Hipercolesterolemia familiar: artículo de revisión

www.elsevier.es/revcolcar

Revista

Colombiana

de

Cardiología

ARTÍCULO

ESPECIAL

Hipercolesterolemia

familiar:

artículo

de

revisión

夽

Alonso

Merchán

_,

_Álvaro

_J.

_Ruiz

_,

_Rafael

_Campo

_,

_Carlos

_E.

_Prada

_,

_Juan

_M.

_Toro

_,

Robinson

Sánchez

_,

_Juan

_E.

_Gómez

_,

_Nicolás

_I.

_Jaramillo

_,

_Dora

_I.

_Molina

_,

Hernando

Vargas-Uricoechea

,

Sherien

Sixto

,

Javier

M.

Castro

,

Adalberto

E.

Quintero

_,

_Mauricio

_Coll

_,

_Stase

_Slotkus

_,

_Andrés

_Ramírez

_,

Harry

Pachajoa

_,

_Fernando

_A.

_Ávila

_y

_Rodrigo

_Alonso

_K

a_{EducaciónContinuadaFundaciónClínicaShaio,Bogotá,Colombia} b_{PontificiaUniversidadJaveriana,Bogotá,Colombia}

c_{FundaciónCardiovasculardeColombia,Bucaramanga,Colombia}

d_{CentrodeMedicinaGenómicayMetabolismo,FundaciónCardiovasculardeColombia,Bucaramanga,Colombia} e_{HospitalPabloTobónUribe.UniversidaddeAntioquia,Medellín,Colombia}

f_{FundaciónValledeLili,Cali,Colombia}

g_{UniversidadCES.Laboratoriocardiovascular,ClínicaLasAméricas,Medellín,Colombia} h_{ClinicalResearchAssociation,Manizales,Colombia}

i_{DepartamentodeMedicinaInterna.UniversidaddelCauca,Popayán,Colombia}

j_{Servicioderehabilitacióncardiaca.InstitutodelCorazóndeBucaramanga,SedeBogotá,Bogotá,Colombia}

k_{Cardiologíapediátrica.ClínicadeFallaCardiacayTrasplanteCardiacoPediátrico.FundaciónCardiovasculardeColombia,}

Bucaramanga,Colombia

l_{CardiodiagnósticoSA.CentrodeinvestigacionesFundacióndelCaribeparalaInvestigaciónBiomédica,Barranquilla,Colombia} m_{UniversidadNacionaldeColombia.CentroMédicoAlmiranteColón,Bogotá,Colombia}

n_{FundaciónClínicaShaio,Bogotá,Colombia}

o_{CentrodeInvestigacionesenAnomalíasCongénitasyEnfermedadesRaras(CIACER).FacultaddeCienciasdelaSalud.}

UniversidadIcesi,Cali,Colombia

p_{FacultaddeCienciasdelaSalud,UniversidadIcesi,Cali,Colombia} q_{ClínicaLasCondes,SantiagodeChile}

Recibidoel6demayode2016;aceptadoel6demayode2016 DisponibleenInternetel15dejuniode2016

PALABRASCLAVE Hipercolesterolemia familiar;

ColesterolLDL

Resumen La hipercolesterolemia familiar (HF) es una alteración de origen genético que clínicamente se puede manifestar desde el nacimiento y que se caracteriza por nive-les plasmáticos anormalmente altos de colesterol LDL (cLDL) y por una elevada tasa de morbimortalidad cardiovascular prematura. Tiene dos formas de presentación: la HF heterocigótica (HFHe) y la HF homocigótica (HFHo); esta última más severa y de apa-rición clínica en los primeros a˜nos de vida. Históricamente, la prevalencia para la

夽 _{Documentoderevisiónsobrehipercolesterolemiafamiliar(HF),elaboradoporlaSociedadColombianadeCardiologíayCirugía}

Cardio-vascular,conelapoyoacadémicodeespecialistasenCardiología,Medicinainterna,Pediatría,EndocrinologíayGenética.

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.05.002

0120-5633/©2016PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.anombredeSociedadColombianadeCardiolog´ıayCirug´ıaCardiovascular.Estees unart´ıculoOpenAccessbajolaCCBY-NC-NDlicencia(http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

HFHeesdeuncasoen500personasyparalaHFHodeuncasoporcadamillóndepersonas;sin embargo,losdatosrealesprobablementesonsuperioresporquehayevidenciadequeambas condiciones estánsubdiagnosticadas.La terapiarecomendada,ademásdeloscambiosenel estilodevida,sonlasestatinas;sinembargo,conestosfármacosesdifícillograrenmuchos casosreduccionesaceptablesdelcLDL,porloqueserequiereasociarotrasmodalidades tera-péuticas,algunasdeellasrecientementeaprobadas.DadoqueenColombianosehapublicado ningúndocumentoderevisiónsobreHF,laSociedadColombianadeCardiologíayCirugía Car-diovascularconvocóadiferentesespecialidadesdelamedicinapara elaborarundocumento sobreeltema,queresumiera,demaneraprácticayactualizada,aspectosclínicos,genéticos, diagnósticosydetratamiento.

©2016PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.anombredeSociedadColombianadeCardiolog´ıa yCirug´ıaCardiovascular.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolaCCBY-NC-NDlicencia(http:// creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Familial hypercholes-terolemia;

LDLcholesterol

Familialhypercholesterolemia:reviewarticle

Abstract Familialhypercholesterolemia(FH)isageneticdisorderthatmayclinically mani-festsincebirthandischaracterizedbyabnormallyhighplasmaLDLcholesterol(LDLc)levels andahighearlycardiovascularmorbidityandmortalityrate.FHhastwopresentationforms: heterozygousFH(HeFH)andhomozygousFH(HoFH),thelatterbeingmoresevereandwitha cli-nicalonsetduringthefirstfewyearsoflife.Historically,HeFHprevalenceisof1:500andHoFH of1:1million;however,realdataareprobablyhigherbecauseevidenceindicatedthatboth conditionsareunderdiagnosed.Recommendedtherapy,besideslifestylechanges,arestatins; nevertheless, thesedrugsmakeitdifficultinmany casestoachievereasonablecLDL reduc-tions, thereforeanassociationwithothertherapeuticmodels,some ofwhich haverecently beenapproved,isrequired.SincenoreviewpapershavebeenpublishedinColombiaregarding FH,theColombianCardiologyandCardiovascularSurgerySocietyinvitedseveralmedical spe-cialtiestodraftadocumentonthesubjectthatwouldsumup,inapracticalandupdatedway, clinical,genetics,diagnosticsandtherapeuticaspects.

©2016PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.onbehalfofSociedadColombianadeCardiolog´ıa yCirug´ıaCardiovascular.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad genética, caracterizada por niveles plasmáticos anor-malmente elevados de cLDL y por una alta tasa de morbimortalidad por enfermedad cardiovascular, princi-palmente coronaria, en edades tempranas1---12_{. La HF se}

transmitedeformaautosómicadominante,ylacausamás frecuentesonmutacionesenelgenquecodificalos recepto-resparalaLDL(RLDL),mientrasqueesmenosfrecuentepor mutacionesenelgendelaapolipoproteínaB100(ApoB100), enelgendelaproproteínaconvertasadesubtilisina/kexina 9(PCSK9)oenelgendelaproteínaadaptadora1del recep-tordeLDL(LDLRAP1)13---15_.

La HF se puede manifestar de manera homocigótica (HFHo) cuando se heredan los dos alelos con mutacio-nes en alguno de los genes responsables, o de manera heterocigótica (HFHe) si solo uno de los alelos tiene la mutaciónyel otroesnormal. LaHFHosecaracteriza por nivelesdecLDLextremadamente altos,signosclínicospor depósitos subcutáneos de colesterol (en piel, tendones y córnea),enfermedad cardiovascular,principalmente coro-naria, ycompromisovalvularaórtico, generalmenteentre los 10 y 30 a˜nos de edad. La HFHe se caracteriza por

niveles plasmáticos de cLDL habitualmente no tan altos comoenlaHFHo,pero engeneralsuperanlos190mg/dL, sonmenosfrecuenteslossignosclínicos,yloseventos coro-narios se observan en edades entre los 30 y 50 a˜nos. En amboscasos,puedehaberhistoriafamiliardeenfermedad coronariaprematura1---12_.

La prevalencia de la HFHo se ha estimado en un caso por millón de habitantes, en tanto que la de la HFHe en un caso por cada 500 personas; sin embargo, se han publicadodatosquesugierenquepuedesermayor16_.

