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Primaria
www.elsevier.es/ap
ARTÍCULO
ESPECIAL
Conceptos
básicos
del
metaanálisis
en
red
Ferrán
Catalá-López
a,b,∗,
Aurelio
Tobías
cy
Marta
Roqué
daDivisióndeFarmacoepidemiologíayFarmacovigilancia,DepartamentodeMedicamentosdeUsoHumano,AgenciaEspa˜nola
deMedicamentosyProductosSanitarios(AEMPS),Madrid,Espa˜na
bFundaciónInstitutodeInvestigaciónenServiciosdeSalud,Valencia,Espa˜na
cInstitutodeDiagnósticoAmbientalyEstudiosdelAgua(IDAEA),ConsejoSuperiordeInvestigacionesCientíficas(CSIC),
Barcelona,Espa˜na
dCentroCochraneIberoamericano(CCIb),HospitaldelaSantaCreuiSantPau,Barcelona,Espa˜na Recibidoel20denoviembrede2013;aceptadoel7deenerode2014
DisponibleenInternetel5demayode2014
PALABRASCLAVE Metaanálisisenred; Comparaciones mixtas; Comparaciones múltiples; Síntesisdeevidencia; Revisiónsistemática
Resumen Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis se han consolidado como una herramienta fundamental para la práctica clínica basada en la evidencia. Inicialmente, el metaanálisisfuepropuestocomo unatécnicaquepodría mejorarla precisión yla potencia estadísticadelainvestigaciónprocedentedeestudiosindividualesconpeque˜notama˜no mues-tral.Sinembargo,unodesusprincipalesinconvenientesesquesuelencompararnomásde 2intervencionesalternativasalavez.Los«metaanálisisenred»utilizantécnicasnovedosas deanálisisquepermitenincorporarla informaciónprocedentedecomparacionesdirectase indirectasapartirdeunareddeestudiosqueexaminalosefectosdediversostratamientosde unamaneramáscompleta.Peseasuspotencialeslimitaciones,suaplicaciónenepidemiología clínicapodríaserpotencialmenteútilensituacionesenlasqueexistenvariostratamientosque sehancomparadofrenteauncomparadorcomún.
Además,estastécnicaspuedenserrelevantesanteunapreguntaclínicaodeinvestigación cuandoexistenmúltiplestratamientosquedebenserconsiderados,ocuandosedisponetanto deinformacióndirectacomoindirectaenelcuerpodelaevidencia.
©2013ElsevierEspa˜na,S.L.U.Todoslosderechosreservados.
KEYWORDS Network meta-analysis; Mixed-treatment comparisons; Multiple-treatment comparisons; Evidencesynthesis; Systematicreview
Basicconceptsfornetworkmeta-analysis
Abstract Systematic reviews and meta-analyses have long been fundamental tools for evidence-based clinicalpractice.Initially, meta-analyseswereproposedasatechniquethat couldimprovetheaccuracyandthestatisticalpowerofpreviousresearchfromindividual stu-dieswithsmallsamplesize.However,oneofitsmainlimitationshasbeenthefactofbeingable tocomparenomorethantwotreatmentsinananalysis,evenwhentheclinicalresearch ques-tionnecessitatesthatwecomparemultipleinterventions.Networkmeta-analysis(NMA)uses ∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:[email protected](F.Catalá-López). http://dx.doi.org/10.1016/j.aprim.2014.01.006
novelstatisticalmethodsthatincorporateinformationfrombothdirectandindirecttreatment comparisonsinanetworkofstudiesexaminingtheeffectsofvariouscompetingtreatments, estimatingcomparisonsbetween many treatmentsinasingleanalysis.Despiteitspotential limitations,NMAapplicationsinclinicalepidemiologycanbeofgreatvalueinsituationswhere thereareseveraltreatmentsthathavebeencomparedagainstacommoncomparator.Also,NMA canberelevanttoaresearchorclinicalquestionwhenmanytreatmentsmustbeconsidered orwhenthereisamixofbothdirectandindirectinformationinthebodyofevidence. ©2013ElsevierEspa˜na,S.L.U.Allrightsreserved.
