Zn (II) y Fe (II) con clorhidrato de metformina, la biguanida más utilizada comercialmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, y el coligando 1,10-fenantrolina con el fin de potencializar el efecto terapéutico de la biguanida al coordinarse con los centros metálicos y así poder general una nueva alternativa para el tratamiento de dicha enfermedad. Estos compuestos fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas tales como espectroscopía IR, análisis termogravimétrico y difracción de rayos X de monocristal. Por medio de este último método fue posible caracterizar el compuesto con formula [Zn(C4H12N5)Cl3], este compuesto cristaliza en el sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P21/c; también fue posible realizar la caracterización del compuesto [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2, el cual cristaliza en el sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P21/n. Por último, fue obtenido el compuesto con fórmula [Fe(C12H8N2)3]Cl2, que se localiza en el sistema cristalino tetragonal y en el grupo espacial I41/a.
Palabras clave: Clorhidrato de metformina, desórdenes alimenticios, metales de transición, obesidad, diabetes mellitus tipo II.
SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND STRUCTURAL ANALYSIS OF METALO-DRUGS FROM TRANSITION METALS AND BIGUANIDE AS POSSIBLE ANTI-DIABETIC TREATMENT. ABSTRACT
The synthesis and characterization of a series of coordination compounds of Cu (II), Zn (II) and Fe (II) was performed with metformin hydrochloride, the biguanide most commercially used for the treatment of type II diabetes mellitus, and the co-ligand1,10-phenanthroline in order to potentiate the therapeutic effect of biguanide. These compounds were characterized by spectroscopic techniques such as IR spectroscopy, thermogravimetric analysis, and single crystal X-ray diffraction. It was possible to characterize the compound with formula [Zn(C4H12N5)Cl3], which crystallized in the monoclinic crystalline system and space group P21/c; it was also possible to characterize the compound [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 , which crystallizes in the monoclinic crystalline system and space group P21/n. Finally, the compound with formula [Fe(C12H8N2)3]Cl2
was obtained, which is located in the tetragonal crystalline system and in the space group I41/a
INTRODUCCIÓN
La química bioinorgánica, es la rama de la química que estudia el papel biológico que tienen los metales y el comportamiento de las metaloproteínas. Esta rama se ha desarrollado con gran auge a lo largo de los años debido a que se presenta como una opción para el tratamiento de diferentes enfermedades, además, involucra diferentes disciplinas científicas y, por lo tanto, su campo de acción es bastante amplio. Es una ciencia relativamente joven ya que se conoce aproximadamente desde 1930, en donde se ha observado que los iones metálicos desempeñan un papel esencial en los seres vivos, tanto en su crecimiento como en su metabolismo.[1]
Del grupo de los metales de transición, hay una serie de elementos que se denominan biometales, estos cumplen funciones específicas en el organismo y se obtienen de forma natural; algunos de ellos como el Zn, Fe y Cu son oligoelementos que cumplen papeles fundamentales para el correcto funcionamiento del cuerpo humano. [2]
El Zinc, se encuentra presente en gran parte del organismo (cerebro, huesos, páncreas, hígado, músculos, riñones, piel) y juega un papel fundamental en el mantenimiento del mismo, ya que participa en el proceso de división celular, ayuda a la regulación hormonal, asiste al sistema inmunológico, cardiovascular, digestivo y reproductor, cumple funciones como antiinflamatorio y antioxidante debido a que es un cofactor de enzimas antioxidantes[3]. Este metal es vital en el metabolismo de los carbohidratos, ya que los niveles de leptina presentes en el organismo se ven afectados por su concentración al igual que en el metabolismo de las proteínas y los ácidos nucleicos estimulando la actividad de aproximadamente 300 enzimas distintas[3]. Este metal actúa como catión divalente cuando se une a enzimas y proteínas, presenta un único estado de oxidación estable (II), debido a esto no puede participar en procesos redox. Su configuración electrónica estable hace que su efecto polarizante sea isotrópico y que presente gran capacidad de coordinación con otros ligandos. Los complejos de Zinc son incoloros y diamagnéticos, lo cual dificulta su identificación y caracterización.[4]
