UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERÍA FACULTAD DE CIENCIAS TESIS

UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERÍA FACULTAD DE CIENCIAS

“ESTUDIO RADIOBIOLÓGICO DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS MEDIANTE RADIACIONES GAMMA”

TESIS

PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE MAESTRO EN CIENCIAS CON MENCIÓN EN FISICA MEDICA

ELABORADO POR

BERTHA MILAGROS GARCIA GUTIERREZ

ASESOR

Dr. JAVIER SOLANO (ASESOR INTERNO) DR. MAYER ZAHARIA (ASESOR EXTERNO)

DEDICATORIA

A mis padres, hermanos, sobrinos y cuñadas que son el incentivo y la razón de seguir adelante.

AGRADECIMIENTOS:

Dr. Mayer Zaharia Dr. Modesto Montoya.

Dr. Javier Solano.

Blgo. Cesar Saravia.

Dr. Luis Pinillos.

Dr. Alfredo Moscoll.

Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas INEN Departamento de Radioterapia del INEN

Laboratorio de Trasplante de Médula Ósea (TAMO) del INEN Universidad Nacional de Ingeniería. UNI

Instituto Peruano de Energía Nuclear (IPEN) Centro Superior de Estudios Nucleares (CSEN) del IPEN

INDICE:

INTRODUCCION………. 7

I. MARCO TEORICO……… 8

I.1.RADIOTERAPIA……….. 9

I.1.1. Aceleradores lineales……… 10

I.1.2. Equipo de radioterapia de Cobalto……… 12

I.2. DESCRIPCIÓN DE LA UNIDAD DE ⁶⁰Co THERATRON-80………. 13

I.2.1. Características de una fuente de Cobalto………… 16

I.2.2. Decaimiento de una fuente de Cobalto…..……… 16

I.2.3. Propiedades físicas de una fuente de Cobalto…… 17

I.3: RADIACIÓN ELECTROMAGNÉTICA……… 18

I.3.1: Ionización………. 21

I.3.2: Radiación ionizante……….. 21

I.4.RADIACIÓN GAMMA………. 25

I.4.1: Interacción de los rayos X con la materia……… 26

I.1.4.A: Efecto fotoeléctrico……… 26

I.1.4.B: Dispersión compton………. 27

I.1.4.C: Creación de pares electrónicos………….. 28

I.4.2: Dosimetría de técnicas sencillas………. 30

I.4.3: Dosis en profundidad región build up……….. 30

I.4.4: Porcentaje de dosis en profundidad (PDD)…… 31

I.5. RADIOBIOLOGIA………. 33

I.5.1.Relación dosis respuesta……… 35

I.5.2.Clasificación de radiación en radiobiología…… 36

I.5.3.Ciclo y muerte celular……… 37

I.5.4.Irradiación de células……… 38

I.5.5.Daño celular causado por acción directa………… 38

I.6. RADIOSENSIBILIDAD CELULAR……… 39 I.6.1. Características de los efectos de las radiaciones

ionizantes………..…… 39

I.6.1.A. Aleatoriedad……….…………. 39

I.5.1.B. Rápido depósito de energía………… 39

I.6.1.C. No selectividad………….……… 39

I.6.1.D. No especificidad lesiva………..…. 39

I.6.1.E. Latencia……….... 39

I.7. RADIOSENSIBLIDAD Y RESISTENCIA DE LAS CELULAS TUMORALES……… 39

I.7.1. Escala de radiosensibilidad………. 40

I.7.2. Ley de la radiosensiblidad……….……. 40

I.7.2.1. Ley de Bergonie y Trinbodeau………… 40

I.8. LEUCEMIA………. 41

I.6.1. Las leucemias crónicas……… 42

I.6.2. Las leucemias agudas………. 42

I.6.3.Tipos comunes de leucemia……….. 43

I.6.4.Leucemia en el Perú……… 44

I.6.5. Diagnóstico de leucemia………. 45

I.8. VIABILIDAD CELULAR……… 47

I.9. AZUL DE TRIPÁN……… 47

I.9.1. Antecedentes y química del azul de tripán…….. 48

II. MATERIALES Y METODOS………..…….. 49

II.1. AISLAMIENTO DE CELULAS. MONONUCLEARES.... 49

II.1.1. Colección de muestras biológicas……..……… 49

II.2. CRIOPRESERVACIÓN………. 49

II.3. IRRADIACIÓN DE LAS MUESTRAS……… 50

II.4. PRUEBAS DE VIABILIDAD CELULAR………. 50

II.5. CALCULO DE LA VIABILIDAD CELULAR CORREGIDA……… 51

III. RESULTADOS……….……… 52

IV. DISCUSIÓN……… 55

V. REFERENCIAS………….………. 56

INTRODUCCIÓN:

La física y los efectos de las radiaciones en los organismos vivos son tema de gran interés científico. Las características y los efectos de las radiaciones son estudiadas por diferentes profesionales como los Físicos Médicos y Radioncólogos principalmente.

El término radiación significa básicamente transferencia de energía de una fuente a otra. Los efectos que causa esta energía a la célula están englobados dentro del área de la Física Médica que comprende la Radiobiología, es dentro de este contexto que se desarrolla el presente trabajo de investigación, en el cual se introduce términos de radiosensibilidad y radioresistencia de las células y la diferencia que existen en las respuestas a la radiación de las células sanas y células neoplásicas, lo que se conoce como biología de las células tumorales, estas respuestas varían de un tipo de neoplasia a otra, lo que da lugar a la clasificación en agresividad tumoral.

La leucemia aguda, es un tipo de cáncer que se origina en la médula ósea por la proliferación incontrolada de las células madres del sistema hematopoyético, esta proliferación incontrolada de las células, sustituye los elementos normales de la médula ósea e invade la sangre periférica, pudiendo infiltrar órgano o tejido del cuerpo humano formando los llamados cloromas [1].