Introducción
Elmetaanálisisesunatécnicaestadísticaquepermite sinte-tizarlaevidenciaprocedentedeestudiosdisponiblessobre untemadeinterésopreguntadeinvestigaciónconcretaen elmarco deunarevisiónsistemáticaprevia1,2.Larevisión
sistemática y el metaanálisis se han consolidado durante las últimas décadas como una herramienta fundamental para la práctica asistencial y la salud pública basada en la evidencia, pero uno de sus principales inconvenientes esque generalmente nopermite comparar másde 2 tra-tamientosalternativosalavez.Enámbitosdelapráctica clínica enlosque existen múltiples alternativasde trata-miento que compiten entre sí el metaanálisis tradicional nopuedeproporcionarinformaciónsobrelosefectos relati-vos de todos lostratamientos disponibles de una manera simultánea3---5. Por otra parte, en situaciones en las que
noexisten estudios que comparan directamente 2 o más intervenciones,elmetaanálisistradicionaltampocopuede estimarsusefectosrelativos.Unejemplodeestasituación seríacuando sedispone deinformación delos efectosde untratamiento encomparación con unúnico comparador común (por ejemplo placebo o tratamiento de referen-cia).Portodoello,enlosúltimosa˜nossehandesarrollado y se están comenzando a emplear nuevas técnicas ana-líticas que permiten obtener estimaciones de los efectos relativosde losdistintos tratamientos apartir de compa-racionesindirectas,teniendoencuentala«redcompleta»
de los estudios disponibles, y que incorporan compara-ciones directas e indirectas que permitirán determinar los efectos de diversos tratamientos de una manera más completa.Taleselcasodelos«metaanálisisenred» (net-workmeta-analysis)tambiénconocidoscomo«metaanálisis concomparacionesmúltiples»(multiple-treatments meta-analysis) o «metaanálisis con comparaciones mixtas»
(mixed-treatmentscomparisonsmeta-analysis)5---8.
¿Qué
es
un
metaanálisis
en
red?
Supongamosque se desea examinar el efecto relativode losprincipalestratamientosfarmacológicos antihipertensi-vosutilizadosparalaprevencióndelainsuficienciacardiaca. Una revisión sistemática de la evidencia científica proce-dentedeensayosclínicosaleatorizadosycontroladossolo pudo identificar estudios que comparaban el tratamiento A frente al tratamiento B y el tratamiento A frente al
A
Comparación indirecta Comparación directa Comparación directa C A BComparación directa Comparación directa
B
Comparador común Comparador común Comparación directa e indirecta (mixta) Comparación directa Comparación directaC
Comparador común A A B A C A B CFigura1 Representacióngráfica decomparacionesdirectas eindirectas. Enlafigura 1Ase presentandoscomparaciones directasaisladas(unacomparaeltratamientoBfrenteaAyotra comparaeltratamientoCfrenteaA).Enlafigura2Bse presen-tanlasdoscomparacionesdirectasanterioresqueseincorporan enunarevisiónsistemática,permitiendoobteneruna compara-ciónindirecta(CfrenteaB)apartirdelcomparadorcomúnA. EnlafiguraCsepresentantrescomparacionesdirectas(lasdos presentesenlafigura2BmásunanuevaquecomparaCfrente aB).Lacombinacióndeunacomparaciónindirectayuna com-paracióndirecta(por ejemplo,comparacióndeCfrenteaB) permiteobtenerunacomparaciónmixta.
