Herramientas para la síntesis

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(1)

Mar

Maríía a FontFont. Dpto. Qu. Dpto. Quíímica Orgmica Orgáánica y Farmacnica y Farmacééutica. Secciutica. Seccióón de n de ModelizaciModelizacióónnMolecular. Universidad de NavarraMolecular. Universidad de Navarra 1

Qu

Qu

í

í

mica Farmac

mica Farmac

é

é

utica I

utica I

Dpto. Qu

Dpto. Qu

í

í

mica Org

mica Org

á

á

nica y Farmac

nica y Farmac

é

é

utica

utica

Secci

Secci

ó

ó

n de Modelizaci

n de Modelizaci

ó

ó

n Molecular

n Molecular

Facultad de Farmacia

Facultad de Farmacia

Universidad de Navarra

Universidad de Navarra

Mar

Mar

í

í

a

a

Font

Font

Mar

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Dpto. Qu

Dpto. Qu

í

í

mica Org

mica Org

á

á

nica y

nica y

Farmac

Farmac

é

é

utica

utica

http:/

www.unav.es/organica/

María Font Arellano (4C01)

Mar

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Química Farmacéutica I

3

Conceptos básicos

1. Objetivos

Estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así

como de los principios básicos utilizados en su diseño.

2. Metodología

•Conocimiento de las estructuras químicas de los fármacos y de

sus procesos sintéticos.

•Establecimiento de relaciones entre la estructura química y su

ruta sintética

•Diseño de nuevas rutas sintéticas tanto para estructuras

químicas conocidas como para nuevas entidades moleculares.

Mar

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Química Farmacéutica I

4

Fundamento

Fundamento

Qu

Qu

í

í

mica Org

mica Org

á

á

nica I y II

nica I y II

Herramientas para la síntesis

Fármacos ya descritos

F

F

á

á

rmacos NUEVOS

rmacos NUEVOS

Mar

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Química Farmacéutica I

5

Fundamento

Fundamento

Qu

Qu

í

í

mica Org

mica Org

á

á

nica I y II

nica I y II

• Grupos funcionales

• Condiciones de reacción

• Reactividad relativa

Mar

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Química Farmacéutica I

6

1.

rescate de los conceptos de la química orgánica

aplicables a la retrosíntesis (los grupos funcionales, los

mecanismos, la búsqueda de los centros de reacción de las

moléculas,...etc.)

2.

rescate y manejo de los conceptos de las técnicas

instrumentales aplicables a la elucidación estructural

3.

visualización de procesos y fenómenos químicos (la

química en tres dimensiones, el movimiento de las

moléculas, el impedimento estérico, la forma y localización

de los orbitales, ....etc.)

(2)

Mar

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Química Farmacéutica I

7

recursos complementarios

recursos complementarios

1.

recursos

on line

para repaso de la química orgánica

acceso a material didáctico que permite el repaso agil,

sistemático y personalizado de conceptos básicos

* Manuales

on line

de química orgánica

* Tutoriales

on line

de problemas y nomenclatura

* Informaciones

on line

sobre productos y reacciones

http://wps.prenhall.com/esm_organic_wade_5

http://www.meta-synthesis.com/Products/ChemThes3.html

http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm

Mar

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8

http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm

Mar

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Química Farmacéutica I

10

recursos complementarios

recursos complementarios

2.

Recursos

on line

para repaso de Técnicas

Espectroscópicas

planteamiento y resolución de casos prácticos en

elucidación estructural: espectroscopía de IR, RMN,

masas, UV-visible

* Manuales de espectroscopía

* Tutoriales de problemas

* Bases de datos

http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/

http://www.chem.ucla.edu/~webspectra

http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr

http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/cgi-bin/cre_index.cgi

Química Farmacéutica I

http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/

Química Farmacéutica I

http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr

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Mar

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Relaciones

Relaciones

T

T

é

é

cnicas Instrumentales

cnicas Instrumentales

Farmacolog

Farmacolog

í

í

a

a

Qu

Qu

í

í

mica

mica

-

-

F

F

í

í

sica

sica

Bioqu

Bioqu

í

í

mica

mica

Fisiolog

Fisiolog

í

í

a

a

Mar

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Fármaco, Droga y Medicamento

Fármaco

: o principio activo, sustancia pura, químicamente

definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el

laboratorio, dotada de una actividad biológica, que puede ser o

no aprovechada por sus efectos terapéuticos.