Aun-queeldiagnósticopuedeserclínicoenunaltoporcentaje de los casos utilizando distintos criterios clínicos y de laboratorio,el diagnóstico definitivoselogra con el estu-diogenético17---19_{. Enel tratamiento de la HF loscambios}

terapéuticos en el estilo de vida son importantes, pero necesariamentese deben incluir fármacos como las esta-tinas;sinembargo,debidoaldefectomolecularnosiempre selograunareduccióneficientedelas concentracionesde cLDLcon monoterapiayporello serequiereasociarotros hipolipemiantescomoezetimibeoanticuerpos monoclona-lescontralaPCSK9,estosúltimosrecientementeaprobados porlaAdministracióndeDrogasyAlimentos(FDA,susigla en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla en inglés) para estos pacientes, pero aún no en

Colombia.El tratamiento dela HFHoes todavíamás difí-cil; además del tratamiento combinado de estatinas y ezetimibe,actualmentesedisponedefármacoscomo lomi-tapide,mipomersén,anticuerposmonoclonalesanti-PCSK9 yterapianofarmacológicacomolaaféresisdeLDL2---12_.

Necesidaddeundocumentoderevisiónsobre hipercolesterolemiafamiliar

A pesar del alto impacto social y económico de esta condición21_{,nohayunapublicaciónenColombiadirigidaal}

diagnósticoytratamiento delamisma.Por ello,la Socie-dad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular convocó a especialistas en Cardiología,Medicina interna, Pediatría,EndocrinologíayGenéticaparaelaborarun docu-mento de revisión que resumiera de manera práctica y actualizadalosaspectosclínicos,genéticos,diagnósticosy detratamientodelaHF,yasímismopermitieraaumentar el conocimiento e interés de la población médica. Como objetivoprincipal se buscaprevenir demanera temprana la aterosclerosis prematura, pero también, aumentar el interés en la detección de las manifestaciones de la HF, promoverlainvestigaciónnacionalyestimularlacreación de registros y bases de datos epidemiológicas y clínicas, para lo cual se busca como propósito la puesta en mar-chade unRegistro colombiano de HFutilizando unabase estructuradainternacionalyaexistente,quepermitanosólo elconocimientodetalladodelasfrecuenciasy distribucio-nesdelasformas deHF,sinoel intercambiodedatoscon otros países, en particular con la región iberoamericana (www.colesterolfamiliar.org/estudio-safeheart).Este docu-mento será particularmente útil para médicos generales, pediatras, internistas, cardiólogos, endocrinólogos, gene-tistas, dermatólogos y especialistas en medicina familiar, porserestaslasespecialidadesdemayorcontactoconlos pacientesconHF.

Aspectos

genéticos

de

la

hipercolesterolemia

familiar

GendelRLDL

Aproximadamenteel90%deloscasosdeHFsoncausadospor mutacionesovariantesfuncionalesenelgendelRLDL13---15_.

ElgendelRLDLselocalizaenel cromosoma19yhastala fechasehandescritomásde1.700mutaciones25,26_.LaHFse

puedemanifestardemanerahomocigótica(HFHo),cuando ambosalelos(unodecadaprogenitor)delmismogen,tienen lamismamutación(HFHoverdadero),odemanera heteroci-gótica(HFHe)siseheredasolamenteunaleloconmutación deunode lospadres.Se pueden heredarmutaciones dis-tintas en ambos alelos del mismo gen (HF heterocigótica compuesta),omenosfrecuentementepuedenheredarsede ambospadresmutacionesengenesdiferentes (heterocigóti-cosdobles)9,13_{.Deacuerdoconelgradodeactividadresidual}

delreceptordelLDL,lasmutacionesenelgenRLDLsehan clasificadoconvencionalmentecomomutacióndealelonulo silaactividadesmenordel2%,odealelodefectuososila actividadestáentreel2yel25%22_{.Lospacientes}

homoci-góticoscon mutacionesdealelonulosuelentenervalores

plasmáticosdecLDLextremadamentealtos,ypronósticoy tratamientodesfavorables23,24_{.EnlospacientesconHFHe,}

laexpresión clínicadependerá deltipodemutaciónydel gradodeactividaddelreceptordependientedelalelosano.

GendelaApoB100

Este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 2. Representaentreel5al10%deloscasosconHF.Las muta-cionesenestegenproducenunaproteínaconunacapacidad deuniónalRLDLlimitada,loqueconduceaunincremento delcLDL27_.

GendelaPCSK9

Este gen se encuentra en el brazo corto del cromo-soma 1 y codifica una proteína que se une al complejo RLDL-ApoB100,favoreciendoladegradaciónintracelulardel receptor.Representaentreel1yel3%deloscasosdeHF.Se handemostradodosmutacionesdegananciadelafunción delaPCSK9queinvariablementeaumentanlosniveles plas-máticosdecLDL(28)yunaformademutaciónquegenera reduccionesimportantesenelcLDL(pérdidadelafunción delaPCSK9)29_.

GendelaLDLRAP1

Está localizado enel brazo cortodel cromosoma 1; codi-ficalaproteínaadaptadora1delRLDL.Lasmutacionesde estegenenhomocigóticosproducenuncuadrosimilarala HFhomocigóticaconocida comohipercolesterolemia auto-sómicarecesivayrepresentamenosdel1%deloscasos30_.

Asesoríagenética

LaspersonascondiagnósticodefinitivodeHFHetienenauno desusprogenitoresafectado,ylaprobabilidadde transmi-tirla a sudescendenciaes del50%.Si ambos progenitores padecen de HFHe,la probabilidad de que sus hijos here-denlacondiciónheterocigóticaesdel50%,mientrasquela homocigóticaesdeun25%.Cabeanotarquehasta25%de loshijospuedentenervaloresnormalesdecolesterol.

Mecanismos

fisiopatológicos

de

la

hipercolesterolemia

familiar

Lascélulasnecesitancolesterolygrasasparacreary man-tenerla membranacelular yparaorganizar su estructura interna, así como para la producción de las hormonas esteroideas.Loslípidosnosonsolublesenelplasmay nece-sitantransportadores,denominadoslipoproteínas,queasu veztienenproteínasexternas,llamadasapoproteínas,cuya función principal es servir como ligandos con receptores específicos31_.

Controldelosnivelesséricoseintracelularesde colesterol

Lasíntesisyelusodelcolesterolnecesitanunaregulación estricta para que esté disponible en sus funciones, pero tambiénparaevitarsuexceso32_{.Todaslascélulasestánen}

capacidadde haceresta regulación. El controlde niveles de colesterol depende de dos aspectos principales: de la producción intracelulardecolesterolydelacaptaciónde colesterolporlacélula.

Síntesisdecolesterol

Laproducción dependedevarios pasosyenel pasoentre hidroximetilglutarilcoenzimaAymevalonatointervieneel NADPHcomoagentereductor,perodependeprincipalmente delareductasadeHMGCoA,enunareacciónquees limi-tantedelavelocidaddesíntesisdelcolesterol.Estaenzima eselobjetivodeltratamientofarmacológicoconestatinas. Cuandolaestatinaactúasereducelaactividaddela reduc-tasay disminuye laproducción intracelular decolesterol, altiempoqueaumentasecundariamentelaactividaddelos receptoresespecíficosparaLDL(fig.1).

Captacióndelcolesterol

Lacélulatienecontrolsobrelosnivelesdecolesterolgracias a dos mecanismos principales: la expresión de la reduc-tasade HMG CoA (puedeaumentar o disminuirla síntesis decolesterol),ylacaptacióndecolesterolextracelular.El procesodecaptacióndecolesterolnecesitalaexpresiónde unreceptorespecífico,RLDL,ylaactividaddeunaproteína adaptadora para el RLDL(LDLRAP1), que interviene enel ingresoalacéluladelreceptor,unavezqueestehacaptado elcolesterol33_.

El receptor RLDL, con ayuda de la proteína LDLRAP1, tomaelcolesterolyfacilitalaendocitosis.ElRLDLesuna proteína que se expresa en la superficie externa de la célula yque actúa como receptorparala ApoB, queestá en la superficie externa de los fosfolípidos de la LDL. El RLDLtambiénactúacomo receptorparalaApoEqueestá enla superficie de losremanentes de quilomicrones yen las IDL.Cuando se unen el receptor y la LDL se produce una invaginación de la membrana, que luego se cierra y fusiona, formandouna vesícula intracelular recubierta de clatrina,quellevaelLDLalinteriordelacélulaasudestino intracelular34_{.Esteprocesoocurreentodaslascélulascon}

Acetil CoA HMG CoA HMG CoA reductasa Mevalonato Pirofosfato de geranil Pirofosfato

de farnesil Escualeno Colesterol Estatinas

Figura1 Síntesisdelcolesterolysitiodeaccióndelas esta-tinas.

núcleo,pero principalmente enel hígado,que retiramás del70% delLDLdelacirculación.Unavez quelavesícula haingresadoalmediocelular,elcambio enelpHproduce uncambioconformacionalenelreceptor,queliberala par-tículadeLDLyelreceptorvuelvealasuperficiecelular,en laqueelpHneutroledevuelvesuconformaciónoriginaly lodisponepararecibirotrapartículadeLDL.