El hierro es el oligoelemento con mayor distribución en el cuerpo humano, se encuentra en el hígado, corazón y páncreas por lo cual es vital para el funcionamiento de estos, debido a que un incremento o caída de sus concentraciones puede traer consecuencias adversas para la salud[5]. Sin hierro no es posible transportar oxígeno a los órganos, y no pueden funcionar correctamente la glándula tiroides y el sistema nervioso central, además, la temperatura corporal no se regula adecuadamente en ausencia de este biometal. Por otra parte, un exceso de hierro podría causar toxicidad en los órganos que lo alojan; considerando también que cumple con una participación importante en el ciclo de Krebs, en la respiración celular y es muy saludable para la piel, el cabello y las uñas.[5] Este elemento presenta dos estados de oxidación (II) y (III), forma complejos que pueden presentar geometrías octaédrica, pirámide de base cuadrada y bipirámide trigonal, son complejos fuertemente enlazados y pueden presentar propiedades ferromagnéticas.[6]
El cobre por su parte, participa en la síntesis de glóbulos rojos asistiendo al hierro en la producción de hemoglobina para fijar el pigmento de la sangre, una carencia de cobre produce un estado anémico ya que sin él, el hierro no puede cumplir su función de transportar glóbulos rojos a los diferentes órganos del cuerpo. Participa en la formación de tejido conjuntivo y ayuda con la síntesis de lípidos presentes en el cerebro, además de que es responsable de la correcta absorción de la vitamina C[7]. En la naturaleza este metal se encuentra ampliamente distribuido en plantas y animales, muchos de los cuales constituyen alimentos para la especie humana. Los mariscos, nueces, legumbres, chocolate y cacao son los alimentos que mayor cantidad de cobre aportan a la dieta. Los complejos de cobre (II) presentan un característico color azul intenso y pueden ofrecer geometrías octaédrica o cuadrada planar.[7]
En otro orden de ideas, el sobrepeso y la obesidad son enfermedades que a mediano-largo plazo dan lugar a problemas de salud como trastornos psicológicos, colesterol alto, deterioro funcional, enfermedades cardiovasculares, mayor mortalidad y comorbilidades como por ejemplo la diabetes mellitus tipo II, la cual es descrita como una disfunción en las células beta de los islotes pancreáticos en la secreción insulínica, resistencia periférica a la insulina y sobreproducción de glucosa hepática[8]. Este tipo de diabetes es diagnosticado a más de 7 millones de personas anualmente y en promedio, cada 10 segundos ocurre un fallecimiento a causa de esta, razón por la que se encuentra catalogada como un problema de salud pública[9].
En la actualidad, la metformina (Fig 1) es el medicamento más recetado en cuanto a temas de diabetes mellitus tipo II especializada a pacientes con sobrepeso, este medicamento tiene su origen en la planta Galega officinalis y permite que el cuerpo suprima la sobreproducción hepática de glucosa inhibiendo la gluconeogénesis para así retrasar su absorción intestinal y además, permitir que los músculos tengan una mejor sensibilidad a la insulina y capten las reservas de glucosa que ya se encuentra almacenada en el organismo, es decir, la glucosa periférica, generando el efecto antilipolítico[10], el cual permite la disminución del peso corporal.
Fig 1. Estructura química de la metformina.
Con base en lo anterior, teniendo en cuenta la importancia que presenta la metformina para el control de la obesidad y la diabetes mellitus tipo II, así como los papeles biológicos que juegan cada uno de los iones metálicos presentados anteriormente, se desarrolla una metodología de síntesis, la cual pretende que Zn(II), Fe(II), y Cu(II) actúen como centros metálicos formando nuevos complejos de coordinación, estos nuevos complejos llamados metalofarmacos, pueden presentar actividad biológica con el fin de potencializar los efectos de la metformina.[11].
Algunos tipos de metalofármacos existentes comprenden el desarrollo de complejos de coordinación para ser aplicados como potenciales anticancerígenos, antidiabéticos, antitumorales, antiparasitarios, entre otros. Estos metalofármacos se sintetizan mediante reacciones entre diferentes centros metálicos y ligandos de interés biológico, por ejemplo, existen compuestos de coordinación basados en benzimidazol con actividad terapéutica frente al cáncer y el alzheimer[12].