Droga

: en castellano significa, estrictamente, una materia

prima de origen animal o vegetal, que contiene uno o varios

principios activos y que no ha sufrido manipulación, salvo la

necesaria para su conservación.

Medicamento

: un fármaco que tiene una actividad biológica útil

desde el punto de vista terapéutico, que ha sido necesario

proseguir su desarrollo, lo que supone

• Presentación como una forma terapéutica

• Aprobación para su comercialización tras superar los

correspondientes controles.

Mar

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Química Farmacéutica I

15

Clasificación estructural de los fármacos

1. Estructuralmente inespecíficos

Fármacos cuya acción no está directamente relacionada con su

estructura, o bien esta relación no se conoce.

Generalmente

actúan

modificando

las

propiedades

fisicoquímicas de un medio biológico, por ejemplo una

membrana.

C H3 N+ CH3 CH3 CH3 Cl-cloruro de cetiltrimetilamonio (antibacteriano)

O

H OH

CH3 hexilresorcinol

(antibacteriano)

estructuras muy diversas

pueden ejercer la misma acción

Mar

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Química Farmacéutica I

16

Clasificación estructural de los fármacos

2. Estructuralmente específicos

Fármacos en los que una mínima modificación estructural puede

llevar a un compuesto inactivo o con una actividad biológica

totalmente diferente, a menudo inesperada.

S N N H2 S O O N H Sulfatiazol (antibacteriano) S N N SO2NH2 N H O C H3 Acetazolamida (diurético)

estructuras parecidas pueden ejercer la misma acción

farmac

farmac

ó

ó

foro

foro

:

:

conjunto

de

elementos

estructurales

relacionable objetivamente con la actividad biológica de la

molécula

Mar

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Química Farmacéutica I

17

¿Cómo clasificaremos los fármacos en

QFI?

* Emplearemos un nuevo criterio: la ruta

sintética

* Los agruparemos según la posibilidad

de compartir rutas sintéticas para su

obtención

* No tendremos en cuenta su actividad

biológica

Mar

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Química Farmacéutica I

18

Idea de partida

Idea de partida

La actividad biológica se puede interpretar como

“una reacción” entre una macromolécula (la diana

biológica) y otra molécula, el llamado fármaco.

el efecto biol

el efecto biol

ó

ó

gico ser

gico ser

á

á

considerado como un

considerado como un

producto

producto

de una

(4)

Mar

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Química Farmacéutica I

19

Los receptores (I)

Receptor

: fracción estructural de un biopolímero (enzima,

ácido nucleico, canal iónico, etc) cuya interacción con una

molécula endógena o exógena se traduce en una respuesta

biológica, generalmente consecuencia de una sucesión de

fenómenos bioquímicos.

Receptor

Macromolécula

biológica

Mar

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Química Farmacéutica I

20

Los receptores (II)

Tipos

1. De membrana

núcleo

célula

Mar

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Química Farmacéutica I

21

Los receptores (II)

Tipos

2. Intracelulares

núcleo

célula

Mar

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Química Farmacéutica I

22

Los receptores (II)

Tipos

3. Nucleares

núcleo

célula

Química Farmacéutica I

Sustrato

Enzima

Los receptores (III)

Tipos

4. Enzimáticos

Química Farmacéutica I

Productos

Sustrato

Enzima

Complejo

Enzima-Sustrato

Los receptores (III)

Tipos

(5)

Mar

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Sustrato

Enzima

Complejo

Enzima-Sustrato

Productos

reactivos

reactivos

productos de partida

intermedio reacci

intermedio reacci

ó

ó

n

n

producto reacción

Los receptores (III)

Tipos

4. Enzimáticos

Mar

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Reacci

Reacci

ó

ó

n qu

n qu

í

í

mica

mica

Interacción entre moléculas deshaciendo

enlaces (ruptura) y haciendo otros (formación)

Reactivos de partida

Reactivos de partida

Productos

Productos

∆∆∆∆

∆∆∆∆

G =

G =

-

-

RT

RT

lnK

lnK

∆∆∆∆

∆∆∆∆

G =

G =

∆∆∆∆

∆∆∆∆

H

H

-

-

T

T

∆∆∆∆

∆∆∆∆

S

S

A + B

A + B

C + D

C + D

Mar

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Química Farmacéutica I

27

Actividad biol

Actividad biol

ó

ó

gica

gica

Interacción entre moléculas (receptor o diana

biológica y fármaco) consecuencia de la cual

aparece un producto llamado actividad biológica

Receptor y F

Receptor y F

á

á

rmaco

rmaco

Actividad biol

Actividad biol

complejo receptor f

complejo receptor f

á

á

ó

ó

rmaco

rmaco

gica

gica

A + B

A + B

C + D

C + D

∆∆∆∆

∆∆∆∆

G =

G =

-

-

RT

RT

lnK

lnK

∆∆∆∆

∆∆∆∆

G =

G =

∆∆∆∆

∆∆∆∆

H

H

-

-

T

T

∆∆∆∆

∆∆∆∆

S

S

Mar

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Química Farmacéutica I

28

Actividad biol

Actividad biol

ó

ó

gica

gica

Interacción fármaco (F) y receptor (R)