En el presente trabajo, estudiaremos específicamente las leucemias agudas (linfoblásticas y mieloblásticas), que a través de la historia, constituyen uno de los grupos de enfermedades neoplásicas más interesantes, por su evolución y respuesta al tratamiento con radiaciones ionizantes [1].

Los diferentes tipos de leucemias agudas, presentan una biología diferente, lo que podría traducirse en distinta radiosensibilidad a las radiaciones ionizantes. El objetivo de esta investigación, fue evaluar el efecto de una dosis de radiación ionizante, en la viabilidad celular, en diferentes subtipos de leucemias agudas.

El uso de la radioterapia en el tratamiento del cáncer, se fundamenta en los efectos citotóxicos de las radiaciones ionizantes sobre las células malignas, que originan como consecuencia, la muerte celular.

Las complicaciones del tratamiento radiante, surgen como resultado de la destrucción de las células que integran los tejidos normales [2]. La llamada especificidad de la radioterapia, se basa sobre todo en principios físicos más que biológicos, por ejemplo, un plan de tratamiento bien diseñado va a permitir la administración de una dosis apropiada al tumor, reduciendo al mínimo posible la irradiación de los tejidos normales, con el objetivo de prevenir posibles complicaciones. Sin embargo, los conceptos de radiobiología deben ser tomados en cuenta al seleccionar esquemas de fraccionamiento, en la determinación de las dosis máximas tolerables, en la planificación del tratamiento adyuvante, y cuando se plantea el uso de otras modalidades terapéuticas en combinación con la radioterapia [3].

Las leucemias agudas se caracterizan por la proliferación, acumulación anormal y detención de la maduración de los precursores hematopoyéticos [1].

Existe una variación a nivel biológico y clínico entre los diferentes tipos de leucemias. En lo referente a leucemias agudas, estas se caracterizan por la presencia de un número elevado de células inmaduras, un cuadro clínico de comienzo agudo y evolución más agresiva de la enfermedad [2]. Las células eucariotas poseen una maquinaria compleja, responsable de la reparación de su material genético a las radiaciones ionizantes.

Las proteínas involucradas en el desarrollo de la leucemia incluyen a P53, ATM, BRCA2, P21, entre otras [3]. La radioterapia en el tratamiento de leucemias, es aplicada a los órganos de riesgos infiltrados por la enfermedad generalmente en el sistema nervioso, y a los focos extra medulares de leucemia. El sitio más importante en la leucemia linfoblástica aguda es el sistema nervioso central, las células neoplásicas infiltran la piel, el globo ocular y otros depósitos tisulares que son sitios de desarrollo de focos extramedulares de células leucémicas [1].

Las células neoplásicas se caracterizan porque presentan alteraciones en el ciclo celular, en la activación de la vía de apoptosis y deficiencias en la reparación del DNA;

siendo la última característica la más importante para los tratamientos basados con radiación [2].

La radiobiología en el tratamiento del cáncer, se fundamenta en el estudio de los efectos citotóxicos, causadas por las radiaciones ionizantes sobre las células malignas, que traen como consecuencia la muerte celular. De ese modo, la radioterapia se convierte en un arma para tratar al cáncer, en nuestro caso la leucemia [3].

Los distintos tipos de leucemias, presentan diferentes anormalidades en su biología molecular, lo que puede conllevar a otros tipos de respuestas en el tratamiento oncológico, por este motivo es importante discriminar subtipos de neoplasias, que pueden responder mejor a un determinado tratamiento [1].

El objetivo de este estudio, fue evaluar el efecto de una dosis de radiación ionizante en la viabilidad celular, en diferentes subtipos de leucemias agudas.

Las respuestas de las células frente a las radiaciones adsorbidas, varían de acuerdo a su linaje, tipo de células, fase celular, tiempo de duplicación y otros factores, en el caso de células leucémicas la respuesta según G. Steel, son células muy sensibles a la radiación, por lo que permite obtener un estudio en muy corto tiempo, además podemos verificar si la técnica de viabilidad celular, es factible para la determinación de la radioresistencia y radiosensibilidad en los cultivos celulares [3].

I.1 RADIOTERAPIA:

La radioterapia se utiliza como tratamiento hace ya más de un siglo. Uno de los primeros informes de su uso data de 1899, poco después de 1895 cuando Roentgen descubre los rayos X, seguidamente en 1898 cuando Marie Curie descubrió el ²²⁶Ra.

Es en 1922 cuando la oncología se establece como disciplina médica. Desde ese momento, la radioterapia, al igual que el resto de las técnicas utilizadas para tratar el cáncer, ha evolucionado mucho. La invención del equipo de teleterapia con ⁶⁰Co por Harold E. Johns en Canadá en la década de 1950, proporcionó un gran impulso en la búsqueda de energías fotónicas superiores y coloca la unidad de Cobalto en la vanguardia

fines médicos por su energía y alta actividad específica. La primera máquina de radioterapia que utiliza el ⁶⁰Co con fines médicos es llamada bomba de cobalto, se utilizó por primera vez en un paciente el 27 de octubre de 1951; el equipo se encuentra actualmente en exposición en la University of Saskatchewan, tal como lo menciona en su página, ubicada en la ciudad de Saskatoon - Canadá.

Posteriormente en los años 1940 apareció un equipo especial, que mediante diferentes componentes y partes hace que el equipo cree su propia energía ionizante con altas dosis de radiación llamado acelerador lineal de electrones, que es un equipo que emite energías del orden de 4 hasta 22 megaelectronvoltios (MeV). El uso de fuentes radiactivas como el ⁶⁰Co y el acelerador lineal de electrones son los dos tipos de equipos que más se usa en el tratamiento de cáncer utilizando radiaciones ionizantes.