También han sido desarrollados una serie de agentes antidiabéticos usando vanadio debido a que este ha presentado un gran interés como antidiabético a lo largo de los últimos años debido a que fue reportada una mejora en pacientes diabéticos al ser tratados con metavanadato de sodio en ausencia de efectos secundarios. Esto llevó a la formación de complejos entre vanadio y metformina de tipo oxovanadio presentando mayores efectos antihiperglucemiantes al ser sometidos a estudios comparativos en ratas. [13]
Para que dicha formación de complejos se lleve a cabo de manera más óptima, se introduce en la metodología de síntesis como coligando un compuesto llamado 1,10-fenantrolina (Fig 2). Esta molécula, también llamada ferroína, es una molécula orgánica heterocíclica, plana e hidrofóbica, la
cual es soluble en distintos solventes como metanol y etanol. Actúa como ligando bidentado, a través de sus átomos de nitrógeno y ha jugado un importante rol en el desarrollo de la química de coordinación ya que forma complejos fuertes y de geometría octaédrica con metales de transición debido a su alta estabilidad termodinámica y su fácil cristalización.[4] Es usada ampliamente como un indicador en reacciones redox cambiando su color desde un rojo intenso hasta su forma oxidada que le confiere un color azul. [14]. En este caso la merformina está actuando como ligando y la 1,10-Fenantrolina como coligando; Los compuestos obtenidos fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas como espectroscopia IR, análisis termogravimético y difracción de rayos X de monocristal, determinando la estructura cristalina de los tres complejos.
Fig 2. Estructura química de la 1,10-Fenantrolina
MATERIALES Y METODOS
Reactivos, disolventes e instrumentación
Todos los reactivos y solventes se obtuvieron comercialmente de Aldrich y Merck. Para la síntesis de los complejos se utilizó clorhidrato de metformina, 1,10-Fenantrolina, cloruro de zinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y cloruro de cobre dihidratado. El principio básico de la metodología de síntesis de complejos se basa en la metodología del trabajo titulado “Síntesis y caracterización de metalofármacos obtenidos a partir de Metformina con Cu2+, Ni2+, Co2+, Zn2+ y Bi3+, con potencial uso para el tratamiento del sobrepeso” [15], sin embargo, fue modificada debido a que no se llevó a cabo en un principio la formación de complejos sino, cristales de ligando. El análisis termogravimétrico de las muestras se realizó en un equipo Discovery SDT 650 marca TA instruments. Los espectros de ultravioleta e infrarrojo se registraron en un espectrofotómetro UV-VIS modelo UV-1700 marca SHIMADZU y un espectrómetro IRAffinity-1 marca SHIMADZU usando pastillas de KBr. Los datos de rayos X de monocristal obtenidos para los compuestos se registraron en un difractómetro Rigaku XTALAB-MINI utilizando radiación monocromática Mo kα (0.71073 Å). Las determinaciones de los parámetros de celda fueron obtenidas sobre todas las reflexiones, usando el software CrysAlisPro[16]. La resolución estructural y refinamiento se realizaron mediante SHELXS[17] y SHELXL-2013[18], incluidos en Olex2[19]. Los diagramas tipo ORTEP fueron obtenidos con Diamond 3.2.[20]
Síntesis del complejo [Zn(C4H12N5)Cl3]
En un balón de fondo plano de 50 mL se mezclan 5 mL de una disolución de hidrocloruro de metformina (C4H12N5Cl) (119 mg, 0,72 mmol) en MeOH con 1,2 equivalentes de NaOH (1460 μL) y 5 mL de una disolución de cloruro de zinc (ZnCl2) (200 mg, 1,46 mmol) en MeOH. La mezcla de reacción se deja en agitación constante a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El producto de la reacción es un sólido color blanco, el cual es filtrado y lavado con metanol. Este sólido es caracterizado mediante espectroscopía IR y TGA/DSC. El líquido traslúcido resultante se vierte en un beaker de 10mL para la obtención de cristales mediante evaporación lenta. Posterior a la
obtención de dichos cristales, estos son caracterizados mediante la técnica de difracción de rayos X de monocristal.