Interacción sustrato (S) y enzima (E)

F + R

F + R

[FR]

[FR]

F + R +

F + R +

respuesta

respuesta

biol

biol

ó

ó

gica

gica

S + E

S + E

[SE]

[SE]

E +

E +

producto(s)

producto(s)

de reacci

de reacci

ó

ó

n

n

unidos por

• enlaces químicos

(covalente, de transferencia de carga, de hidrógeno, etc.)

• interacciones atractivas

(atracciones ión-ión, dipolo-dipolo, etc.)

Mar

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Química Farmacéutica I

29

ejemplos

Acetilcolinesterasa

Mar

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Química Farmacéutica I

30

ejemplos

(6)

Mar

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Química Farmacéutica I

31

ejemplos

Acetilcolinesterasa

Mar

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Química Farmacéutica I 32

Acetilcolinesterasa

N

H

O

O

C

H

3

N

N

C

H

3

H

CH

3

CH

3

C

H

3

O

O

N

+

CH

3

CH

3

CH

3

Acetilcolina, sustrato natural

Acetilcolina, sustrato natural

Fisostigmina, inhibidor

Fisostigmina, inhibidor

Mar

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Química Farmacéutica I 33

ejemplos

Acetilcolinesterasa

E + A

E + A

-

-

X

X

E + HOA

E + HOA

H

H

22

O

O

E

E

-

-

A

A

HX

HX

acilenzima

[E.A

[E.A

-

-

X]

X]

complejo

K

K

22

K

K

+1+1

K

K

--11

K

K

33

E

E =

ECA

A

A

X

X

H

3

C-CO-O-CH

2

-CH

2

-N

+

(CH

3

)

3

Acetilcolina

Mar

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Química Farmacéutica I 34

ejemplos

O

O

N

N

H

OH

O

H

Asp ó Glu His Ser Tyr

ACE

Química Farmacéutica I

O

O

N

N

H

OH

O

H

O

O

CH

3

N

+

C

H

3

C

H

3

C

H

3

ejemplos

Asp ó Glu His Ser Tyr

ACE

Química Farmacéutica I O N NH + H C H3 O O H O :N NH C H3 O OH H H2O O N NH + H C H3 O O R

Hidrólisis de la acetilcolina catalizada por ACE

Enzima libre O H :N NH C H3 O O N+ CH3 CH3 CH3 Ser His OH N NH CH3COOH O N NH C H3 O Acetil-enzima HOR

(7)

Mar

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O N NH + H N H O O H C H3 O :N NH N H O C H3 OH H H2O O N NH + H N H O O Ar C H3

Inhibición de la ACE por la fisostigmina

O H :N NH N H O O C H3 N N C H3 H CH3 CH3 OH N NH

CH3NHCOOH Enzima libre

Ser His O N NH N H O C H3 Acetil-enzima HOAr Mar

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S

S

í

í

ntesis de f

ntesis de f

á

á

rmacos

rmacos

Síntesis de moléculas

conocidas con actividad

biológica

Estudio de procedimientos síntéticos

Estrategia de s

Estrategia de s

í

í

ntesis

ntesis

Mar

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Química Farmacéutica I

39

Estrategia de s

Estrategia de s

í

í

ntesis

ntesis

S

S

í

í

ntesis de NUEVOS f

ntesis de NUEVOS f

á

á

rmacos

rmacos

Mar

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Química Farmacéutica I

40

Estrategia sint

Estrategia sint

é

é

tica

tica

Desconexiones

Desconexiones

aislamiento de

aislamiento de

sintones

sintones

Mar

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Química Farmacéutica I

41

Estrategia sint

Estrategia sint

é

é

tica

tica

Desconexiones

Desconexiones

Equivalentes sint

Equivalentes sint

é

é

ticos

ticos

Mar

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Química Farmacéutica I

42

Estrategia sint

Estrategia sint

é

é

tica

tica

Desconexiones

Desconexiones

Equivalentes sint

Equivalentes sint

é

é

ticos

ticos

RE

TR

OS

RE

TR

OS

Í

Í

NT

ES

IS

NT

ES

IS

(8)