Por lo general los equipos de ⁶⁰Co usados en radioterapia utilizan partículas u ondas de alta energía, llamados rayos gamma, que se utiliza para eliminar o dañar las células cancerosas. La radioterapia se conoce además como terapia de radiación [6].

La radioterapia es uno de los tratamientos más comunes contra el cáncer. La radiación a menudo es parte del tratamiento contra ciertos tipos de cáncer, tales como los cánceres de cabeza y cuello, vejiga, pulmón, leucemias, entre otros. Además, muchos otros tipos de cáncer son tratados con radioterapia.

La mayoría de las células del cuerpo crecen y se dividen para formar nuevas células, sin embargo, las células cancerosas lo hacen más rápidamente que muchas de las células normales a su alrededor. La radiación actúa sobre el ADN que se encuentra dentro de las células produciendo pequeñas roturas [7]. Estas roturas evitan que las células cancerosas crezcan y se dividan, que a menudo causan la muerte. Puede que también las células normales cercanas se afecten con la radiación, pero la mayoría se recupera y vuelve a tener una función normal [8].

Para entender las diferentes maneras como se imparte la radiación ionizante, es necesario describir las distintas modalidades de irradiación, dependiendo del tipo de equipo de teleterapia, por esta razón decimos que los tratamientos de radioterapia, se realizan usando un acelerador lineal o un equipo de teleterapia, que tiene una fuente de ⁶⁰Co. A continuación, describimos rápidamente el equipo acelerador lineal de electrones.

 I.1.1: Aceleradores lineales (AL): En estos tipos de equipos, los electrones se producen en un cátodo incandescente los cuales son acelerados hasta un cuarto de

la velocidad de la luz en el cañón, usando un campo eléctrico pulsado. El producto de estos electrones, son introducidos en la guía de onda, en la cual el chorro de electrones se va acelerar según la energía que se va a trabajar. En esta guía aceleradora existe un campo electromagnético de alta frecuencia y alta potencia, el cual se encarga de transportar al chorro de electrones. Se crean pequeños paquetes que son acelerados aproximadamente al 99 % de la velocidad de la luz. Así los electrones acelerados pueden utilizarse directamente o en caso de formar haz de fotones frenarlos, haciéndolos chocar contra un blanco de material pesado, para que cedan su energía cinética en forma de fotones de rayos X.

Con los equipos de radioterapia pueden alcanzarse energías muy altas. En su

uso clínico son del orden de la decena de MeV (∼ 100 veces mayor que los equipos

de rayos X y 10 veces mayor que los rayos γ del ⁶⁰Co. En este caso el equipo acelerador lineal, de uso clínico, Fig. 1, es isocéntrico y gira completamente 360°.

Los aceleradores lineales muchas veces generan haces de fotones y de electrones con varias energías, esto permite cubrir todas las necesidades de uso en el servicio de radioterapia. Además presenta una gran cantidad de accesorios, como colimadores asimétricos y multiláminas, dispositivos de imagen portal, cuñas dinámicas, aplicadores para radiocirugía, etc.

Por todo esto son máquinas que requieren gran preparación y mucho tiempo, tanto para la puesta en marcha como para el programa de garantía de calidad y el mantenimiento.

FIG. 1. Cabezal de un acelerador lineal. Ref. [5]

I.1.2: Equipo de radioterapia de Cobalto: Los equipos para terapia de uso médico que usan una fuente de ⁶⁰Co, emiten rayos gamma y se utilizan para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Debido a que las máquinas de ⁶⁰Co, Fig. 2 requieren de mantenimiento especializado, por la energía que emiten, promedio de 1.25 MeV, hace que su fuente esté alojada en un sitio llamado recinto, que es blindado con plomo u otro material, según la marca del equipo, para evitar que la radiación salga a través del cabezal del equipo cuando se está tratando al paciente, denominada radiación dispersa, que es la radiación que se genera fuera del haz primario y contribuye a dosis menores en otras partes del cuerpo del paciente, durante su tratamiento, o cuando está apagado el equipo, que es la radiación que genera la fuente de ⁶⁰Co durante su decaimiento y que atraviesa el recinto blindado, este tipo de radiación, contribuye en dosis al personal ocupacionalmente expuesto y constantemente está emitiendo radiación de fuga a diferencia del acelerador lineal que no la presenta, el promedio de radiación de fuga y contaminación se mide en Kerma (kinetic energy released per unit mass), que es la energía liberada por unidad de masa en un punto [9] se define así:

K=

La unidad del Kerma es el Joule/Kilogramo (J/Kg). El nombre de la unidad de Kerma es el gray (Gy) donde 1J/Kg = 1 Gy

Las unidades de ⁶⁰Co producen rayos estables, dicromáticos de 1,17 y 1,33 MeV, lo que resulta en un promedio de energía del haz de 1.25 MeV. La fuente contenida dentro del equipo debe sellarse para que pueda resistir temperaturas altas por posibles incendios en el edificio o centro clínico.

La fuga del cabezal [10] con la fuente en posición Blindada es hasta 20 Gy h^-1 a 1 metro de la fuente o hasta 200 Gy h^-1 a 5 cm de la fuente.

Esto puede contribuir a una proporción significativa de la dosis máxima permisible para el personal.

FIG. 2. Equipo de Cobalto Theratron-80. Ref. [6]

I.2. DESCRIPCIÓN DE UNIDAD DE ⁶⁰ Co - THERATRON-80:

El equipo Theratron-80 cuenta con una fuente de ⁶⁰Co de 1.5 cm de longitud que se encuentra alojada dentro de un contenedor que se ubica a un extremo del gantry cuando el equipo está en posición de apagado, en la Fig. 3 se observa el gantry (forma de brazo) en cuyo extremo se encuentra conteniendo al colimador y al indicador de posición la fuente, a todo esto se llama cabezal del equipo su función es alojar a la fuente dentro de un contenedor que es capaz de desplazarse en el interior blindado con plomo a través de un embolo, de forma que tienen dos posibles estados, si la fuente está en el interior del blindaje se dice que es la posición de reposo (OFF), si se encuentra alineada con los colimadores del cabezal y expuesta al paciente se dice que está en posición de irradiación (ON). En el extremo opuesto del cabezal se encuentra una lámpara que sirve como indicador de la posición de la fuente, se enciende de color rojo cuando se está irradiando y

embolo el cual hace que la fuente se desplace de un lado hacia otro colocándola en posición de exposición (ON) y no exposición (OFF).