Síntesis del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2
En un balón de fondo plano de 50 mL se mezclan 3 mL de una disolución de metformina (194 mg, 1,17 mmol) en MeOH con 1 equivalente de NaOH (1170 uL), a esta solución se le añaden 3 mL de una disolución de 1,10-fenantrolina (232 mg, 1,17 mmol) en MeOH y 3 mL de una disolución de cloruro de cobre dihidratado (CuCl2.2H2O) (200 mg, 1,17 mmol) en MeOH. La mezcla de reacción se deja en agitación constante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El producto de la reacción es un sólido color azul, el cual es filtrado y lavado con metanol, una pequeña fracción de este sólido se disuelve en 5 mL de DMSO y se vierte en un beaker de 10 mL para la obtención de cristales mediante recristalización, el sólido restante es usado para su caracterización mediante espectroscopia IR y TGA/DSC. Posterior al proceso de cristalización, estos son usados para la obtención de la estructura molecular del complejo mediante la técnica de difracción de rayos X de monocristal.
Síntesis del complejo [Fe(C12H8N2)3]Cl2
En un balón de fondo plano de 50 mL se mezclan 3 mL de una disolución de metformina (119 mg, 0,72 mmol) en MeOH con 1 equivalente de NaOH (719 μL), a esta solución se le añaden 3 mL de una disolución de 1,10-Fenantrolina (143 mg, 0,72 mmol) en MeOH y 3 mL de una disolución de cloruro de hierro anhidro (FeCl2) (200 mg, 1,17 mmol) en MeOH. La mezcla de reacción se deja en agitación constante a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto de la reacción es un sólido color rojo, el cual es filtrado y lavado con metanol. Este sólido es caracterizado mediante espectroscopia IR y TGA/DSC. El líquido color rojo resultante se vierte en un beaker de 10 mL para la obtención de cristales mediante evaporación lenta, posterior a la obtención de dichos cristales, estos son caracterizados mediante la técnica de difracción de rayos X de monocristal.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
La síntesis de los complejos anteriormente expuestos dio lugar a la formación tanto de sólidos como de cristales, de esta forma fue posible realizar tanto la caracterización espectroscópica de dichos compuestos, como determinar algunas de sus propiedades fisicoquímicas más importantes. La tabla 1, detalla algunas de estas propiedades.
Tabla 1. Propiedades fisicoquímicas de los compuestos obtenidos.
Compuesto Textura Color Solubilidad Imagen [Zn(C4H12N5)Cl3] Sólido Blanco Dimetilsulfóx
ido, H2O
[Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2
Sólido Azul Dimetilsulfóx ido, acetonitrilo [Fe(C12H8N2)3]Cl2 Sólido Rojo H2O
Análisis estructural
Los compuestos de coordinación con formula molecular [Zn(C4H12N5)Cl3] y [Fe(C12H8N2)3]Cl2 obtenidos a partir de la reacción de Zn(II) con clorhidrato de metformina y Fe(II) con clorhidrato de metformina y 1,10-Fenantrolina, presentan las siguientes estructuras:
Fig 3. Diagramas de ORTEP de los compuestos [Zn(C4H12N5)Cl3] y [Fe(C12H8N2)3]Cl2
Tabla 2. Datos cristalográficos y de refinamiento para los compuestos Zn(L)(Cl)3 y Fe(L)(Cl)2
Fórmula Empírica Zn(C4H12N5Cl3) Fe(C36H24N6Cl2)
Peso formula(g/mol) 301.93 667.36
Sistema cristalino Monoclínico Tetragonal
Grupo Espacial P21/c I41/a
a/Å 12.5200(12) 35.778(2) b/Å 7.5140(6) 35.778(2) c/Å 13.0298(13) 11.9872(14) α (°) 90 90 β (°) 113.199(12) 90 γ (°) 90 90 Volumen/ Å3 1126.7(2) 15344(2) Z 4 16 ρcalc g/cm3 1.780 1.156 μ/mm−1 2.856 0.562 F (000) 608 5472 2θ Rango de la recolección de datos /° 3.2 a 29.0 3.3 a 29.8 Reflexiones recolectadas 5154 51660
Reflexiones independientes 2966 9854 Datos / Restricciones / Parámetros 5154/0/120 9854/0/406 Bondad de ajuste F2 1.09 1.02 Completitud (%) 99.2 99 Índice de correlación Final [I>2sigma(I)] 0.0373 0.0951
Pico de mayor y menor densidad/ e.Å-3
0.50/-0.79 0.56/-0.63
wR 0.0928 0.3471