Controldelosnivelesplasmáticosdecolesterol

LasíntesisdeRLDLdependebásicamentedelnivelde coles-terol libre intracelular. Cuando hay exceso de colesterol librese inhibe la transcripcióndel gen del receptor. Hay otromecanismoparalaregulacióndelcolesterol,mediante ladestrucción del RLDLantesde susalida a la superficie celular.Unaproteínasintetizadaenelinteriordelacélula, laproproteínaconvertasadesubtilisina-kexina(PCSK9)sale alexterioryseunealRLDL.CuandoelcomplejodePCSK-9 yRLDL+LDLingresaalacélulaseliberaelLDL,ylaPCSK9 induce la degradación del receptor35_{. Cuando hay}

ganan-ciaenlafuncióndelgenPCSK9sedisminuyeelnúmerode receptoresparaLDLenlasuperficiecelular,condos conse-cuencias:alnohaberingresodecLDLaumentanlosniveles plasmáticos, y la falta de colesterol en el interior de la célula,interpretadacomodéficitporelnúcleo,setraduce enaumentoenlaexpresióndelareductasadelaHMGCoA, quellevaaaumentoenlasíntesisdecolesteroly,portanto, delasconcentracionesplasmáticas.

Mecanismosfisiopatológicosdelasdislipidemias

Hay dislipidemias secundarias (diabetes mellitus, hipo-tiroidismo, síndrome nefrótico, medicamentos o hábitos de vida). Las dislipidemias primarias, de origen gené-tico, producen dislipidemia de acuerdo con lo expuesto previamente36_{.Lafigura2muestralascausasgenéticasmás}

frecuentesdehipercolesterolemia.

AlteraciónenelgenRLDL

Eldefecto primarioenla cantidad delosreceptoresoen lacalidaddesuactividad setraduce endéficit enla cap-turadecolesterol.El déficiten laconformacióndelRLDL

Hipercolesterolemia familiar

- Déficit (o ausencia)

de R-LDL

- Déficit (o ausencia)

de ApoB

- Exceso (o gain of

action) de PCSK-9

Figura2 Principalescausasgenéticasdela hipercolesterole-mia.

llevaaladificultadoimposibilidadparatomarelLDL,con laconsecuenteelevacióndelosniveleslipídicos.

AlteraciónenelgenApoB

LaLDLseunealRLDLmedianteelligando,queeslaApoB, lacualpuedeestar alteradacuandoel defecto estáenel genquecodificasuexpresión37_.

AlteraciónenelgenPCSK9

Comomecanismo internode regulación del colesterol,la PCSK9disminuyela recirculacióndelosRLDLporque esti-mula su degradación una vez que ha liberado el LDL en el interior de lacélula28_{. Laganancia en funcióndel gen}

PCSK9aumentará ladestrucción delosreceptores,y ele-varálosnivelesdecolesterol;porel contrario,lapérdida defuncióndelgensetraduciráennivelesextremadamente bajosdecolesterol38_{,quefueronlosquellevaronal}

descu-brimientodeestaproproteínavarios a˜nosdespuésdeque GoldsteinyBrown39 _{ganaran el PremioNobeldeMedicina}

poreldescubrimientodelRLDL40_.

AlteraciónenelgenLDLRAP1

Esta proteína permite la unión fácil del receptor con el ligando,laApoB.Lamutacióndeestegendisminuyela fun-ciónydificultalaformacióndelcomplejoRLDL-ApoB-LDL, conlaelevacióndelosnivelesdeLDLcomoconsecuencia.

Prevalencia

de

la

hipercolesterolemia

familiar

Seestimaquepuedehaberentre14y34millonesdecasosde HFenelmundoyquemenosdel10%estándiagnosticadosy tansolo5%deellossontratadosdemaneraadecuada1,41,42_.

Históricamente,laprevalenciadelaHFHesehaestimado en un caso por cada 500 personas en la población gene-ral,yla dela HFHoenuncaso por millónde habitantes; sinembargo,esunaenfermedadsubdiagnosticaday subtra-tada.Deacuerdocondatosrecientes,laprevalenciadela HFHepodríaserdeuncasopor200a500personasydeun caso por300.000 a 600.000 personasparala HFHo42_{. Con}

estosdatos,enColombiasepuedenestimarentre96.000y 240.000y160y300laspersonasconHFHeyconHFHo, res-pectivamente.Espreciso tenerencuenta quehay grupos poblacionalesenlosquelaprevalenciapuedesermayorpor unefectofundadoroporconsanguinidad.Elefectofundador consisteenladifusiónporherenciadeungenenpoblaciones conaislamientogeográficoocultural.Enpoblacionesmuy definidas,la prevalenciade HFesmucho mayor debidoa esteefecto43_{.Amaneradeejemplo,enSudáfricase}

encon-tróunaprevalenciade1casodeHFHeen70personasyun casoen30.000paraHFHo44_.

Diagnóstico

fenotípico

de

la

hipercolesterolemia

familiar

Apesardeserunaenfermedadgenética,laHFesuna con-dicióntratable ycontrolableenla que esfundamental el

diagnósticocorrectoyprecoz.Enocasioneséstenoes pre-ciso ya que no pasa del hallazgo de una dislipidemia16,45

y además no hay un código específico en la clasificación internacionaldeenfermedades(CIE10)emitidaporla Orga-nización Mundial de la Salud (OMS) que facilite tener en menteestaentidad.

Característicasclínicas

LaHFesunaentidadquepuedecursarasintomáticau oli-gosintomáticaycuyasmanifestacionesderivandeldepósito de colesterolen losórganos yparticularmente dela ate-rosclerosis,queserevelaprincipalmentecomoenfermedad coronaria46,47_{.Porestemotivo, esimportante diagnosticar}

laenfermedadenetapastempranas,bienconuntamizaje dirigidoogeneralizado,oconbúsquedadecasosque permi-tancontrolaralpacienteyalprogenitor,quienposiblemente noconozcasunivelplasmáticodecLDL48,49_.

Nivelesdelípidos

ElpatróncaracterísticoenlaHFesunniveldecLDL supe-rior a 190mg/dL, con valores generalmente superiores a 500mg/dLenlaHFHo.Enalgunoscasos,puedeexistiruna superposición deniveles de colesterol,que dificulta dife-renciar clínicamentesi se tratade HFHeo HFHo, aunque generalmente los valores son superiores en la HFHo. Los triglicéridossuelensernormales;sinembargo,la hipertri-gliceridemianoexcluyeeldiagnósticodeHFsielrestode loscriterios loapoyan1---12,16_{. Deotraparte, losnivelesde}

cHDLpuedensernormalesodiscretamentebajos.

Enfermedadcardiovascular

UnadelasprincipalescaracterísticasdelaHFesla enferme-dadateroscleróticacardiovascularprematura.Sinosetrata adecuadamentelaHFHe,elriesgodeenfermedadcoronaria prematura essignificativamente másalto encomparación conaquellosquenotienenlaenfermedad.Enelcasodelos pacientesconHFHonotratada,elriesgodeeventos cardio-vascularesempiezaantesdelos20a˜nosylamuertepuede ocurrirantesdelos30a˜nos.Sonmenosfrecuenteslas altera-cionesenarteriascarótidas,renalesyfemorales.Además, en la HFHoes característico el compromiso dela válvula aórticaylaaterosclerosisdelaregiónsupraaórtica,conla posibleoclusióndelostiumcoronarioquepuedeocasionar lamuertesúbita2---9,16_.

Depósitoslipídicos

Los xantomastendinosos sonpatognomónicosdela HF.En losheterocigóticossesuelenobservarentrelacuartayla quinta décadasdela vidayestánpresentes enmenosdel 30% de los casos;la localización más frecuente es enlos tendones de Aquiles yen los extensores de los dedos de lamano.EnloscasosdeHFHosonespecialmentenotorios losxantomascutáneosytuberososquepuedenaparecer a partir delsegundo a˜nodevida, ysonpatognomónicos los xantomasinterdigitales.Enocasiones,losxantomasse aso-cian condolor articularo limitaciónfuncional yaesto se

Figura3 Imagendexantomasenlasrodillas.

Figura4 Imagendexantomacutáneoytendinoso.

agregaelefectoestéticoquemuchasvecesalteralacalidad devida.Algunosxantomas requierenresecciónquirúrgica; porello,debereforzarseentrelosdermatólogosla necesi-daddeestudioyreferenciadeestospacientes(figs.3---5). ElarcocornealnoespatognomónicodelaHF,peroayudaa

Figura5 Imagendexantomacutáneoytendinoso.

Figura 6 Imagen de arco corneal y xantelasmas en un pacientemenorde45a˜nos.

lasospechadiagnósticacuandoapareceantesdelos45a˜nos (fig.6).

Historia

familiar

Esfundamentalrealizarunanálisisfamiliarcompleto,que incluye el mayor número posible de generaciones tanto deformaascendentecomo descendente a partirdel caso índice. En casos de HF al menos uno de losprogenitores suelencursarcon hipercolesterolemia significativa; en los casospoco frecuentes dehipercolesterolemia autosómica recesiva,losprogenitoresgeneralmentetienenniveles nor-malesysóloconlaevaluacióndelárbolfamiliaropedigríse podráencontrarelpatrónrecesivo50_.