tratamientoC.Porlotanto,losestudiosproporcionan infor-maciónquepermitecomparar2paresdetratamientos(es decir, B frente a A y C frente a A), en lo que se deno-minan comparaciones directas (fig. 1A). Sin embargo, se puedeobservarque noexisteo nosehaidentificado nin-gún estudio que compare directamente el tratamiento C frenteal tratamiento B, por lo que la estimación directa entreambostratamientosescompletamentedesconocida. Siguiendo unenfoque convencional aplicando técnicas de metaanálisis,nopodríamosestablecerelbeneficiorelativo del tratamiento B respecto al C. Sin embargo, siguiendo una aproximaciónde metaanálisisen red sepuede consi-derarlaposibilidaddeestablecercomparacionesindirectas utilizando la información delos estudios que incluyen un comparadorcomúnA(fig. 1B).Enelejemplo,la compara-ciónindirectadeCfrenteaBsepuedeobtenerapartirde losresultadosdelascomparacionesdirectasdeBfrentea AydeC frenteaA.Supongamosque eltratamiento Bes mejorqueAypermiteprevenir3casosadicionalesde insu-ficienciacardiacaporcada10pacientestratados;yqueel tratamientoCesmejorqueAypreviene5casosporcada 10.Entonces,unaestimaciónindirectadelaeficacia rela-tivadeltratamientoCrespectoaltratamientoBdeforma aproximada resultaría en unaeficacia relativa de 2 casos prevenidosporcada10pacientestratados.Así,seríaposible estimarlospotencialesbeneficiosrelativosdelas distintas comparacionesenlatríadaA,ByC.Además,elmetaanálisis enredtambiénpermitecombinarlasestimacionesdirectas eindirectasenunúnico efectodeltratamientoenloque vienedenominándoseunacomparaciónmixta(fig. 1C).En el ejemplo la comparación mixta entreC y B integra los resultadosdelacomparacióndirectadelos2tratamientos conlosresultadosdela comparaciónindirectaobtenida a partirdelainformacióndelrestodecomparaciones direc-tas(BfrenteaAyCfrenteaA).Lascomparacionesmixtas puedennosolocomplementarlainformaciónparaaquellas comparacionesenlas cualesexistepocainformación,sino que tambiénpueden ayudara mejorarla precisión delas estimacionesdel efectodelostratamientos.Enresumen, unmetaanálisisenredpresentainformaciónprocedentede lascomparacionesdirectas,indirectasymixtasestablecidas entreunconjuntodeintervencionesalternativas.
La representación gráfica de una red que muestre los diferentestratamientosevaluadospuedeserútilpara com-prender ydeterminar lafuerza de laevidencia paracada una de las distintas comparaciones,así como para mejo-rarlatransparenciadelosresultadosenlosmetaanálisisen red5,6. Porejemplo, enla figura2 sepresentanlas
múlti-plescomparacionesdirectasylaredcompletadeevidencia paralaeficaciadediferentestratamientosantihipertensivos utilizadosparalaprevencióndelainsuficienciacardiacaa partir dela revisión realizada por Sciarrettaetal.9.Para
representar cada tratamiento se utilizan nodos,ycuando existen estudios quepresentan comparacionesdirectas se establecen líneas o conexiones entre ellos (fig. 2A). Una redcompletadetratamientos(fig.2B)presentaensu con-juntotodaslascomparacionesdetratamientosidentificadas a partir delos estudios identificados enuna determinada enfermedad. Enla tabla 1 se presentaalguna terminolo-gía utilizada habitualmente en las revisiones sistemáticas queincorporanmetaanálisisenred2,4---8,10.Elsoftware
esta-dístico más utilizado para el metaanálisis en red son los
programasStata11,12 yWinBUGS13,paraloscualeshay
dis-poniblesdistintoscomandosdeanálisisy/orepresentación gráfica.
El metaanálisis en red basa su validezen un conjunto desupuestos.Porunlado,comosucedeconotrastécnicas desíntesisdelaevidencia,lavalidezdelascomparaciones indirectasdependerádelacalidaddelosestudios,la varia-bilidadentreestudiosylossesgosdeinformación.Porotro lado,la evidenciaindirecta generalmenteseconsiderade carácterobservacional yrequiereemitirsobreellala pro-piedadtransitiva(esdecir,siuntratamientoBesmejorque Ay A esmejor que C, se asume que B esmejor que C); el investigador debe valorar la transitividad de las inter-venciones basándose en su conocimiento de las mismas, delaenfermedadde interésydelosdise˜nos delos estu-dios.Otroaspectoimportanteserefierealaconsistenciao coherenciaquehacereferenciaalniveldeacuerdoentrela evidenciaprocedentedecomparacionesdirectase indirec-tas.Dehecho,seaconsejaqueexistaunniveldeacuerdo altoentrelaevidenciadirectaeindirectaparaquepuedan ser combinadas enun estimador resumen14. En este
sen-tido, serecomienda que los diferentesestudios incluidos enel metaanálisisenredsean comparablespornodiferir enladistribucióndefactoresmodificadoresdelefecto(por ejemplodise˜nodelosestudios,gravedaddelospacientes, tratamientosconcomitantes,etc.).