Para los compuestos de coordinación [Zn(C4H12N5)Cl3] y [Fe(C12H8N2)3]Cl2 fue posible realizar la selección de un cristal y así mismo, caracterizarlos mediante difracción de rayos X de monocristal. Los diagramas de ORTEP se encuentran representados en la figura 3, y así mismo, los datos cristalográficos se presentan en la tabla 2. El complejo [Zn(C4H12N5)Cl3] cristaliza en el sistema cristalino monoclínico, y se ubica en el grupo espacial P21/c; se encuentra formado por una molécula de metformina unida a un centro metálico de Zn y a su vez, dicho metal está unido a tres aniones cloruro por unidad asimétrica. El ligando se coordina al metal por medio del nitrógeno número tres y el compuesto presenta geometría tetraédrica. A partir de los datos estructurales se puede observar que el complejo es una molécula neutra, lo cual es debido a que, al perder el doble enlace que forma la imina hasta una amina primaria, la molécula se protona y tiene como resultado una carga neta positiva. Esta molécula ya se encuentra reportada en la literatura según lo mencionado por M. Zhu et al.[21]. La estructura de este compuesto, presenta múltiples interacciones que son detalladas a continuación. Los ejes que forman la celdilla unidad son a, b y
c, representados por los colores rojo, verde y azul, respectivamente. En el eje a, la estructura presenta una interacción molecular entre un átomo de H y otro de Cl para dar lugar a una interacción N-H···Cl, la cual presenta una distancia de 3.305 Å.
En el eje b se observan dos interacciones (Fig. 5 (1) y (2)), N-H···Cl que tienen distancias de 3.372
Å y 3.368 Å, para (1) y (2), respectivamente.
Fig 5. Interacciones del compuesto [Zn(C4H12N5)Cl3]a lo largo del eje b
En el eje c, se aprecian 3 interacciones (Fig. (1), (2) y (3)). La interacción (1) corresponde a una C-H···Cl con una distancia de 3.726 Å y las interacciones (2) y (3) corresponden a interacciones N-H···Cl, con distancias de 3.359 Å y 3.313 Å, para (2) y (3) respectivamente.
Fig 6. Interacciones del compuesto [Zn(C4H12N5)Cl3]a lo largo del eje c
El empaquetamiento estructural muestra cómo se alinean entre si las moléculas del compuesto apreciando que la mayoría de enlaces presentes son de tipo N-H···Cl (Fig. 7).
Fig 7. Empaquetamiento estructural del compuesto [Zn(C4H12N5)Cl3]
La tabla 3, detalla las interacciones expresadas anteriormente, así como las distancias de enlace.
Tabla 3. Interacciones y distancias de enlace del compuesto [Zn(C4H12N5Cl3)]
Eje Interacción Distancia (Å) a N-H···Cl 3.305 b N-H···Cl 3.372 N-H···Cl 3.368 c C-H···Cl 3.726 N-H···Cl 3.359 N-H···Cl 3.313
El compuesto de coordinación [Fe(C12H8N2)3]Cl2 por su parte, es muy estable debido a que la 1,10-Fenantrolina es un ligando quelante[22]. Este complejo presenta una geometría octaédrica, cristaliza en el sistema cristalino tetragonal y se encuentra en el grupo espacial I41/a. En su estructura se aprecian tres moléculas del coligando 1,10-Fenantrolina unidas al centro metálico de
hierro por unidad asimétrica, se observa que no se llevó a cabo la coordinación de la biguanida. Esto puede deberse a varios factores tales como la tendencia a formar un complejo de mayor estabilidad gracias a los anillos aromáticos presentes en la 1,10-Fenantrolina que favorecen la formación del quelato. También se destaca que el pH básico de la solución al momento de llevar a cabo la reacción favorece la coordinación del coligando gracias a que este es una base dura y forma fácilmente complejos con un ion que actúa como ácido intermedio[23], en este caso el catión Fe(II). La 1,10-Fenantrolina posee un pKb mayor al de la metformina, 9.14[24] versus 1.6[25] respectivamente y, por esta razón, dicha tendencia de formación de complejos se encuentra desplazada hacia la formación del producto con la 1,10-Fenantrolina. Debido a que el ion Fe(II) presenta una geometría octaédrica, las estructuras de coordinación esperadas durante esta síntesis debían presentar el centro metálico unido a dos moléculas de metformina (met) o bien, unido a dos moléculas de 1,10-Fenantrolina (phen), estas posibles estructuras podrían tener las formulas [Fe(met)2(phen)], y [Fe(phen)2(met)]Cl, respectivamente.