Tamizado.Cómohacerlabúsquedaactivade pacientesconhipercolesterolemiafamiliar

LabúsquedadepacientesconHFsehaceprincipalmentecon elperfillipídico.Lasestrategiasdependendelapoblación seleccionadaparalaprueba.

Tamizadouniversal

Deteccióndecasosenlapoblacióngeneral.Paraelcasode interés,mediantelarealizacióndeperfillipídicoatodaslas personas.

Tamizadoselectivoobúsquedadecasos

Cuandohayantecedentesfamiliaresdedislipidemiao enfer-medadateroscleróticaprematura.

Tamizadoencascada

ApartirdeuncasodeHFyaconocido(casoíndice)sehace unabúsquedaactivaalosotrosmiembrosdelafamilia.

Tamizadoencascadainversa

Labúsqueda de casosen losfamiliares se hace de forma ascendente,ensuorigengenealógico.

EnColombia,la‘‘Guíadeprácticaclínica de dislipide-mia’’propuso el iniciodetamizadouniversal enpersonas asintomáticaso sinfactoresderiesgo,alos45a˜nostanto parahombrescomoparamujeres51_{;sinembargo,estaedad}

estardíaparadiagnosticarlaHFyprevenireldesarrollode laenfermedadcardiovascularprematura.Porlotanto,para

eltamizadouniversaldeHFseconsideraapropiadolo indi-cadoporelNationalHeart, Lung,andBloodInstitute yla

AmericanAcademyofPediatrics,querecomiendanunperfil lipídicoentrelos9y11a˜nos,queserepiteentrelos17y21 a˜nosparaefectosdeconfirmación9,52_{.Enloscasosdealto}

riesgo,elestudiodebeiniciarsealosdosa˜nos.

Cómosospecharuncasoíndice

- PacientesconnivelesdecLDLmayoresde190mg/dL (sos-pechadeHFHe).

- PacientesconnivelesdecLDLmayoresde500mg/dLsin tratamiento o> 300mg/dL enpersonasconterapia far-macológicaespecífica(sospechadeHFHo)9_.

- Signosdedepósitocorporaldecolesterol(xantomas) - Historiapersonalo familiardeenfermedad

cardiovascu-lar prematura (hombres menores de55 a˜nos o mujeres menoresde60a˜nos).

- Historialfamiliardehipercolesterolemia,convaloresde cLDLenrangodeHF.

- SiambospadrestienennivelesdecLDLenrangodeHFHe sedebesospecharHFHo.

- Cuando se encuentran niveles de cLDL inferiores a 300mg/dL,enpacientestratados,nopuedeexcluirseel diagnósticodeHFHo17_.

Quéhacerconuncasoconsospechaclínicade hipercolesterolemiafamiliar(casoíndice)

Antelasospechadeuncasoíndice serecomiendan accio-nes parala confirmación del diagnóstico ypara iniciar el tratamiento.Lasrecomendacionesson:

- Realizarunanálisisfamiliarparadeterminarelpatrónde herencia.

- Descartarcausassecundariasdedislipidemiascomo hipo-tiroidismo,diabetes,síndromenefróticoohepatopatías, entreotras.

- Aplicarloscriteriosdeprobabilidadvalidadosparael diag-nósticoclínico17---19_.

- Idealmentemedirlosnivelesdelipoproteína(a)(Lp(a)y deApoB.

- Practicar una evaluación multidisciplinaria a cargo de profesionales con experiencia en dislipidemias severas queincluyanNutrición,Psicología,Genética,Cardiología, Pediatría,Endocrinología,entreotras.

- Realizarestudiosdeaterosclerosissubclínica.

- Ordenarecocardiogramatranstorácicosihaysoplos car-díacos.

- Efectuarestudiosdeconfirmacióngenéticasiseconsidera necesarioyestádisponible.

Escalasdeprobabilidaddecertezaclínica

Existen una serie de criterios validados para el diagnós-ticoclínicoenadultos,generalmentenorecomendadosen menoresde18a˜nos:loscriteriosMEDPED(MakeEarly Dia-gnosistoPreventEarlyDeath)17_{,losdelSimonBroome(Reino}

Unido)quesípermitendiagnosticaramenoresde18a˜nos18_y

losdelaReddeclínicasdelípidosdeHolanda(DLCN:Dutch

Tabla1 ReddeClínicasdeLípidosHolandesa(DLCN)19

Criterios Puntos

Historiafamiliar

Familiarenprimergradoconenfermedad coronariaprematuraconocida,ofamiliar enprimergradoconcLDLporencimadel percentil95

1

Familiarenprimergradoconxantomas tendinososoarcocorneal,oni˜nos<18 a˜nosconcLDLporencimadelpercentil95

2

Historiaclínica

Pacienteconenfermedadarterial coronariaprematura(*)

2 Pacienteconenfermedadarterial

cerebralprematura(*)oenfermedad vascularperiférica

1

Examenfísico

Xantomatosistendinosa 6

Arcocornealantesdelos45 4

Nivelesdecolesterolmg/dL cLDL_≥330mg/dL 8 cLDLentre250y329mg/dL 5 cLDLentre190y249mg/dL 3 cLDLentre155y189mg/dL 1 AnálisisdeADN

MutaciónfuncionalenlosgenesRLDL, ApoB,PCSK9oLDLRAP1

8

Diagnóstico(sebasaeneltotaldepuntosobtenidos)

Hipercolesterolemiafamiliardefinitiva >8 Hipercolesterolemiafamiliarprobable 6-8 Hipercolesterolemiafamiliarposible 3-5 Hipercolesterolemiafamiliarimprobable <3

•Prematura:<55a˜nosenhombres,<60a˜nosen mujeres

LipidClinicNetwork)19_{.Serecomiendaelusodeloscriterios}

de laDLCN19 _{(tabla1) yaque tienenvalidación genética.}

Para el diagnóstico genético,si ya se ha identificado una mutación causal en el caso índice no es necesario hacer secuenciacionescomplejasenlosfamiliaresyessuficiente conunestudiodirigidoaencontrarlamutaciónya documen-tadaenelcasoíndice.Laevaluaciónconescalasdepuntaje diagnósticoaplicaparaelcasoíndiceynoparaeltamizaje encascadaposterior17_.

Diagnóstico

diferencial

de

la

hipercolesterolemia

familiar

La HF es una enfermedad con predominio del patrón de herencia autosómico dominante, caracterizada por hiper-colesterolemia desde el nacimiento y por un fenotipo que incluye xantomas y aterosclerosisprematura. Es pre-cisoexcluircausassecundariasdehipercolesterolemiayel diagnóstico diferencial debe hacerse con otras causas de hipercolesterolemiadebasegenética.

Hipercolesterolemiapoligénica

Es la forma más común de hipercolesterolemia primaria, secundaria a la interacciónentre numerososgenes y fac-toresambientales.Laprevalenciaenpoblación generales aproximadamente del 4%. Los niveles de colesterol total suelen ser más bajos que en la HF (250-300mg/dL) y los triglicéridosson normales.Los antecedentes familiaresde hipercolesterolemiasonpocofrecuentes(menosdel20%de loscasos).Laenfermedadcoronariasueleaparecerdespués delos50a˜nos.Noseasociaconxantomasperosícon obe-sidad,diabetes,dietainadecuadaehipertensiónarterial.

Hiperlipidemiafamiliarcombinada

Es un trastorno frecuente del metabolismo de los lípidos que afecta el 1 al 2% de la población general. Tiene un mecanismodetransmisiónautosómicodominantecomoen laHF,perohastalafechanosehaidentificadoundefecto molecularúnico asociadocon este trastorno, razónpor la cualnohayunapruebagenéticadiagnósticaquela identifi-que.Sesueleexpresarapartirdelasegundadécadadela vida,yel50% delosfamiliaresdelpaciente puedenestar afectados.Sesospechacuandoenlafamiliahayvarios indi-viduoscontrastornoslipídicosvariablescomocLDLmayorde 160mg/dL,hiperlipidemiamixtaohipertrigliceridemiacon cHDLbajoyenfermedadcoronariaprematura.Noseasocia conxantomas,perosí conmayorprevalenciadediabetes, hipertensiónarterial,sobrepesoyobesidad.

HiperlipoproteinemiatipoIII (disbetalipoproteinemia)

Esunaenfermedadgenéticaconpatróndeherencia autosó-micorecesiva53_{,secundariaaalteracionesenelgenApoE,}

ubicadoenelcromosoma19(19q13.2),conpredominiodela isoformaApoE2.Suincidenciaenlapoblacióngeneralesde uncasoen10.000personas55_{.Secaracterizaporla}

acumula-ciónderesiduosdelipoproteínasenelplasmayeldesarrollo deaterosclerosisprematura;sinembargo,sufisiopatología espococonocidayademásdelapresenciadelgenotipoE2E2 debehaberalgúnfactor precipitantecomodiabetes melli-tus, hipotiroidismo, obesidad, fármacos o da˜no renal54,56_.