Lametodologíadelmetaanálisisenrednoselimitaala estimaciónnuméricadediversas comparacionesindirectas omixtas,sinoquetambiénpermitiríaexplorarlossesgoso proponerunajerarquíadeintervenciones.Porunaparte,es posibleconsiderarpotencialesfuentesdesesgosmediante elcálculodeestimacionesajustadasporfactores considera-doscomovariablesconfusorasomodificadorasdelefecto. Porotraparte,elmetaanálisisenredpermitegeneraruna clasificacióndelosdiferentestratamientosdeacuerdocon laprobabilidaddeserelmejortratamiento.Enocasiones, esta clasificación podría facilitar la interpretación de los resultadosprocedentesdelmetaanálisis,ypuedeser espe-cialmenteimportanteparalosclínicosquedeseanconocer cuál es el mejor tratamiento para un determinado pro-blema de salud. Sin embargo, existen riesgos de prestar excesiva atención a las probabilidades de que un trata-mientoseael mejor(oelpeor),sobretodocuandolared deevidencia esdébil(existenpocosestudiosparaalgunas comparacioneso son de peque˜no tama˜no y de baja cali-dad).Dehecho,laclasificaciónorankingdelostratamientos puedecambiar ampliamentecuando falta alguna alterna-tivadetratamientodeinterésoexistenindiciosdesesgos depublicación15---17.Porestemotivosedeberíaprestarmás
atenciónalamagnituddelosefectosdelostratamientosy suincertidumbre10.
Epidemiología
de
los
metaanálisis
en
red
publicados
Enlosúltimosa˜nos,losmetaanálisisenredestánganando rápidamentepopularidadentreclínicos,investigadores, pla-nificadores sanitarios, editores de revistas y agencias de evaluación como una fuente de información de interés para conocer la eficacia y seguridad comparada de nue-vasintervenciones.Apesardeestoalgunosdelosaspectos
Tabla1 Algunaterminologíaespecíficautilizadaenlosmetaanálisisenred
Término Definición
Análisis frecuentista
Enfoquequeutilizaúnicamentelainformaciónobtenidaenelanálisis.Sefundamentaenlasignificación estadísticaparaevaluarunahipótesis,apartirdelosdatosdelestudioqueseestérealizando
Análisisbayesiano Empleaelconocimientoprevioenelanálisisdelosdatos,demodoquesiseconocelaprobabilidadde queocurraunsucesosuvalorserámodificadocuandosedispongaesainformaciónexterna.Asípues, lasfuentesdeinformaciónaprioriseventrasformadasenprobabilidadaposterioriyseutilizan acontinuaciónpararealizarlainferencia
Comparación directa
Evaluaciónentre2tratamientosquesehancomparadodirectamenteelunoconelotro(porejemplo enunensayoclínico)
Comparación indirecta
Evaluaciónentre2tratamientosquenosehancomparadodirectamenteelunoconelotro,peroquese hancomparadoatravésdeuncomparadorcomún.Respetalaaleatorización
Comparación mixta
Evaluaciónenlaquesecombinanlosresultadosoefectosdelostratamientosprocedentes decomparacionesdirectaseindirectas
Consistencia Coherencia.Acuerdoentrelosefectosdelasintervencionesprocedentesdelascomparacionesdirectas eindirectas
Factorde inconsistencia
Estadísticoqueidentificapotencialesdesacuerdosentreelefectodeltratamientoprocedentede comparacionesdirectaseindirectas.Sepuedecalcularsuintervalodeconfianzay/ocomprobarla hipótesisnuladeconsistencia(factordeinconsistenciaiguala0)conunapruebaestadística(z-test) Geometríadela
red
Representacióngráficadeladistribucióndelostratamientos(ennodos)ysuscomparaciones (conexiones)atravésdeunared