Ya que no fueron obtenidas ninguna de las estructuras esperadas, se puede observar la formación del compuesto [Fe(C12H8N2)3]Cl2, el cual se reporta por primera vez en este trabajo. El análisis supramolecular de esta molécula nos muestra que la formación del empaquetamiento cristalino está dada por diferentes tipos de interacciones como π···π, C-H···Cl y C-H···π. En el primer caso,
sobre el eje a señalado en color rojo se observa una interacción C-H···π que tiene una distancia de
3.509 Å (Fig. 8).
Fig 8. Interacción del compuesto [Fe(C12H8N2)3]Cl2 a lo largo del eje a.
La anterior interacción se aprecia de forma continua formando tetrámeros supramoleculares los cuales se encuentran sobre los ejes a y b (expresado en color verde) (Fig. 9).
Fig 9. Tetrámero supramolecular del compuesto [Fe(C12H8N2)3]Cl2 en el plano ab.
Dichos tetrámeros supramoleculares interaccionan constantemente sobre todos los ejes con aniones cloruro, presentando distancias C-H···Cl entre 2.627 Å y 2.947 Å (Fig. 10).
Fig 10. Interacciones de cloro con el tetrámero supramolecular formado en el compuesto [Fe(C12H8N2)3]Cl2.
Sobre el eje b se observa una interacción de tipo π···π con una distancia de 3.741 Å (Fig. 11). Dicha interacción une a los tetrámetros, dando lugar a la formación de láminas supramoleculares en el plano.
Fig 11. Interacción del compuesto [Fe(C12H8N2)3]Cl2 a lo largo del eje b.
A lo largo del eje c, se observan interacciones de tipo C-H···Cl, entre los aniones cloruro y los tetrámeros moleculares. Se puede observar claramente como los cloruros se encuentran en conformación de hélice, permitiendo la formación del empaquetamiento supramolecular. Además, como es posible observar, la estructura presenta cavidades equivalentes a 4358.6 Å3, lo que
representa el 28.4 % del volumen total de la celdilla (Fig. 12).
Fig 12. Empaquetamiento estructural del compuesto [Fe(C12H8N2)3]Cl2.
El complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 presenta en su unidad asimétrica un centro metálico de Cu(II) pentacoordinado, enlazado a una molécula de metformina, a un anión cloruro terminal y un anión cloruro que actúa como puente para formar dímeros con otro centro metálico de cobre (Fig. 13). Ambos enlaces Cu-Cl puente presentan una longitud de 2.972 Å. Por otra parte, se infiere en que a cada uno de los centros metálicos únicamente se coordinó una molécula de metformina dejando por fuera de la reacción el coligando 1,10-fenantrolina. Dicha estructura molecular ya se encuentra reportada en la literatura por P. Lemoine et al.[26]. Este compuesto cristaliza en el sistema cristalino monoclínico y pertenece al grupo espacial P21/n, así mismo, la geometría molecular de este es pirámide de base cuadrada.
Fig. 13. Unidad dimerica del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2
La estructura de este compuesto presenta principalmente interacciones de tipo N-H···Cl, C-H···Cl y C-H···C. Sobre el eje a, señalado en color rojo se pueden apreciar tres interacciones de tipo N-H···Cl, que tienen distancias de 3.479 Å, 3.387 Å y 3.308 Å (Fig 14 (1), (2) y (3) respectivamente).
Fig 14. Interacciones del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 a lo largo del eje a.
Sobre el eje b señalado en color verde se aprecia una interacción de tipo C-H···C con una distancia de 3.389 Å (Fig. 15).
Fig 15. Interacción C-H···C del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 a lo largo del eje b.
Se aprecian dos interacciones sobre el mismo eje de tipo N-H···Cl, dichas interacciones presentan longitudes de 3.658 Å y 3.295 Å (Fig. 16).
Fig 16. Interacciones N-H···Cl del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 a lo largo del eje b.