Lamayoríadelospacientescursanconhipercolesterolemia ehipertrigliceridemia(usualmentemayorde300mg/dL)y enalgunoscasosconxantomasestriadospalmares,queson patognomónicosdeltrastorno.Algunospacientespuedenser normolipémicoseinclusohipolipémicos54,56_{.Secreeademás}

queloshombressonmássusceptibles,pueslosestrógenos confierenunefectoprotectoralasmujeres56_.

Xantomatosiscerebrotendinosa

Enestoscasos,eldiagnósticodiferencialsedaporla pre-senciadexantomasynoporlosnivelesdecolesterol,que generalmentesonnormales.Esunaenfermedadconpatrón deherenciaautosómicorecesivo,secundariaamutaciones enelgenCYP27A1,ubicadoenelcromosoma2(2q35)y res-ponsabledelasíntesisdelaenzimaesterol27hidroxilasa57_.

Laincidenciaestimadadeestaenfermedadesde3a5casos

en100.000personas;sinembargo,enjudíosmarroquíeses de1en10858_{.Se relacionacondepósitosdelípidos enel}

cerebroyenlostendonesysepuedeacompa˜nardediarrea crónicaenlani˜nez,asícomodeaparicióntempranade cata-ratas y problemas neurológicos en la edad adulta, como ataxia,convulsiones,demencia ydepresión.Los hallazgos más comunesson: colesterol plasmático normal o ligera-mente elevado, colestanol plasmático elevado, elevación urinariadelosalcoholesbiliares7alfa-hidroxiladosy defi-ciencia de la esterol 27-hidroxilasa59,60_{. Se han descrito}

casosen los que coexisten la HF yla xantomatosis cere-brotendinosa (XCT); en ellos, la presencia de HF parece protegerdelda˜noneurológicopropiodelaXCT61_.

Sitosterolemia

Es una enfermedad con patrón de herencia autosómico recesivo, causada por mutaciones en los genes ABCG5 o ABCG8,ambos ubicadosen el cromosoma 2 (2p21)62_{, que}

afectalostransportadores enel enterocito.Predominaen laedadpediátrica yespocofrecuente.Tiene característi-cassimilaresalaHFHo,comoniveleselevadosdecolesterol (aunquenosiempre) yxantomas. Los padres pueden cur-sarconnivelesnormalesdecolesterol.Lasalteracionesde laboratoriomáscomunesincluyennivelesplasmáticos eleva-dosdebetasitosterol,campesterol,esigmasterol,colesterol e hiperapobetalipoproteinemia63,64_{. Estos pacientes}

pue-den tener enfermedad coronaria prematura y responden satisfactoriamentealconsumoestrictodefitoesterolesoa medicamentos como ezetimibe o secuestrantes deácidos biliares.

Enfermedad

aterosclerótica

subclínica

en

la

hipercolesterolemia

familiar

LosaltosnivelesplasmáticosdecLDLdesdeelnacimiento, enunindividuoconHF,exponenasusistemacardiovascular aunaformaintensaycontinuadepartículaslipídicasy sus-tanciasinflamatorias,queconducealaformacióntemprana deplacasateroscleróticas65,66_.

Ultrasonografíacarotídea

Permite evaluar el incremento del espesor de la íntima-media (EI-M) de las arterias carótidas y la presencia de placasdeateroma. Seconsideraanormal unEI-M superior a 0,9mm. El método proporciona una medida de ate-rosclerosis subclínica y ha demostrado ser predictor de riesgodeeventoscardiovasculares67_{.ElestudioARIC}

mos-tróquela presenciadeplaca visible incrementaelriesgo cardiovascular68_{.Enadultosserecomiendaestatécnicapor}

serpredictoradeaterosclerosis generalizada69_.Laprueba

no siempre ha sido aceptada para uso en ni˜nos70_{; sin}

embargo,enni˜nosconHFsehaobservadomayorEI-Mantes delos8 a˜nos encomparacióncon sus hermanos sinHF71_.

Seenfatiza quela técnicadeberealizarse encentroscon experiencia72_.

Puntajedecalciocoronarioyangiotomografía coronaria

ElpuntajenormalenunidadesAgatston escero,eimplica ausenciadecalcificacióncoronariaypronósticoexcelente. Uníndicedecalcioentre100y399seasociaconun incre-mentodecuatroveceselriesgodemuerteporenfermedad coronariaoinfarto demiocardiomientrasqueunpuntaje mayorde400 serelacionaconunriesgoseisveces mayor encomparaciónconpuntajesmenoresde10073,74_.En

indivi-duosasintomáticos,elpuntajedecalciocoronariopuedeser superioralaangiotomografíacoronariayalEI-Mcarotídeo parapredicciónderiesgo.Elpuntajedecalcio ha demos-tradotenerelmejorimpactoenlareclasificaciónderiesgo entretodoslosbiomarcadores42,75,76_{.Noserecomiendasu}

usoenni˜nosnienadolescentes.

Angiorresonanciayresonanciamagnética

Enlaactualidad,lasensibilidadyespecificidaddeesta téc-nicanosonsuficientespararecomendareltamizadodela estenosiscoronariaenpersonasasintomáticasenaltoriesgo, comoenlospacientesconHFHo.Laresonanciamagnéticase reservaparaevaluarlaenfermedadateromatosadelaaorta, lacualesfrecuenteytempranaenlaHFHo,enla eventua-lidaddequelaecocardiografíaaportedatosdudosos77,78_.

Ecocardiografíatranstorácica

Esútil enpacientesasintomáticosconHFHoyHFHe, prin-cipalmenteenlaHFHo,dadalaacumulacióntempranade colesteroly placas ateromatosas en la aorta ascendente, losostia coronarios y el compromiso de las válvulas aór-ticaymitral3_{,enespecialcuandosedetectaregurgitación}

valvularaórtica,que pareceser unmarcadordeiniciode compromisoateroscleróticocoronario79_{.Deacuerdoconlos}

hallazgosdelecocardiogramatranstorácicoyconelcriterio clínicoserealizaelecocardiogramatransesofágico80_.

Ecocardiografíadeestrésyperfusiónmiocárdica

Serecomiendasinosepueden practicarel EI-Mcarotídeo oelpuntajedecalcioocuandoestaspruebassonpositivas. EnpacientesconHFesunarecomendaciónclaseIIbynivel deevidenciaC81_.

Índicetobillo-brazo

Es una prueba costo-efectiva para la detección de ate-rosclerosis subclínica. Un índice inferior a 0,9 indica una obstrucciónmayordel50%alflujoentrelaaortaylas arte-riasdistalesdelapierna. Uníndiceentre0,4y0,9indica reducciónmoderada,entantoque unresultado menorde 0,4indica presencia deenfermedadvascular severa. Este índicedetectaenfermedadobstructivavascularenestados subclínicos,antesdelaaparicióndeclaudicación,yesbuen predictordeenfermedadcoronariaycerebrovascular82_.

Nuevosbiomarcadores

LamedicióndeapolipoproteínaB,eltama˜nodelas partícu-lasyladensidad,lafosfolipasaA2asociadaconlipoproteína, laproteínaCreactivayotrosbiomarcadoresséricostienen poca aplicación en los pacientes con HF (Recomendación claseIII,niveldeevidenciaC)75,81_{.Recientementeseleha}

dadoimportanciaalaLp(a)comofactorderiesgo indepen-dientedelcLDLenlapoblación conHFyseha propuesto quedeberíansertratadossusnivelesaltos20_.

Angiografíacoronaria

Soloserealizasilaspruebasdeprovocacióndeisquemiason positivasoenindividuosconclínicadeangina81_.

Metas

del

cLDL

en

pacientes

con

hipercolesterolemia

familiar

Los pacientes con HF deben ser considerados de alto riesgocardiovascular;porello,noserecomienda estratifi-careste riesgocon laecuación deFramingham oel score

europeo83---85_{. En la actualidad, las sociedades científicas}

internacionalesplanteandistintosobjetivosencLDLparalos pacientesdealtoriesgocardiovascular.Así,laguíade prác-tica clínica basadaenevidencia publicada en2013 por la

AmericanHeartAssociation(AHA)yelAmericanCollegeof Cardiology(ACC)83_{propusocomoobjetivounareducciónen}

cLDLsuperioral50%enaquellossujetosconcLDLmayorde 190mg/dL,dondeseencuentranlamayoríadelospacientes con HF, yrecomendó el usode estatinas dealta efectivi-dadyalasdosismásaltas(atorvastatina,rosuvastatina)83_.

Por otra parte, la ‘‘Guía europea para el manejo de las dislipidemias’’84_{ylareciente‘‘GuíadelaAsociación}

Nacio-naldelípidosdelosEstadosUnidosdeNorteamérica’’85,86_,

proponenmetasconcretasencLDL;específicamente,para pacientes con HF sugieren unvalor menor de 100mg/dL. Otras recomendaciones internacionales están de acuerdo tantoconlareducciónporcentualcomoconlaconsecución demetasencLDL2,42_{.Por último,tambiénserecomiendan}

metasenelcLDLdeacuerdoconlascomorbilidades asocia-dasconlaHF2_(tabla2).