FIG. 3. Cabezal de la Unidad Theratron-80. Ref. [6]

El cabezal del equipo está instalado sobre un brazo llamado gantry, que es capaz de girar de 0° a 360° sobre un único punto llamado isocentro. En un extremo dentro del Gantry se encuentra el colimador, Fig. 4 que gira 360° en referencia al punto central del volumen tumoral del paciente, a este punto también se le denomina isocentro Fig. 6, que es un punto donde se cruzan el giro del grantry o brazo, eje de giro del colimador,eje de giro de la mesa y eje de giro del punto central del volumen tumoral del paciente. Teniendo una tolerancia de precisión de 0.2 cm.

El colimador presenta una bandeja donde se coloca los accesorios modificadores del haz como cuñas físicas con ángulos de 15°, 30°, 45° y 60°. Estas cuñas tienen la función de homogeneizar el haz cuando la superficie del paciente es poco homogénea, adicionalmente en el porta bandeja Fig. 4, se puede colocar los moldes del paciente en caso lo requieran para proteger los órganos de riesgos que pudieran estar dentro del campo de tratamiento. Estos moldes son confeccionados para cada paciente y para cada haz de irradiación, está elaborado de un material llamado Cerrobend que es una aleación

compuesta de 50 % de bismuto, 26,7% de plomo, 13,3% de estaño, y 10,0% de cadmio, y se fusiona a una temperatura de 70°C; presenta una densidad de 9,64g/cm³, este material es el más usado para la fabricación de los moldes y protecciones por ser reusable.

La mesa del equipo; Fig. 4, es el dispositivo donde se coloca al paciente y gira sobre un eje fijo, y presenta movimientos de derecha a izquierda, adelante y atrás, arriba y abajo ademas de rotar isocentricamente en todos sus puntos. Sus componentes están elaborados de fibra de carbón ya que son radiotransparentes a las radiaciones al momento de irradiar al paciente, o al momento de girar el gantry y entregar dosis en un angulo diferente a 0°.

El equipo Theratron-80; presenta mandíbulas asimétricas es decir presentan movimientos independientes en los ejes X y Y, su distancia de tratamiento fija al centro del volumen a tratar es de 80 cm refiriéndose a esta distancia DFI (distancia fuente isocentro).

La máxima entrega de dosis en profundidad que alcanza la fuente de Cobalto en un medio, es de 0.5cm llamándose a esta distancia dmax (distancia máxima), por este motivo es necesario colocar varios haces de radiación en el tratamiento de un paciente.

FIG. 4. Partes del equipo Theratron-80. Ref. [11]

La fuente de ⁶⁰Co, se encuentra encapsulada en un contenedor, el cual posee varias capas de diferentes materiales, como el acero y plomo para fines de blindaje y protección de la fuente radiactiva, en caso pudiera quedarse expuesta la fuente dentro del contenedor, este debe ser capaz de no destruirse.

Uno de los motivos adicionales que se hace uso de la fuente de ⁶⁰Co, es por su facilidad de intercambio de una fuente por otra al estar encapsulada, así como por su decaimiento de la actividad que es lento, ya que su vida media es relativamente mayor, lo que hace generalmente que la sustitución de la fuente, sea realizada dentro de una vida media, mejorando los costos de tratamientos.

I.2.1: Característica de una fuente de ⁶⁰Co:

Típicamente la fuente tiene un diámetro de 1.5 cm, y largo de 2.5cm, por ser pequeña favorece en la formación de una pequeña penumbra física.

Este tipo de fuente, presenta una actividad del orden de 185 - 370 TBq, y posee una tasa de dosis típica a 80 cm de 1 – 2 Gy/min.

Su vida media es de 5,26 años; las partículas beta que se forman en su decaimiento, son absorbidas por la cápsula que protege a la fuente [12].

Cuando la fuente está en exposición, se prende una luz de color rojo, indicando que la fuente está en exposición, y la radiación como haz primario, está saliendo por el campo formado por el colimador, que va del rango de apertura de un campo de 5 x 5 cm² hasta 35 x 35 cm².

I.2.2. Decaimiento de una fuente de ⁶⁰Co:

La fuente de ⁶⁰Co decae a través del decaimiento beta (β), estas partículas son absorbidas por el encapsulamiento de la fuente. En la Fig. 5, hacia el lado derecho, se puede apreciar que ocurre en 99.9% por decaimiento β^-, liberando energías de 1,173 MeV y 1,332 MeV.

FIG. 5. Esquema de desintegración del Co⁶⁰. Ref. [13]

Obteniéndose como producto final al ⁶⁰Ni. El decaimiento β^- por lo general, consiste en la transformación de uno de los neutrones de su núcleo en un protón, entiéndase en el proceso que un electrón que es absorbido en la propia fuente, que lo lleva a ser un átomo de ⁶⁰Ni excitado. La energía de excitación es cedida mediante un decaimiento gamma (γ) consiguiente en la emisión de un fotón de 1.33 MeV y otro de 1.17 MeV obteniéndose una energía media de fotones de 1.25 MeV. para llevar el átomo de Níquel a un estado estable.

I.2.1: Propiedades física de una fuente de Cobalto:

Las propiedades físicas de la fuente de ⁶⁰Co son las siguientes [5].