Supramolecularmente se puede apreciar como las moléculas se enlazan entre sí mediante interacciones de tipo C-H···C y N-H···Cl reproduciéndose a lo largo del plano a (Fig. 17 (1)) y se observa cómo la estructura se ubica en forma de láminas onduladas sobre el plano b (Fig. 17 (2)).
Fig 17. Vista supramolecular del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2.
La tabla 4, detalla las interacciones expresadas anteriormente, así como las distancias de los enlaces presentados anteriormente.
Tabla 4. Interacciones y distancias de enlace del compuesto [Zn(C4H12N5Cl3)]
Eje Interacción Distancia (Å) a N-H···Cl 3.479 N-H···Cl 3.387 N-H···Cl 3.308 b C-H···C 3.389 N-H···Cl 3.658
N-H···Cl 3.295
Análisis vibracional
Complejos [Zn(C4H12N5)Cl3]y [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2
Los espectros infrarrojos del compuesto [Zn(C4H12N5)Cl3] representado en la figura 18 y del compuesto [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 representado en la figura 19 (Anexo 1) muestran las bandas características del grupo funcional C-N (1227cm-1 y 1167 cm-1) para Zn y (1126cm-1 y 1218 cm-1) para Cu; también se observa una banda de alta intensidad correspondiente al grupo C=N (1659cm -1 y 1499 cm-1) para el complejo Zn. En el complejo de Cu, la vibración con mayor intensidad corresponde a una banda C-C (1343cm-1 y 1376cm-1) y se aprecian las bandas C-H (2833cm-1) para Zn y (3026 cm-1) para Cu; por último, se encuentran también las bandas N-H (3427cm-1 y 3326cm-1) para Zn y (3283cm-1) para Cu.
Complejo [Fe(C12H8N2)3]Cl2
El espectro infrarrojo del compuesto de [Fe(C12H8N2)3]Cl2, representado en la figura 20 (Anexo 1) resalta las bandas características de los grupos C-N (1125cm-1); y C-C (1342cm-1); las bandas C-H y N-C-H pueden encontrarse implícitas entre los 3000 cm-1 y 3500 cm-1, sin embargo, no son apreciables debido a la superposición de la banda que se encuentra sobre los 3216 cm-1, la cual se debe principalmente a la humedad que posee la muestra al momento de realizar el análisis.
A continuación, en la tabla 5, se muestra un resumen de las absorciones en el espectro infrarrojo que presenta cada uno de los compuestos.
Tabla 5. Absorciones en el espectro IR para los compuestos de coordinación obtenidos.
Compuesto Grupo funcional Vibración en el espectro (Cm -1) [Zn(C4H12N5)Cl3] C-N 1227, 1167 C=N 1659, 1499 C-H 2833 N-H 3427, 3326 [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 C-N 1126, 1218 C-C 1343, 1376 C-H 3026 N-H 3283 [Fe(C12H8N2)3]Cl2 C-N 1125 C-C 1342 C-H, N-H 3216
Análisis térmico
Para el complejo [Zn(C4H12N5)Cl3], se presenta el análisis termogravimétrico en la figura 21 (Anexo 2), presenta una pérdida de masa gradual, en donde se observa la descomposición del complejo a la temperatura de 231°C. El análisis termogravimétrico para el complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 es representado en la figura 22 (Anexo 2), muestra una ligera pérdida de masa aproximadamente a 66°C, lo cual se debe a la presencia de agua, ya que una molécula de agua teóricamente representa una pérdida del 4,17%, comparado con lo observado experimentalmente 4,1%. Por otra parte, la temperatura donde inicia la descomposición del compuesto es aproximadamente 266°C. El termograma para el complejo [Fe(C12H8N2)3]Cl2, se presenta en la figura 23 (Anexo 2), presenta una ligera pérdida de masa aproximadamente a los 66°C lo que se debe, a la presencia de agua en el compuesto. Teóricamente, una molécula de agua representa una pérdida de masa del 2.6%, se puede inferir experimentalmente que en esta primera caída se aprecia un descenso del 8% en masa, por esta razón se asume que es debido a tres moléculas de agua perdidas. A la temperatura de 135°C se observa la descomposición del compuesto.