Tabla2 MetasenelcLDLenHF

ComorbilidadasociadaaHF MetaenelcLDL HF+enfermedadcoronaria,

enfermedadaterosclerótica subclínicasignificativaoDM-2

Menorde70mg/dl

HF+almenosunfactorderiesgo cardiovascular*

Menorde100mg/dl HFenvarón<de30ymujer<de

40a˜nossinotrofactorde riesgocardiovascular*

Menorde130mg/dl

* _{FactorderiesgocardiovascularenHF:varón>de30ymujer} >de40a˜nos,tabaquismo,enfermedadcoronariaprematuraen familiares de primer grado, hipertensiónarterial, cHDL < de 40mg/dL,Lp(a)>de 50mg/dL. ModificadadeMataP,Alonso R,RuizA, González-JuanateyJR,BadimónL,Díaz-DíazJL,et al2_.

Sinembargo,conseguirestasmetasenlaHFesdifícilen muchoscasosyconstituyeunretoparaelpersonalmédico a cargo, si setiene en cuenta que losvalores basales de cLDLsuelensermuyaltosenlamayoríadeindividuos87,88_.

Enel casode Colombia,la‘‘Guía colombianadepráctica clínica para la prevención, detección, diagnóstico, trata-mientoyseguimientodelasdislipidemiasenlapoblación mayorde18a˜nos’’51_{propusolosmismosgruposde}

interven-ciónquelaguíadelACC/AHA(lospacientesconcLDLmayor de190mg/dLseubicarían enriesgoaltoporconsiderarse queenestegrupoestaríalamayoríadecasosconHF)83_.

Cambios

terapéuticos

en

el

estilo

de

vida

en

el

tratamiento

de

la

hipercolesterolemia

familiar

Laenfermedadcardiovascularprematuraenpacientescon HF está determinada, además de los factores genéticos inherentes a la enfermedad, por factores ambientales y metabólicos adicionales que actúan en conjunto con la hipercolesterolemia42,65,89,90_{.Distintosestudioshan}

demos-tradoelpapeldefactoresderiesgocomoelsexomasculino, laedad,eltabaquismo,elíndicedemasacorporalelevado, la hipertensión arterial, la diabetes, los niveles bajos de cHDLylosnivelesaltosdeLp(a)eneldesarrolloypronóstico deenfermedadcardiovascularenpacientesconHF20,89---92_.

TodoslospacientesconHFdebenrecibirconsejosacerca deloscambiosterapéuticosenelestilodevidayentodoslos casosdeberáadvertirsesobrela importanciademodificar losfactoresderiesgoadicionalesalcLDLelevado,además deenfatizarquelaadopcióndeestasmedidasnoexcluyeni sustituyeelmanejofarmacológicoyquesonfundamentales yaquetienenunefectoaditivoquefacilitaellogrodelas metas terapéuticas. Igualmente,deberá recalcarseque la HFesuntrastorno encuyotratamientodebeparticiparel núcleofamiliar42,91,92_{.Loscambiosterapéuticosenelestilo}

devidadebenestaracargodeunequipomultidisciplinario yarticuladosconelpersonaldeatenciónprimariaensalud ysedebeniniciardesdeeldiagnóstico42_.

Cambiosdietarios

Las modificaciones dietarias para disminuir la ingesta de grasas saturadas, grasas trans y colesterol contribuyen a mejorarel perfillipídico plasmático.Eneste sentido,una dietatipomediterránea,confrutasyverduras,bajaen gra-sassaturadas yalta engrasasmonoinsaturadas(aguacate, aceitunas, nueces yaceite deoliva), así como peces con alto contenidode ácidos grasos insaturados, puede tener efectosbenéficosenpersonascon HF42,65_{.Deacuerdocon}

lasrecomendacionesrecientesdelaAsociaciónNacionalde LípidosdeNorteamérica,haycontroversiasobresiel con-sumodecolesterolaportadoporunhuevoaldía seasocia con incrementodel colesterolsérico yeventos cardiovas-culares; parece existir una respuesta individual86_{. Puede}

recurrirse a suplementación dietaria con fitoesteroles y estanoles,quelogranreduccionesadicionalesenlosniveles decLDLplasmáticos65_{.Enelcasodeni˜nosyadolescentes,}

la alimentaciónpodría constituirla base deltratamiento, toda vez queen ellosel recurso farmacológico puede ser máslimitadoqueenlosadultos;conestasmedidaseneste grupoetariopodríanalcanzarsereduccionesdehastaun15%

enlosnivelesdecLDL42,92_{.Enestospacientesesesencialun}

aporteadecuadode energíay nutrientespara permitir el crecimientoydesarrolloapropiados.

Ejercicio

En todos los pacientes con HF se recomienda la prác-ticadiariadeejercicioaeróbico,quepermitaacumularal menos150minutosporsemana. Estarecomendacióndebe serreforzadaenquienestengan obesidadosobrepeso,en cuyo caso se recomienda la práctica de ejercicio aeró-bicodurante300 minutosa lasemana.Antes deiniciarel régimen de ejercicio es pertinente en algunos pacientes realizarunavaloraciónprevia,conelectrocardiograma, eco-cardiogramaopruebasdeprovocacióndeisquemiasegúnsu pertinencia42_.

Modificacióndeotroshábitosyfactoresderiesgo

Esnecesario moderarel consumo de alcohol, si existe el hábito,asícomovalorarelestréspsicosocial.Sedebe evi-tarelhábitotabáquicoysuspenderloenlosqueyalotienen. Tambiéndeberádesaconsejarseeltabaquismopasivoenlas familiascon HF65_{. Los factoresde riesgoadicionales}

(dia-betesmellitus,hipertensiónarterial)debencontrolarsede maneramásestrictaenquienestienenHFporsualtonivel deriesgobasal.Elmédicoyelequipodesaluddebentener claroqueaúnconadherenciaestrictaaloscambios terapéu-ticosenelestilodevida,estospuedentenerpocoimpacto enlareduccióndelcLDL(entreel10y15%),yaúnmenos enHFHo,concepto que debeexplicársele al paciente ya sufamilia, parano darlugar a falsas expectativas, causa frecuentedesuspensióndelasmedidas.

Tratamiento

tradicional

para

la

hipercolesterolemia

familiar

EnlaHF,el usodeloshipolipemiantestradicionales nece-sariamentedebeir asociadocon loscambios terapéuticos enelestilodevidayconeltratamientosimultáneodelos otros factores de riesgo que estén presentes. El mensaje principaleseliniciodeltratamientounavezsehahechoel diagnóstico.

Estatinas

Handemostradobeneficiocardiovascularalreducirla mor-bilidadylamortalidad totalyladeorigencardiovascular enpoblacióndealtoriesgocardiovascular;asímismo,han demostradoeficaciaenreducirlosnivelesdecolesterol.El beneficiodelasestatinasenpacientesconHFHetambiénse hademostradoenestudiosobservacionalesenpacientescon ysincardiopatíaisquémica93,94_{.AunquelospacientesconHF}

hansidoexcluidosdelosgrandesestudiosdeintervención para demostrarbeneficio cardiovascular, es probable que enlosestudios4S,WOSCOPSyLRC-CPPTsehayanincluido casosconHFde acuerdocon losnivelesdecLDLmayores de190mg/dLqueteníanpartedelospacientes.Demanera interesante,tambiénenestesubgruposedemostró reduc-ción de eventoscardiovasculares95---97_{. De igual forma,en}

lospacientesconHFHosehaobservadociertarespuestaal tratamientoconestatinasapesardetenerpocaonula acti-vidaddelreceptorLDL98---100_{.Enestepunto,enlaeraprevia}

alasestatinas,lasobrevidadelospacientesconHFHoera alrededorde los13 a˜nos,pero hoy suusola ha ampliado a33 a˜nos100_{.Los pacientescon HFdifícilmente logranlas}

metasestipuladas,hechoqueseexplicaporlagran eleva-ciónplasmáticadelosnivelesdecolesterolyporlamenor respuestaalasestatinasenestapoblación,locualconlleva riesgocardiovascularresidualyrequerimientofrecuentede combinacióndehipolipemiantes.Lasestatinasmás efecti-vascomolaatorvastatinaylarosuvastatinaensusdosismás altas, reducenel cLDLplasmático entre un50 yun 58%; enlosindividuosconHFestosporcentajessoninsuficientes paraalcanzarlasmetasenelcLDL,sinembargo,sonelpilar fundamentaleneltratamientoylabaseparalosdiferentes esquemasdecombinación.

Ezetimibe

Es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal del colesterol; inactiva de forma reversible la acción de la proteína transportadora intestinal similar a la proteína 1 Niemann-Pick C1 (NPC1L1). Tiene una vía metabólica hepática diferente de la del citocromo P450, que brinda la posibilidad de menor interacción farmacológica101_{. Su}

efectosinérgicocon las estatinas reduce losvalores plas-máticosdelcLDL.Sehademostradosueficaciaenelgrupo depacientesconHF;ofreceunareducciónadicional alrede-dordel20%enelcLDL102---104_{.Elespacioprincipalparasuuso}

eselgrupodepacientesquenolleganametasenelcLDL apesardeladosis máximadelasestatinasmásefectivas. Sucombinaciónconestatinastienebuenatoleranciaybaja probabilidadde efectosadversos.También hademostrado serseguroenlapoblaciónpediátrica104_.