Heterogeneidad Presenciadevariabilidadentrelosefectosdelostratamientosquesecombinanenunmetaanálisis Homogeneidad Ausenciadeheterogeneidad
Inconsistencia Incoherencia.Desacuerdoentrelosefectosdelostratamientosprocedentesdelascomparaciones directaseindirectas
Intervalode credibilidad
Intervalodeconfianzaenlosanálisisbayesianos Metaanálisisen
red
Extensióndelmetaanálisisdecomparacionesdirectasenelque,enlugarderealizarunmetaanálisis porseparadodediversosestudiosparaeltratamientoBrespectoalcomparadorA(BfrenteaA),para eltratamientoCrespectoalcomparadorA(CfrenteaA)oparaeltratamientoCrespectoB(Cfrente aB),sellevaacabounavaloraciónmáscompletacombinandolascomparacionesdirectaseindirectas entrediversostratamientosquecompitenentresíenlaprácticaclínica(BfrenteaA,CfrenteaAyC frenteaB)
Metarregresión Modeloderegresiónenelquelavariabledependienteeselefectodeltratamientoenlosestudios individualesyla(s)variable(s)independiente(s)lascaracterísticasdelosdise˜nosodelaspoblaciones delosestudiosincluidosenelmetaanálisis.Permiteevaluarsidichascaracterísticaspuedenexplicarla heterogeneidad
MétododeBucher (ocomparaciones indirectas
«ajustadas»)
Métodoparaelcálculodecomparacionesindirectasatravésdeuncomparadorcomúnenmetaanálisis deensayosconnomásde2brazos(porejemplometaanálisisdirectoBfrenteA:RRBA;metaanálisis directoCfrenteA:RRBA;entoncessepuedeestablecerunacomparaciónindirectaCfrenteaB:Ln RRCB=LnRRBA---LnRRCA;siendoA:comparadorcomún;LnRR:logaritmoneperianodelriesgorelativo) Modelodeefectos
fijos
Modeloparacombinarlosefectosdeltratamientoenunmetaanálisisasumiendoqueexisteunúnico efectocomúnparatodalapoblación.Porlotanto,losefectosestimadosenlosestudiosindividuales deberíanserhomogéneos
Modelodeefectos aleatorios
Modeloparacombinarlosefectosdeltratamientoenunmetaanálisisasumiendoquecadaestudio individualeslaestimacióndeunefectoespecíficodistinto,permitiendoqueelefectodeltratamiento varíeentreestudios.Porlotanto,estemodeloincorporalavariaciónentreestudios
Modelo consistencia
Modeloqueasumeconsistenciaentrecomparacionesdirectaseindirectas,ypermiteestimarelefecto deltratamientocomounacombinacióndeambostiposdecomparaciones(comparaciónmixta) Modelos
inconsistencia
Modelosquepermitencontrastarlaasuncióndeconsistenciaestadísticaentrecomparacionesdirectas eindirectas.DependiendodelnúmerodebrazosacompararsepuedenutilizarlosmodelosdeLumley (ensayoscon2brazos)odeLuyAdes(ensayosconmásde2brazos)
Reddeevidencia Conjuntodetratamientosrelacionadosquehansidoestudiadosenunadeterminadaenfermedado problemadesalud
Similitud Propiedadoprincipioqueimplicaríaquelosestudiosanalizadosseanparecidosonoexistangrandes diferenciasenloquerespectaapotencialesfactoresmodificadoresdelefecto(porejemplo poblaciones,dise˜no,etc.)entrelosestudiosqueproporcionanevidenciaindirectaydirecta
Transitividad Sueleutilizarseindistintamentecuandoserefiereala«similitud».Tambiénhacereferenciaalsupuesto quehayqueadoptarcuandoseestableceunacomparaciónindirectaatravésdeuncomparadorcomún (esdecir,siBesmejorqueAyAesmejorqueC,seasumequeBesmejorqueC)
ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. 1 1 1 2 5 2 Diuréticos Diuréticos Diuréticos Diuréticos Alfabloqueantes IECA Placebo Calcioantagonistas Calcioantagonistas Calcioantagonistas Placebo Tratamiento convencional IECA Betabloqueantes ARA-II Placebo Calcioantagonistas Betabloqueantes Tratamiento convencional Placebo IECA IECA IECA ARA-II ARA-II ARA-II ARA-II Betabloqueantes Calcioantagonistas Tratamiento convencional Placebo