CONCLUSIONES
Este trabajo comprende la síntesis de metalofarmacos que puedan ser usados como potenciales opciones antidiabéticas. Mediante una metodología de síntesis usando MeOH como solvente y NaOH como base, fueron sintetizados y caracterizados tres complejos de coordinación de Zn(II), Fe(II) y Cu(II), respectivamente. Su caracterización se realiza mediante espectroscopia IR, análisis termogravimétrico y gracias a la obtención de cristales posterior a la síntesis, fueron caracterizados también mediante difracción de rayos X de monocristal, lo que permitió conocer sus estructuras moleculares y demás datos cristalográficos de interés como son grupo espacial y sistema cristalino. A partir de estos datos, se realizó un análisis supramolecular de cada una de estas estructuras evidenciando las diferentes interacciones y longitudes de enlace que se encuentran presentes, así como el empaquetamiento tridimensional de las mismas. Para el complejo con formula molecular [Zn(C4H12N5)Cl3] la coordinación del ligando metformina con el metal se da por medio del nitrógeno número tres, que corresponde a la amina primaria desprotonada y aunque este compuesto ya se encuentra reportado en la literatura en este trabajo se realiza por primera vez un análisis de sus interacciones supramoleculares. En el intento de síntesis de complejos de hierro con metformina y el coligando fenantrolina, fue obtenido el complejo [Fe(C12H8N2)3]Cl2 quien presenta una coordinación del coligando 1,10-Fenantrolina con el metal gracias a que este actúa como base dura, generando una tendencia a formar estructuras estables con el ion Fe(II). Este compuesto es una nueva fase cristalina por lo que será reportado por primera vez en la literatura junto con su caracterización estructural. Por último, el compuesto de formula [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 presenta la coordinación por medio de los dos nitrógenos iminos de los enlaces C=NH presentes en el ligando, una unión dimerica por parte de dos aniones cloruro que actúan como puente y se destaca la coordinación de un única molécula de metformina por unidad asimétrica, de este compuesto también se realiza un análisis de interacciones moleculares por primera vez en este trabajo.
Se pretende realizar estudios biológicos mediante los cuales se pueda determinar si los complejos obtenidos poseen actividad frente a alteraciones metabólicas como el sobrepeso y la obesidad acompañados de dieta y estilos de vida saludables para así poder evitar el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2, por otra parte también se pretende repetir la síntesis de los complejos con modificaciones en su metodología para así lograr la coordinación tanto del ligando como del coligando a los centros metálicos.
Extiendo mis agradecimientos a todo aquel que ha formado parte de este proyecto. Al profesor Richard DVries por su constante apoyo y dedicación con este trabajo, al profesor Octavio Piñeros por sus ideas y aportes, al profesor Javier Ellena del instituto de física de Sao Carlos por su colaboración con los análisis realizados. También agradezco a la dirección general de investigaciones DGI por proporcionar los medios para la realización de este proyecto y la universidad Santiago de Cali por facilitar el espacio y equipos necesarios.
Por último, agradezco a los seres más importantes en mi vida y los que me han hecho quien soy: mi padre, que sin su apoyo culminar esta etapa de mi vida no hubiera sido posible, mi madre, que siempre estuvo ahí ayudándome a lo largo de estos años y anhelando con gran fervor este logro y a mi hermano, que ha sido mi compañero y ejemplo.
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ANEXOS Anexo 1. 3500 3000 2500 2000 1500 1000 Tr ans mi tanc ia cm-1 Compuesto Zn (C4H12N5Cl3) 3326 1659 1499 1167 1227 2833 3427
3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Tr an smita ncia cm-1 Compuesto Cu2(C8H22N10Cl4) 1126 1218 1343 1376 3026 3283
Fig 19. Espectro IR del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2
g 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Tr an smita ncia cm-1 Compuesto Fe(C36H24N6Cl2) 3216 1342 1125
Anexo 2.
Fig 21. TGA-DSC del complejo [Zn(C4H12N5)Cl3]
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Temperatura (oC) Flu jo d e ca lor (mW/m g) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Ma sa ( %) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Temperatura (oC) Flu jo d e ca lor (mW/m g) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Ma sa ( %)
Fig 22. TGA-DSC del complejo [Cu(μ-CI)(C4H11N5)Cl]2 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Temperatura (oC) Flu jo d e ca lor (mW/m g) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Ma sa ( %)