Secuestrantesdeácidosbiliares

Disminuyenlarecaptacióndegrasasenlacirculación ente-rohepáticayaumentanlaeliminacióndesalesbiliares.No tienenabsorciónsistémica,loqueexplicalosmínimos efec-tosadversosgenerales;lamayoríadelossíntomasselimitan alsistemadigestivo105,106_{.Suinconvenienteesla}

administra-cióndurantevariasvecesaldíaylafrecuenteintolerancia pormolestiasdigestivas(estre˜nimiento,náuseas,dispepsia, vómitoyflatulencia),queloshacendepobreadherencia. LareducciónpromediodelosnivelesplasmáticosdecLDLes de15a20mg/dL.Puedenempeorarlahipertrigliceridemia. Ennuestromedioseencuentradisponiblelacolestiramina ensobres de4 gramos paradisolver enagua y tomar3-4 veces al día. Enlos pacientes con HF la mayor evidencia latienecolesevelam,queademáspresentamenosefectos adversos107_.

Niacinayfibratos

Laniacina puedereducir los nivelesplasmáticosdel cLDL aproximadamente en 20%. Sus inconvenientes principales sonlosefectosadversos (rubor,pruritoynáuseas)yla no demostracióndereduccióndeeventoscardiovasculares,al

menosenpacientesconenfermedadcoronaria86_.Los

fibra-tosenlaHFtienenpocautilidad86_.

Utilidad

de

nuevas

moléculas

hipolipemiantes:

lomitapide,

mipomersén

y

anticuerpos

monoclonales

antiPCSK9

en

hipercolesterolemia

familiar

La mayoría de pacientes con HF no consiguen el obje-tivoterapéutico enelcLDLmencionadoanteriormente191_.

Recientemente,distintasagenciasregulatoriasha probado nuevos fármacos hipolipemiantes que buscan reducir aún más los niveles de cLDL en especial en la población con HFHo,HFHeoconcLDLmuyelevado,dedifíciltratamiento.

Fármacosquealteranlaproducciónysecreciónde lipoproteínasconApoB(lomitapideymipomersén)

Lomitapide

Estamoléculadeadministraciónoralinhibelaproteínade transferenciamicrosomaldetriglicéridos(MTTP,delinglés microsomaltriglyceridetransferprotein),unaenzimaclave enel ensamblajeylasecrecióndelipoproteínasque con-tienenApoB,tantoenelhígado(VLDLconApoB100)como enel intestino(quilomicronescon ApoB48). Portanto, la inhibicióndeestaenzimadisminuyelasíntesisysecreción delaVLDLydelosquilomicronesyasíescapazdereducir losnivelesplasmáticosdeCT,TG,cLDLyVLDL.Debidoasu mecanismodeacción,elbloqueodelaMTTPnotieneefecto enlosreceptoresdeLDL,cualidadquelohacemuyatractivo paraelmanejodelaHFHo108---110_{.Ellomitapideha}

demos-tradoserútilcomocomplementoaunadietabajaengrasa yotrostratamientosreductoresdelcolesterol,incluyendo la aféresisdeLDL cuandosea posible,parabajarel cLDL enun40%enpacientesconHFHo.Deacuerdoconlas reco-mendaciones delaEMAyla FDAsesugiere comenzar con unadosisde5mgporvíaoral unavezaldía (2horas des-puésdelacena)ytitularcada4semanassegúntolerancia, hastallegaraunadosismáximade60mg/día.Además,se recomiendarealizarunadietaestrictaconmenosdel20%de aportecalóricoengrasas,consuplementacióndevitamina E yácidosgrasosesenciales.Sehace menciónespecialen noutilizardosisaltasdeestatinasdemaneraconcomitante (porejemplo,dosisdesimvastatinamayorde40mgdiarios). Asímismo,deberealizarseperiódicamenteunanálisisdelos nivelesdetransaminasas(ASATyALAT)ybuscardemanera intencionadalapresenciadeesteatosishepática.

Mipomersén

Esunoligonucleóticoantisentidoqueseunealasecuencia del ARN mensajero que codifica la ApoB 100, inhibe su traducciónribosomalyevitaasílaformacióndelaproteína, fenómenoque llevaa ladisminuciónenel ensamblajede VLDL.Fue aprobado porla FDA enenero de 2013para la HFHocomo terapia adicional deltratamientohabitual. Se aplica semanalmente en forma subcutánea y reduce los nivelesplasmáticosdecLDLentre25y36%,deTG,deLp(a), de ApoB y de colesterol no-HDL111---118_{. Las lipoproteínas}

quecontienenApoB48,comolosquilomicrones,noseven afectadasporquesuorigenesintestinalynohepático119,120_.

Elefectoadversomásfrecuente,yqueestárelacionadocon sumecanismodeacción,eslaesteatosishepática.También pueden aparecer reacciones en el sitio de inyección. Se describelaaparicióndesíntomassimilaresauncuadrode influenzaen el 70%de lospacientes,pero estos síntomas disminuyen en el mediano plazo. No está disponible en Colombia.

Fármacosqueintervienenenlainhibicióndela proproteínaconvertasadesubtilisina/kexinatipo9 (PCSK9)

LaPCSK9esunaproteínaenzimáticadelafamiliadela sub-tisilinadeserinas-proteasas,quesesintetizaprimariamente enelhígado,aunquetambiénseencuentraenelintestinoy ri˜nón.LaPCSK9produceunasubregulacióndelaexpresión delcomplejoRLDL-LDL;dichocomplejoesinternalizadoy degradadoenloslisosomas,loqueresultaendegradación delRLDL;comoresultado,sereducelarecirculacióndeRLDL ala membranacelularyporlo tantomenor captaciónde cLDLyfinalmenteaumentodesus nivelesplasmáticos.La inhibición de la síntesis de PCSK9, el antagonismo de su interacciónconel RLDLoel incrementodesudepuración sonestrategiasque puedenmodificar elniveldecLDL. En la actualidad se cuenta con medicamentos que hacen su efecto por losdos primerosmecanismos (inhibición de la síntesis de PCSK9 y por el antagonismo de la interacción conelRLDL).Lasterapiasbiológicasconanticuerpos mono-clonales (ACm)inhibenla interacción entrela PCSK9yel RLDL,lo cualpermiteel reciclaje normaldelRLDL. Enla actualidad haytres anti-PCSK9 (ACm/PCSK9): alirocumab, evolocumabybococizumab,deloscualeslosdosprimeros tienenyaaprobaciónclínicaporpartedelaFDAydelaEMA; elterceroseencuentraenestudiosdefaseIII.Sehan estu-diadosusefectosenmonoterapiayadicionadosaestatinas oaotros hipolipemiantes,enpacientesconriesgo cardio-vascularaltoenpersonasconintoleranciaalasestatinasy enpacientesconHFHeeHFHo121,122_.

Alirocumab

EsteACm/PCSK9seadministraporvíasubcutánea.Fue apro-badoporlaFDAenjuliode2015yporlaEMAenseptiembre delmismoa˜no,parapacientesconHFHecomoadiciónala terapiaconlamáximadosis toleradadeestatinasydieta, enpacientesconenfermedadcardiovascularaterosclerótica querequieranreducciónadicionaldecLDLoenintolerantes a las estatinas. El programade estudios clínicos ODYSSEY

comprende 14estudios clínicosexperimentales,con dura-ciónentre24y104semanasymásde23.500pacientesde diferentespoblaciones,enriesgocardiovascular.Los estu-dios muestran reducción del cLDL y bajo porcentaje de eventosadversos.Sehautilizadoenmonoterapiaoen tera-piaasociadaconestatinasoezetimibe,enpacientesconalto riesgoparaenfermedadcardiovascular,enintolerantesalas estatinasyenHFHe.Conlaaplicaciónsubcutáneade150mg cada15días,elpromediodereduccióndelcLDLesdel50%. Larespuestatambiénesfavorableparaelcolesteroltotal, ApoB,colesterolno-HDLyLp(a)123---128_{.ElestudioODYSSEY}

long-term,demostró,en2.341pacientesdealtoriesgopara eventoscardiovasculares,unaefectividad enla reducción

delcLDLdel62%conaltaseguridad129_.Alafecha,se

eva-lúaestamoléculaencuantoaresultadoscardiovascularesa largoplazo(estudioODYSSEYoutcomes).