A
B
1 1 3 2 3 1 2 2 1 1 1 Betabloqueantes IECA Calcioantagonistas IECA ARA-II Alfabloqueantes Betabloqueantes Calcioantagonistas Diuréticos Placebo Tratamiento convencionalFigura2 Tratamiento antihipertensivopara la insuficienciacardiaca.Comparacionesdirectasy surepresentaciónen unared completa.Enlafigura2Asepresentan17comparacionesdirectasprocedentesdeensayosclínicosqueincluyen8tratamientoso alternativasdistintas(6antihipertensivos,1placeboy1tratamientoconvencionalsindeterminar).Cadacomparacióndirectapuede tenerinformaciónprocedentedemásdeunestudioquepuedecombinarseapartirdemetaanálisisconvencionales.Enlafigura2B sepresentalaredcompletadetratamientosapartirdelascomparacionesdirectasanteriores.Cadanodo(ocírculo)representaun tratamientoycadacomparacióndirectaentretratamientosvienerepresentadaporlíneasconectadasentretratamientos. ARA-II:antagonistasdelosreceptoresdelaangiotensinaII;IECA:inhibidoresdelaenzimaconvertidoradeangiotensina.
metodológicosespecíficos,e inclusosuposible interpreta-ciónsonpococonocidos.Elloincluyeaspectosrelacionados con la robustez de la metodología y el riesgo de ses-gos decadaunade lascomparacionesestablecidas enlas redes publicadas, la diversidad de herramientas o mode-losutilizados,ylasoportunidadesparaexplorarfuentesde heterogeneidadydeinconsistencias,ylavariabilidadenla presentación de losmétodos yresultados en los trabajos publicados.
Enuna interesante revisión sistemática Bafeta et al.18
examinaronaspectosmetodológicosgeneralesderevisiones sistemáticasqueincluyeran metaanálisisenred que com-pararan la eficacia de3 o más intervenciones apartir de ensayosclínicosyquehubieransidopublicadoshastajulio de2012.Losautoresidentificaron121trabajosque aborda-banunaampliavariedaddedisciplinasmédicas(porejemplo 22%encardiología,13%enreumatología,10%en endocrino-logíay8% en oncología).El 83% evaluaron intervenciones
farmacológicasyun 46%sepublicaron enrevistasde alto factordeimpacto.Delostrabajosidentificadosel73% no reportaba la estrategia de búsqueda utilizada, el 50% no incluía la evaluación del riesgo de sesgos de los estudios individuales.El79%nopresentabalascaracterísticasdelos estudiosindividualesyenun30%elresultadoprimarionose identificaclaramente.Encuantoalossupuestosyaspectos importantesdelametodologíael72%presentabademanera inadecuada aspectos relevantes (tan solo consideraron el supuestode similitud o el deconsistenciael 34 y 48%de lostrabajos,respectivamente).
Otra revisión reciente de la Agency for Healthcare ResearchandQuality (AHRQ)19,20 evaluólosmétodos
esta-dísticos utilizados en una muestra de metaanálisis en redpublicadoshasta2011.Concretamenteseidentificaron 34 metaanálisis en red que utilizaron análisis bayesianos que abarcaban 13 áreas médicas (por ejemplo 18% en cardiología y 12% en oncología). El 86% examinaban los efectosde tratamientosfarmacológicos. Los autores tam-biénobservaronqueenlostrabajosrevisadoslosmétodos utilizados para evaluar la heterogeneidad e inconsisten-ciasepresentaron raramente, yenaquellos trabajosque proporcionabaninformaciónalrespectoexistíavariabilidad metodológica.