 Energía de rayos gamma: 1,17 MeV y 1,33 MeV.

 Alta actividad específica de aproximadamente 9,3 TBq/g.

 Periodo de semidesintegración relativamente alto: 5,3 años.

 Constante de tasa de exposición: C [R.m²/ (Ci.h)] = 1,31.

 Constante de tasa de kerma en aire: C [nGy.m²/ (GBq.h)] = 309.

Es importante entender que es el punto isocéntrico, debido a que todas las técnicas de tratamientos, son isocéntricas al volumen tumoral y es en base a la ubicación del punto isocéntrico, que gira el equipo alrededor del paciente, por eso se define isocentro al punto donde cruza el eje de giro del brazo, con el eje de giro del colimador y con el eje de giro de la mesa, Fig. 6. En la unidad de ⁶⁰Co, suele estar a 80cm de la fuente. Por lo que la precisión mecánica del equipo no debe variar de 5 mm de diámetro [10].

FIG. 6. Ubicación del isocentro de un equipo de Cobalto.

Ref. [14]

La utilización de ⁶⁰Co en el tratamiento de enfermedades oncológicas, constituye actualmente, una práctica que ha alcanzado amplia difusión en el mundo entero.

I.3: RADIACIÓN ELECTROMAGNÉTICA:

Se describe la radiación electromagnética, como el evento que se propaga desde una fuente radiactiva a todas las direcciones. Por lo tanto, es una modalidad de propagación de energía en el espacio [15].

La radiación electromagnética es una doble onda, formada por los campos eléctricos y magnéticos, así como se muestra en la Fig. 7 que se encuentran en fase y cuyos planos de propagación son perpendiculares.

FIG. 7. Radiación electromagnética. Ref. [15]

Toda onda está caracterizada por su frecuencia (

ν

), que es el número de oscilaciones que efectúa el campo electromagnético en cada segundo, se expresa en hertzios (Hz), y por su longitud de onda (λ) que representa la distancia entre dos puntos máximos sucesivos de la onda y se mide en unidades de longitud [15].

Además de la luz visible, también las ondas de radio, los infrarrojos, los ultravioletas, los rayos X y los rayos gamma también son radiación electromagnética y se diferencian unas de otras en la longitud de onda y en la frecuencia, las cuales están relacionadas con la velocidad de propagación en el vacío.

Cuando una onda electromagnética se propaga en un medio distinto del vacío, se dice que dicho medio es transparente para dicha onda. Un medio puede ser trasparente para unas ondas y opaco para otras. Por ejemplo, los tejidos blandos del cuerpo humano son opacos para la luz visible y relativamente transparentes para los rayos X.

Todas las radiaciones electromagnéticas se presentan en un rango de energías, donde la luz visible se encuentra aproximadamente en el centro. Todas se pueden ordenar en el espectro electromagnético, de menor a mayor frecuencia (de mayor a menor longitud de onda), es decir, desde las ondas radioeléctricas más largas hasta los rayos gamma más energéticos. Observe en la Fig. 8 que la relación longitud de onda es menor el valor hacia la derecha y el valor de la frecuencia es mayor.

FIG. 8. Espectro de la radiación electromagnética. Ref. [15]

La radiación electromagnética es energía pura y no es posible explicar mediante un solo modelo su Interacción con la materia y otros fenómenos, por ello que se admite que la energía que transporta la radiación electromagnética, esta constituida por pequeñísimos paquetes de energía llamados fotones o cuantos de radiación.

Cada fotón tiene dimensiones muy pequeñas, que no cambian al propagarse por el espacio comportándose como una partícula, aunque la masa sea de material nula. Cada fotón posee y transporta una determinada cantidad de energía que es proporcional a la frecuencia:

Donde:

c: velocidad de la luz.

Λ: longitud de onda.

h: constante de Planck = 6.62 x 10^-34 Julios x seg. ó

= 4.14 x 10-¹⁵ eV x seg.

Cada uno de los fotones de la luz visible tiene una energía de unos pocos electronvoltios; que es mayor que los de luz infrarroja, menor que la luz ultravioleta y mucho menor que los rayos X o rayos gamma, tal como se aprecia en la figura del espectro

electromagnético. Este tipo de radiaciones que tienen energías expresadas en mega electronvoltios, produce ionización en el átomo, por lo que se les llama radiaciones ionizantes [8].

I.3.1: Ionización:

Todo átomo que reciba o interaccione con energía puede pasar a un estado excitado es decir los electrones pasan a ocupar la vacancia dejada por los electrones que fueron arrancados de su órbita y lo hacen desplazándose de órbitas de mayor nivel a otras de menor nivel. Pero si la energía es suficientemente grande, puede arrancar del átomo uno o varios electrones, entonces el átomo queda ionizado. La energía suficiente para arrancar un electrón de su órbita se denomina energía o potencial de ionización y es característica de cada átomo Fig. 9.

FIG. 9. Ionización. Ref. [16].

I.3.2: Radiación ionizante:

Toda la materia está formada por moléculas y átomos, así mismo los átomos consta de dos partes, una parte que es la órbita en donde giran los electrones cargados negativamente, y un núcleo que a su vez está formado por protones que son partículas que poseen carga eléctrica positiva y neutrones que no poseen carga eléctrica. En la naturaleza los átomos se encuentran con la cantidad de electrones igual al número de protones, entonces se dice que el átomo esta neutro y por lo tanto su carga eléctrica total es cero. Si esto no es así, se dice que el átomo esta ionizado y presenta carga eléctrica por lo tanto al

Los átomos mayormente se encuentran en la naturaleza de forma estable, es decir en estado neutro, sin embargo, algunos átomos se encuentran de forma inestables, y están emitiendo espontáneamente radiación electromagnética, que pueden modificar su estructura debido a la búsqueda de su estabilidad al perder un electrón. A estos núcleos inestables se les denomina, radionucleídos o radioisótopos y al proceso de emisión, se le denomina decaimiento o desintegración radioactiva. Por otro lado, si los productos del decaimiento interaccionan con otro átomo y este, provoca la liberación un electrón, entonces decimos que ocurrió una ionización. Todos los fotones que presentan suficiente energía para producir una ionización producen radiaciones ionizantes, estas radiaciones son capaces de romper ligaduras que forman parte de los átomos, lo pueden hacer por grandes cantidades antes de perder toda su energía. Es por esta razón, que las radiaciones ionizantes causan efectos biológicos en la célula, al ionizarla o interactuar con un blanco celular [8].