Evolocumab

EsteACm/PCSK9,tambiénparaadministraciónsubcutánea, fueaprobadoenmayode2015porlaEMAyenagostodel mismoa˜noporlaFDA parael tratamiento deadultoscon HFHe,mayoresde12a˜nosconHFHoque nologran alcan-zarlasmetasenelcLDLconlasdosismáximasdeestatinas tolerablesydieta,ypacientescon enfermedad cardiovas-cularateroscleróticaquerequierenreducciónadicionalen elcLDLoquesonintolerantesalasestatinas.Losestudios muestranunefectoseguroenlareduccióndelcLDLtantoen monoterapiacomoenterapiaasociadaconestatinaso eze-timibe.Aladicionarsealasestatinas,elevolocumablogra unareducciónpromediodelcLDLdel51%;además,se aso-ciaconuna reducciónsustancial en elnivel decolesterol total,ApoB,colesterolno-HDLyLp(a).Ladosisde420mg administrada cada 4 semanas tiene unaeficacia similara 140mg cada 2 semanas,pero con la dosificación mensual seobservamayorvariabilidadenlosnivelesdecLDLdebido alconsumo delosACmque tiendena presentarsealfinal de las cuatro semanas130_{. El programa de estudios}

clíni-cos faseIII, PROFICIO,consta de 22 experimentosclínicos y planea incluir aproximadamente 35.000 pacientes para evaluarelevolocumabendiferentespoblacionesconriesgo cardiovascular131---137_{. Recientementese publicó el estudio}

OSLER, el cual tambiéndemostró en 4.465 pacientesuna eficaciaparareducirelcLDLenun61%yaltaseguridad138_.

EnlaactualidadserealizaelestudioFOURIERsobreeventos cardiovascularesalargoplazo.

Bococizumab

TresexperimentosclínicosdefaseIII(SPIRE)avalúanla segu-ridadyeficaciadelbococizumabsobreelcLDLenpersonas deriesgocardiovascularaltoymuyaltoquereciben simul-táneamentemanejoconestatinasyezetimibe130,139_.

EnlostresACm/PSCK9losestudiosenfasesI,IIyIIIhan mostradoquedichasmoléculasson bientoleradasynose han producido efectos adversos serios. No se espera que hayainteraccionesconlasestatinasuotrosfármacosyaque losACm/PCSK9nose metabolizanpor el citocromoP450. Enpersonasconintoleranciaa lasestatinasseprodujeron mialgiashasta enun 15%, aunqueno se relacionaroncon ladosisdelmedicamento.Sehanreportadohastalafecha casosesporádicosdeprurito,aumentoenlosnivelesdeCPK yvasculitis. La reduccióndel cLDLcon evolocumab y ali-rocumabesen promediode50 a60mg/dLrespecto a los nivelesbasales140,141_{.Estasmoléculasalafechanohansido}

aprobadasparasuusoenColombia.

Aféresis

de

LDL,

trasplante

hepático

y

otros

enfoques

terapéuticos

en

hipercolesterolemia

familiar

AféresisdeLDL

EsunaopciónterapéuticaparalospacientesconHFHoque nologranreducirsu cLDLdemanera satisfactoria con los

hipolipemiantesdisponibles.Hademostradobeneficiospara laprevencióndeeventoscardiovascularesyenlos pacien-tes con HF yaterosclerosis aórtica ycoronaria142_{. Es una}

estrategiaterapéuticacosto-efectivaysegura.Sehan des-critocasosdeHFHotratadosdurante másdeveintea˜nos, enlosquese ha demostradola eliminacióndexantomas, laregresiónangiográficadelaslesionesateromatosas coro-nariasylareduccióndeepisodioscoronariosmortalesyno mortales143---146_{.Existendiferentestécnicasdeaféresis:}

plas-maféresisdedoblefiltración, inmunoabsorciónespecífica, absorciónmediantesulfato dextrano, precipitación extra-corpórea de la LDL o absorción directa de lipoproteínas (DALI),quepermitenlaposibilidaddeextraerlaspartículas deLDLapartirdesangreenteraenlugardehacerloapartir delplasmacomoocurreenloscuatroprimerosmétodos.La reduccióndecLDLyLp(a) conseguidaestáentre50y75% delosnivelesbasalesysepuedenobtenernivelesdecLDL cercanosalosnormalescuandoserealizasemanalmenteo cadadossemanas144_{.Estáindicadaenlassiguientes}

situa-ciones:1)HFHoapartirdelos5a˜nosysiempreantesdelos8 a˜nos(siserequiere),2)HFconenfermedadcoronaria sinto-máticaycLDLmayorde200mg/dL,apesardetratamiento farmacológicointenso,3)HFconenfermedadcoronaria pro-gresivasinposibilidadderevascularización,4)cLDLmayor de125mg/dL yLp(a)mayor de60mg/dL,a pesarde tra-tamiento farmacológico intenso, 5) En el embarazo y la lactanciaduranteeltiempodesuspensióndeltratamiento farmacológico142---152_{. Laedad de inicio,la frecuencia yla}

duracióndeltratamientodependendeladisponibilidad,los costos, lanecesidad clínica delograr el objetivode cLDL segúnelriesgocardiovascular,laseveridaddela enferme-dad y la elección del paciente. La aféresis de LDL es un procedimientobientolerado,conefectosadversosenmenos del5%,queincluyenhipotensión,dolorabdominal,náuseas, hipocalcemia,anemiaferropénica yaquellosrelacionados conel acceso venoso153_{. A lafecha no estádisponible en}

Colombia.

Trasplantehepáticoyotrasintervenciones quirúrgicas

SeconsideraenlospacientesconHFHocuandoelrestode lostratamientosutilizadosfallan,yenestecasoseremiten auncentroconaltaexperiencia.LareduccióndecLDLque selograconeltrasplanteesequivalentealaqueseobtiene conlacombinacióndeestilodevida,fármacosyaféresisde LDL.Otrasrazonesparasuusolimitadosonelaltoriesgode complicacionestrans-ypostoperatorias,mortalidad, esca-sezdedonantesynecesidaddetratamientoinmunosupresor deporvida154_.

La cirugía de puente ileal parcial o porto-cava noson procedimientosrecomendadosalafecha155,156_.

Tratamiento

de

la

hipercolesterolemia

familiar

en

la

ni˜

nez

y

la

adolescencia

En ni˜nos y adolescentes con HF se ha demostrado la presencia de lesiones ateroscleróticas tempranas, secun-darias a la hipercolesterolemia propia de esta entidad y en algunos casos agravada por la coexistencia con otros factoresde riesgo157_{.Enocasiones, desdetemprana edad}

Tabla3 Recomendacionesgeneralesparani˜nosconHF Enlospacientesconperfillipídicoalteradosedebe

completarunaevaluaciónclínica.Seindagarásobre losantecedentescardiovasculares,elperfillipídicode losfamiliaresenprimergrado(padres,hermanos)yla condiciónderiesgocardiovasculardelpaciente. Sielpacientepresentaobesidadosobrepesoyse

sospechadislipidemiasecundariaalpeso,el tratamientodebedirigirseanormalizarlo. SielcLDLesmayorde190mg/dL,confirmadocon

segundamedición,elni˜nodeberáderivarsealequipo opediatraespecialistaenlípidos.

Esprobablequeunni˜noconcLDLmayorde150-160 mg/dLyconunodesuspadrescon

hipercolesterolemia,tengaHF.Enestecaso,seinicia dietahipolipemianteyseevalúalarespuestaalos3-6 meses.SipersisteelcLDLmayorde150mg/dLse derivaalequipoespecializado.

Losni˜nosconcLDLmayorde150-160mg/dLy condicionesderiesgocardiovascularoantecedente familiardeenfermedadcardiovascularprematura, debenreferirsealequipoespecializado.

Lospadresconperfillipídicoalteradodeberánderivarse alespecialistarespectivo.

Adaptadodel Consensosobre manejo delas dislipidemiasen Pediatría163_.

hay anormalidades en el EI-M carotídeo y en el puntaje de calcio158---160_{. Tanto la HFHe como la HFHoson la}

prin-cipal causa de enfermedad cardiovascular prematura en pediatría161_{,razónporlacualsejustificanlasmedidasque}

permitaneldiagnósticooportunoyelabordajeterapéutico tempranoyóptimo157---162_.

Recomendacionesgenerales

Latabla3esquematizalasrecomendacionesgeneralespara ni˜nosconHFosospechadeHF163_.

Diagnóstico

Lasescalasdeprobabilidaddecertezaclínica17---19_nofueron

dise˜nadasparani˜nos;porelloenestapoblaciónla aproxima-cióndiagnósticadeHFsehacemedianteuncLDLmayorde 190mg/dLomayorde150mg/dLconconfirmacióngenética oevidenciadetransmisiónverticaloenfermedadcoronaria prematuraensusprogenitores166_.LaHFHoesuna

enferme-dadquesuelemanifestarseenlainfancia;sudiagnósticose hacecuandoelcLDLessuperiora500mg/dLsintratamiento omayor de300mg/dLcontratamiento,presenciade xan-tomasantesdelos10a˜nos,historiadehipercolesterolemia enambospadresodiagnósticogenético167_.

Edaddedetección

Seconsideraapropiadotamizarconperfillipídicoentrelos 9 y 11 a˜nos. En los casos de alto riesgo el estudio debe iniciarsealosdosa˜nos9,52_.