Recomendaciones
para
el
desarrollo
y
presentación
de
resultados
Las guías y documentos que presentan recomendaciones para el desarrollo y presentación de trabajos de investi-gación ayudan a que investigadores, revisores y editores cumplan con ciertos estándares, proporcionando un con-junto de reglas o principios que guían hacia el mejor comportamiento en un área particular. Desde hace a˜nos algunasrevistasyautilizanyexigenasusautoresaquese adhierana las guías y documentospertinentes, como por ejemploladeclaraciónPRISMA(PreferredReportingItems for Systematic reviews and Meta-Analyses) o el manual Cochranepararevisionessistemáticasymetaanálisis.Enel casoparticulardelosmetaanálisisenredexisteunaurgente necesidadenlograrunamejoradelapresentacióne inter-pretaciónenlostrabajospublicados.Hastalafechatansolo unreducidonúmerodeinstitucionesysociedadescientíficas hanemitidoypublicadodocumentosalrespecto(tabla2). Antelafaltadeevidenciasprocedentesdelasfuentes habi-tualesalgunasagenciasdeevaluación,comoeselcasodel
NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE)en ReinoUnido,laCanadianAgencyforDrugsandTechnologies inHealth(CADTH)-Common DrugReviewo el Pharmaceu-tical Benefits Advisory Committee (PBAC) en Australia, o inclusolaColaboraciónCochrane,consideranlosresultados delascomparacionesindirectascomounafuentede infor-macióncomplementariaparaguiarlatomadedecisionesen distintosniveles.Ensituacionesenlasqueexisteevidencia directa(procedentedeensayosclínicoscomparativos)esta siguereconociéndose como la fuentede información que proporcionaelmayorgradodeevidencia.
Elprincipalinconvenientedelensayoclínicoesque gene-ralmentesesuelecentrarenlacomparacióndenomásde 2o 3 alternativasa lavez (tratar frentea notratar, tra-tarconunaopciónAfrenteaByAfrenteaC,etc.).Ello
implicaría disponer de ensayos clínicos con tantas ramas detratamientocomoalternativasdisponiblesyque permi-tieran establecer diversas comparaciones de interés para el clínico. Para unatomade decisionesmásinformada es necesario conocerla evidenciadisponible sobrelas múlti-plesalternativasdisponiblesenlaprácticaclínica,asícomo sintetizarcuantitativamenteestainformación.Actualmente se está trabajandodesde diversos grupos (porejemplo el grupoPRISMA yel CochraneComparingMultiple Interven-tionsGroup)eniniciativasqueincluiríanextensionesdelas actualesrecomendacionesparaquecubrandeunamanera másespecíficaaspectosyparticularidadesdelos metaaná-lisisenred,yasísedispongadeunosprincipiosbásicospara la buenapresentaciónde losmétodos yresultados enlos futurostrabajos.
Algunas
limitaciones
Aunque losmetaanálisisen redpermiten establecer com-paracionesaparentementecoherentesyválidas(almenos, internamente),elclínicodeberecordarquesiempre debe-rán establecerse supuestos o asunciones que tienen que considerarsealahoradeinterpretarlosresultadosdeeste tipo de análisis. Como se comentaba anteriormente, la evidencia indirecta procedentede unmetaanálisisen red requiere emitirsobreella la asunciónde transitividad(es decir,siunfármacoBesmejorqueA,yAesmejorqueC, entoncesseasumequeBesmejorqueC)ydeconsistencia (gradodeacuerdo entrela evidenciadirectae indirecta). La valoración de estos supuestos es importante a la hora de determinar la validezde las estimaciones presentadas enunmetaanálisisenred.Existenejemplospublicadosen laliteraturaenlosquesediscuteelincumplimientodela transitividadentreestudios21,oquelosresultadosentrelas
comparaciones directas e indirectasno sean coincidentes (inconsistencia o incoherencia estadística)14,22,23. Algunas
de las técnicas disponibles enla actualidad para identifi-carpotencialesinconsistenciasestánencontinuodesarrollo y/opresentanimportanteslimitaciones(por ejemplo,una escasapotenciaestadística)22.