Mar

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Química Farmacéutica I

43

La retrosíntesis: los pasos

1

. Se define cual es la molécula objetivo

C

H

3

CH

3

CH

3

Cl

H

3

C

C

H

3

C

H

3

Cl

Cl

2

. Se plantea cual es el punto de desconexión más lógico

(desconexión C-X)

Cl

+

Cl

-sintón positivo

sintón catiónico

sintón negativo

sintón aniónico

Mar

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Química Farmacéutica I

44

La retrosíntesis: los pasos

3

. Se proponen los equivalentes sintéticos de los que se

van a obtener los sintones

+

Cl

-OH

HCl

4

. Se plantean las reacciones que pueden tener lugar entre

los reactivos elegidos

OH

+ HCl

Cl

+ H

2

O

Mar

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Química Farmacéutica I

45

La retrosíntesis: los pasos

5

. Se estudian los mecanismos de las reacciones

propuestas

S

S

N

N

1

1

Mar

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Química Farmacéutica I

46

La retrosíntesis: los pasos

6

. Se plantean equivalentes sintéticos alternativos

+

Cl

-

HCl

7

. Se plantean las reacciones con estos nuevos

equivalentes sintéticos

+ HCl

Cl

Química Farmacéutica I

La retrosíntesis: los pasos

8

. Se estudia el mecanismo de estas reacciones

9

. Se eligen los equivalentes y la ruta más adecuada

(menos pasos, mayor rendimiento, más económica, menos

contaminante...etc).

adici

adici

ó

ó

n al doble enlace

n al doble enlace

Química Farmacéutica I

La retrosíntesis: consideraciones (I)

OH

+ HCl

Cl

+ H

2

O

+ H

+

O

H

H

+

Manipulación de grupos funcionales: el medio ácido

buen grupo saliente

¿hay otras opciones?

mal grupo saliente

(9)

Mar

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R O S

O

O

CH

3

tosilato

La retrosíntesis: consideraciones (II)

R

OH

Manipulación de grupos funcionales: los grupos tosilo y

mesilo

R O S

O

O

CH

3

mesilato

mal grupo saliente

buenos grupos salientes

Mar

Maríía a FontFont. Dpto. Qu. Dpto. Quíímica Orgmica Orgáánica y Farmacnica y Farmacééutica. Secciutica. Seccióón de n de ModelizaciModelizacióónnMolecular. Universidad de NavarraMolecular. Universidad de Navarra50

La retrosíntesis: consideraciones (III)

Manipulación de grupos funcionales: mecanismo de

formación de tosilatos y mesilatos

Mar

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Química Farmacéutica I

51

La retrosíntesis: consideraciones (IV)

Manipulación de grupos funcionales: empleo de

tosilatos y mesilatos

mecanismo S

mecanismo S

N

N

2

2

Mar

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Química Farmacéutica I

52

La retrosíntesis: consideraciones (V)

Manipulación de grupos funcionales

Mejora

en principio

en principio

de la reacción

Posibilidad de problemas derivados de

los distintos mecanismos

Mar

Maríía a FontFont. Dpto. Qu. Dpto. Quíímica Orgmica Orgáánica y Farmacnica y Farmacééutica. Secciutica. Seccióón de n de ModelizaciModelizacióónnMolecular. Universidad de NavarraMolecular. Universidad de Navarra

Química Farmacéutica I

53

La retrosíntesis: consideraciones (VI)

La reacción S

N

2 NO FUNCIONA sobre un sustrato 3

ario

¿Podriamos sintetizar el cloruro de t-butilo mediante un

mecanismo S

N

2?

Se plantea la síntesis, por ejemplo, a través de la formación

de un mesilato y posterior ataque de un anión cloruro

2º. Ataque del cloruro

Mar

Maríía a FontFont. Dpto. Qu. Dpto. Quíímica Orgmica Orgáánica y Farmacnica y Farmacééutica. Secciutica. Seccióón de n de ModelizaciModelizacióónnMolecular. Universidad de NavarraMolecular. Universidad de Navarra

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54

La retrosíntesis: conclusiones

Plantear desconexiones correctas

Plantear conexiones correctas

Ruta de síntesis correcta con equivalentes

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