La desintegración radioactiva, es un proceso físico y probabilístico, por lo que se puede predecir la frecuencia en que pueda suceder u ocurrir una desintegración, pero no podemos predecir en que momento ocurra, solo conocer la probabilidad de que se produzca el evento en un determinado intervalo de tiempo, esta probabilidad es independiente del momento en que un núcleo radioactivo es creado, por lo que, se deduce que los núcleos no envejecen. La desintegración radioactiva no depende de las influencias del entorno como presión, temperatura, reacciones químicas y otros. Por consiguiente, cada radionúclido está caracterizado por la denominación de vida media, que es lo que conocemos como el tiempo en el que la mitad de un conjunto de núcleos radioactivos se desintegra. Este período o vida media, puede tomar valores desde fracciones de segundos, hasta billones de años y es característico para cada radionúclido. Las radiaciones ionizantes también pueden producirse en procesos diferentes a las desintegraciones radioactivas. Por ejemplo, cuando se aceleran o frenan partículas con carga eléctrica, se emiten fotones capaces de ionizar.

También es posible con dispositivos muy sofisticados como el ciclotrón, acelerador lineal que aceleran partículas cargadas, como núcleos o electrones, hasta altas energías.

Las radiaciones ionizantes se pueden clasificar en:

• Radiación α (alfa): Se presenta generalmente en núcleos pesados, los cuales para

alcanzar la estabilidad emiten una partícula alfa ( , formada por 2 protones y dos neutrones, Observe Fig. 10, su penetrabilidad es muy baja por la carga que posee y notable masa.

Su energía tiene valores definidos dependiendo del radionucleido que lo emita, es decir su espectro es discreto. Ejemplo:

FIG. 10. Decaimiento Alfa, ejemplo del ²²⁶Ra. Ref. [18]

• Radiación β (beta): Existen dos tipos de radiación β:

- Decaimiento β^-, Se presenta en núcleos en los cuales un neutrón se convierte en protón, liberándose un electrón (partícula beta negativa), además emitiéndose una partícula complementaria denominada antineutrino Fig. 11. La energía del espectro beta es un continuo a diferencia del espectro de la emisión alfa. Ejemplo:

FIG. 11. Decaimiento β^- ejemplo de ⁶⁰Co. Ref. [18]

- Decaimiento β⁺, Se presenta en núcleos en los cuales un protón se convierte en neutrón, liberándose un positrón (partícula beta positiva), además emitiéndose una partícula complementaria denominada neutrino.

Fig. 12. La energía del espectro beta es continuo a diferencia del espectro de la emisión alfa.

FIG. 12. Ejemplo de decaimiento β⁺ de ¹³N. Ref. [18]

• Radiación gamma (γ): Son fotones usualmente de muy alta energía, emitidos por núcleos inestables u otros procesos. El núcleo no cambia su identidad sino que únicamente pierde energía.

I.4. RADIACIÓN GAMMA:

Antes de definir el concepto de radiación gamma, primero diferenciemos los términos radiación e irradiación.

La radiación es una manera de trasmisión de la energía que se transmite a través del espacio en forma de ondas electromagnéticas, ejemplo: microondas, la luz, el calor, los rayos X y los rayos gamma. Si la radiación presenta suficiente energía para provocar cambios en los átomos, se dice que es radiación ionizante por los efectos descrito anteriormente. La radiación γ es similar a la luz visible o a las ondas de radio, se diferencian en la longitud de onda que es muy corta para radiación γ y, por tanto, un nivel de energía más alto que la luz. Estas diferencias, facilitan la penetración profunda de la radiación gamma dentro de ciertos materiales, en nuestro caso es el paciente.

La irradiación está referida al proceso que describe la exposición deliberada en forma controlada a un material por la acción de una fuente de radiación, como pueden ser los rayos gamma o un haz de electrones.

La radiación γ ocurre cuando un núcleo excitado ; generalmente producido por decaimiento β^- o β⁺, alcanza su estado fundamental a través de la emisión de uno o varios fotones γ. Un ejemplo de decaimiento γ es la transición de la excitado, resultante de la descomposición ⁶⁰Co, en estable a través de una emisión de dos rayos γ con energías de 1.17 y 1.33 MeV [5].

La radiación (γ) está constituida por fotones y puede ser producida por elementos radiactivos o procesos como la aniquilación de un par positrón-electrón o través de fenómenos astrofísicos de gran violencia.

La radiación gamma, debido a su alta energía y poder de ionización en profundidad de un material, son capaces de penetrar la materia a diferencia de la radiación alfa y beta, que su poder de penetración en la materia es mucho menor, por lo tanto pueden causar

La energía que emite la radiación gamma se mide a través de una unidad que se llama electrón voltio (eV), con sus respectivos múltiplos como (MeV). Un MeV es la escala que corresponde a fotones gamma de longitudes de onda inferiores a 10¹¹ m o a frecuencias superiores a 10¹⁹ Hz.

Los rayos gamma se diferencian de los rayos X por su origen, este último se genera a nivel extranuclear, por un fenómeno conocido como frenado electrónico, a diferencia de los rayos gamma, que se producen por desexcitación de un nucleón, que se encuentra en estado excitado a otro de menor energía y por desintegración de isótopos radiactivos.