Tambiénhayquemencionarqueserequierequelos dife-rentesestudiosdelosqueseparteseanenmayoromenor gradocomparables (similitud metodológica)por nodiferir enladistribucióndefactoresmodificadoresdelefectoentre estudios21,24(porejemplo,poblacionesestudiadas,dosis
uti-lizadas,procedimientos,medidasderesultados,tiempode seguimiento,etc.).Todoello,sinrenunciaraloscriteriosde buenacalidadquehandeestarpresentessiempreentoda revisiónsistemática con(osin)metaanálisis,como son:la calidaddelos estudios individuales,siendorequeridoque los sesgos o errores sistemáticos sean mínimos; y que la variabilidad (heterogeneidad) entreestudios nosea exce-siva.Dehecho,cualquiercomparaciónindirectay/omixta siempredeberíaestablecerseenelmarcoderevisiones sis-temáticasymetaanálisisrigurosos,teniendoencuentalas múltiplesintervencionesquesonevaluadasapartirdeuna red completadeestudios, evitando cualquiertipode ses-gos (por ejemplo, exclusión de intervenciones o estudios potencialmenterelevantes, ounamala descripcióndelos resultados).
Tabla2 Ejemplosdealgunasguíasydocumentosconrecomendacionesparaeldesarrolloylapresentacióndemetaanálisis Instituciónya˜no
depublicación
Título(s)abreviado(s) Enlaceapáginaweb Ejemplosdereferenciasmásrelevantes
Revisionessistemáticasymetaanálisis
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depublicación
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Consideraciones
finales
Amodo deresumen,los metaanálisisenred suponenuna propuestametodológica interesantepara suaplicación en epidemiología clínica y salud pública, ya que desde un enfoquemáscompletoque elquesevenía utilizando tra-dicionalmente se pueden proporcionar estimaciones del efectode lostratamientosrespecto a las múltiples alter-nativasdisponibles,facilitandoel accesoa lainformación quepuede serrelevanteen situacionesenlas que la evi-denciaprocedentedecomparacionesdirectas es escasao inexistente.Sinembargo,cabereconocerquela metodolo-gíaseencuentraensusetapasiniciales,ylaaplicaciónde laevidenciaproporcionadaporlascomparacionesindirectas paraguiarlatomadedecisionesclínicases,cuandomenos, controvertida10,25---29.
Losmetaanálisisenredsedeberíanrealizarenelmarco derevisionessistemáticasrigurosasquegaranticenla cali-dadmetodológicadelosestudiosincluidos.Paraque alcan-censuverdaderopotencialexisteunaurgentenecesidadde planificar,ejecutarypresentardeformasistemáticay trans-parente las evaluaciones que incorporen metaanálisis en red con comparaciones indirectas y mixtas. Si se trabaja enlalíneacorrectayestosaspectossiguenmejorando,la informaciónprocedentede losmetaanálisisenred podría
servir como fuente de información complementaria, no excluyenteygeneradoradehipótesisparafuturosestudios, pudiendoasícontribuirafacilitarlaaplicacióndelos resul-tadosdelainvestigaciónalaprácticaclínica.Porotrolado, parecerecomendablemayorconocimientoporpartede lec-tores,revisoreseinvestigadores,mejorarurgentementela calidad de la descripciónde los métodos y resultados de lostrabajospublicadosenlasrevistasbiomédicas,asícomo seguirdesarrollandoaspectosmetodológicosdelastécnicas paraabordarposibles fuentesdesesgos30,yenlamedida
deloposible,contrastarlosresultadosobtenidoscon eva-luaciones rigurosas que sirvan para responder preguntas fundamentalesrelacionadasconlasaludpública.
Nota
Lasopinionesexpresadasenestetrabajoson responsabili-daddelosautores,porloquenoreflejannecesariamente elpuntodevistadelosorganismosenlosquetrabajan.
Conflicto
de
intereses
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