La radiactividad existe en el entorno natural, ejemplo:

 Rayos cósmicos, que emite el sol.

 Isotopos radiactivos, que los encontramos en rocas y minerales.

Mayormente los rayos gamma que son producidos en el espacio, no llegan a la superficie terrestre, pues estos son absorbidos por la alta atmósfera.

I.4.1: Interacción de los rayos X con la materia:

La interacción de la radiación electromagnética con la materia, se puede producir bajo cualquiera de los 3 procesos siguientes:

 Efecto fotoeléctrico.

 Dispersión Compton.

 Producción de pares.

II.4.1.A: Efecto fotoeléctrico.: En este caso el fotón interactua con los electrones que se encuentran fuertemente unidos, o presenta una alta energía de ligadura, Fig. 13, es decir, con los electrones que se encuentran mas cerca al núcleo. El fotón que interactua cede toda su energía y por lo tanto desaparece, esto hace que el electrón sea arrancado de su órbita. El electrón es expulsado de su órbita y se llama un fotoelectrón [5].

EK hEB Dónde:

hEnergía del fotón incidente EB: Energía de ligadura del electrón

FIG. 13. Efecto fotoeléctrico.: hacia el lado izquierdo se observa la Interacción del fotón con un electrón de la órbita K, hacia el lado derecho se observa la emisión desde el átomo como un fotoelectrón. Ref. [9]

Si el fotón tiene energía suficiente para arrancar electrones de la capa K, el 80% de sus Interacciones se producen con electrones de esta capa.

La probabilidad de que se produzca un efecto fotoeléctrico. disminuye cuando se aumenta la energía de los fotones (es proporcional a I/E³), aumenta cuando es mayor el número atómico del blanco (es proporcional a Z³) y es proporcional a la densidad del medio.

La interacción fotoeléctrica predomina a bajas energías (˂100 KeV) con tejidos biológicos.

I.4.1.B: Dispersión Compton: En este caso el fotón interacciona con uno de los electrones poco ligados al átomo es decir con los electrones mas exteriores, y como resultado se produce un fotón dispersado llamado fotón Compton dispersado, de menor energía que el incidente, y un electrón (electrón compton) con energía cinética, según se muestra en la Fig. 14, definida por:

E= E´ + Ec.

Donde;

E es la energía del fotón incidente E´ es la energía del fotón secundario, y

El fotón secundario puede emerger en cualquier dirección con distintas energías según el ángulo, correspondiendo las energías mínimas a las direcciones cercanas a los 180° (retrodispersión) y las máximas a las direcciones cercanas a 0° (prácticamente igual a la del fotón incidente). La representación de esta interacción se puede ver en la Fig. 14.

FIG. 14. Dispersión Compton. Ref. [9]

La probabilidad de que se produzca una interacción Compton disminuye al disminuir la energía de los fotones, varia con el número atómico del material y es proporcional a la densidad atómica del medio.

Esta Interacción predomina a energías intermedias (entre 100 y 1000 keV) en tejidos biológicos [5].

I.4.1.C: Creación de pares electrónicos: Proceso por el cual una partícula de energía suficiente, crea dos o más partículas diferentes Fig. 15, este proceso es característico de los aceleradores de partículas, donde se hacen colisionar partículas como electrones y positrones de muy alta energía, apareciendo toda clase de partículas que desconocíamos anteriormente.

También es característico en algunas reacciones nucleares de alta energía y en los rayos cósmicos, donde se generan fotones (o rayos gamma) de alta energía que pueden crear dos o más partículas de masa igual o menor a la energía del fotón.

Es característica la reacción γ → e⁺ + e^- , donde el fotón debe tener al menos una energía igual a la masa del electrón y el positrón (ambos tienen una energía en reposo de 511 keV), es decir, 1.022 keV ó 1,022 MeV, para poder generar las partículas.

Generalmente este proceso viene seguido del inverso, en el que el positrón generado se aniquila con un electrón de la materia que existe alrededor. Para que se dé este proceso es

imprescindible que exista en las cercanías del fotón inicial un núcleo (para que se cumplan las leyes de conservación de momento y energía).

FIG. 15. Efecto producción de pares. Ref. [9]

En la siguiente Fig. 16 se puede apreciar el predominio de efectos descritos.

Muestra las regiones de predominación relativa de los tres mas importantes efectos con las materia, el número atómico y la energía del fotón, se toman como parámetro. Se observa la predominancia del efecto Fotoeléctrico a bajas energías, dispersión Compton a energías intermedias y creación de pares a altas energías.

I.4.2. Dosimetría de técnicas sencillas:

La interpretación de datos de las unidades de tratamiento, es individual para cada máquina y cada energía, por lo que se cuenta con un conjunto de tablas, que suministran los parámetros dosimétricos relevantes bajo determinadas condiciones clínicas. Éstas son preparadas por un físico médico, a partir de las calibraciones y otras medidas. El problema fundamental consiste en conocer la tasa de dosis en cualquier punto del medio irradiado (normalmente agua, por similitud con el cuerpo humano). De esta forma, al prescribir una dosis en un determinado punto, podemos calcular el tiempo de irradiación y la dosis en otros puntos de interés. Según la fórmula para calcular la tasa de dosis [5].

Partiendo de un punto de referencia (con unas determinadas condiciones de referencia, tamaño de campo, distancia fuente-superficie (DFS), profundidad, etc.) [10], donde conocemos la tasa de dosis, y dependiendo de la técnica de irradiación, pasamos a calcular la tasa de dosis en otros puntos, teniendo en cuenta la diferencia entre las condiciones reales de irradiación y las condiciones de referencia (tamaño del campo, profundidad, DFS, utilización de bandejas, cuñas). Esto se consigue multiplicado la tasa de dosis de referencia por un conjunto de factores, lo que al final resultara, en la dosis para una determinada profundidad, tamaño de campo, y otros factores que se deben tener en cuenta.

I.4.3. Dosis en profundidad región build up:

Cuando un haz de fotones golpea la superficie del tejido, los electrones se ponen en movimiento, causando dosis y esta aumenta con la profundidad hasta que alcanza la dosis máxima en la profundidad conocida como dmax. Fig. 17, a medida que la energía del haz de fotones aumenta, se incrementa la profundidad de la región de acumulación.

FIG. 17. Región build up en circulo rojo se observa que aumenta con la energía de fotones.

Ref. [5]. Pág. 59

Los efectos de interacción son más escasos en los tejidos subcutáneos con los fotones de alta energía, combinados con su gran penetrabilidad, hacen muy adecuado el tratamiento de lesiones profundas Fig. 17.

I.4.4. Porcentaje de dosis en profundidad (PDD):

Si aumenta la profundidad entonces el número de fotones disminuirá, a su vez va disminuyendo el número de electrones secundarios, a partir del dmax la dosis cada vez es menor. Por ejemplo: el máximo de dosis para fotones de terapia superficial se encuentra en la superficie, para el ⁶⁰Co es a 5 mm de profundidad y para fotones 18 MeV de un acelerador lineal alrededor de 3 cm. (Observe la Fig. 18, la diferencia del valor de dmax conforme va aumentado la energía de fotones).

FIG. 18. Curvas de dosis en profundidad (PDD) para ⁶⁰Co y energías de 4, 6, 10, 18 y 25 MeV Ref [5]. Pag. 182

En las irradiaciones con fotones de alta energía, el dmax se encuentra por debajo de la superficie, esto hace que la dosis en la piel sólo sea una fracción de la dosis en dicho máximo, de forma que se infra dosifica. En los casos en que no se quiera esta reducción de dosis, se deberán colocar bolus (material utilizado en radioterapia, con el fin de compensar la distribución de la dosis en el paciente o para aumentar su valor en las estructuras del cuerpo del paciente situados a poca profundidad, se coloca directamente en la piel del paciente. La mayoría de bolus utilizan láminas con un espesor de 0,5-1,0 cm, el coeficiente de absorción de la radiación similar a la del agua ionizante. Tienen un espesor de 0,5-1,0 cm, el coeficiente de absorción de la radiación similar a la del agua ionizante), en técnica W de bolus a menudo se utiliza arroz, de forma que el máximo ocurra cerca de la piel.

Cuanto mayor es la energía de los fotones más profundo es el máximo y menor es la dosis en la superficie.

Por lo tanto el PDD se define como la relación, expresada como un porcentaje, de la dosis absorbida en el eje central en la profundidad (d) a la dosis absorbida en el punto de referencia dmax. Fig. 19, .Se tiene:

PDD: Dd x 100 Dd0

FIG. 19. PDD donde d: profundidad x, D0 es la profundidad de referencia que usualmente es el dmax. Ref. [13]

I.5. RADIOBIOLOGIA:

Es la parte de la física médica, que estudia el efecto de las radiaciones en la células y es el tema principal a desarrollar en este trabajo de investigación; con el descubrimiento de la radioactividad en 1,896 por Henry Becquerel y el desarrollo de los Rayos X en 1,895 por William Conrad Roentgen, se observaba los efectos de las radiaciones en el ser humano, efectos cuya visualización han ayudado a mejorar las técnicas, tratamientos y optimización del uso de las radiaciones para fines médicos [2]. En términos generales la radioterapia se emplea en el tratamiento del cáncer, ya sea de modo paliativo o curativo actuando sobre la enfermedad; resecando el tamaño del tumor, eliminando, o controlando su crecimiento; la cantidad de radiación que se deposita en un tejido tumoral está determinada directamente por la radiobiología, mediante cálculos de tolerancia de dosis, y resistencia de dosis, etc.

Los cálculos que se realizan para observar cuanta energía se va a depositar en un

edad del paciente, estadio, tamaño, complicación de otros órganos adyacentes al tumor, etc.

El uso de la radioterapia en el tratamiento del cáncer se fundamenta en los efectos citotóxicos de las radiaciones ionizantes sobre las células malignas que traen como consecuencia la muerte celular [2]. Las complicaciones del tratamiento radiante, surgen como resultado de la destrucción de las células que integran los tejidos normales. La llamada especificidad de la radioterapia, se basa sobre todo en principios físicos más que biológicos, por ejemplo, un plan de tratamiento bien diseñado, va a permitir la administración de una dosis apropiada al tumor, reduciendo al mínimo posible la irradiación de los tejidos normales, con objeto de prevenir posibles complicaciones. Sin embargo, los conceptos de radiobiología deben ser tomados en cuenta al seleccionar esquemas de fraccionamiento, en la determinación de las dosis máximas tolerables, en la planificación del tratamiento adyuvante, y cuando se plantea el uso de otras modalidades terapéuticas en combinación con la radioterapia [8].

La respuesta tumoral también va a ser influenciada por los patrones de proliferación y perdida celular del tumor en el momento del tratamiento y por el cambio de estos patrones durante el mismo. Aquellos tumores que poseen una gran proporción de células proliferativas (una alta fracción de crecimiento) pueden disminuir de tamaño de una manera más rápida y dramática después del tratamiento, hecho que se debe no a una mayor radiosensibilidad intrínseca, sino al hecho de que las células esterilizadas por la radiación van a morir en mitosis, mediante bloqueo de diferenciación. Por eso, las células proliferativas expresan las lesiones letales y mueren más rápidamente que las células en estado de reposo. Una reducción rápida del tumor entonces, no necesariamente implica una muerte celular de gran magnitud [17]. Igualmente, la tasa de reducción del tumor va a depender de otros factores, por ejemplo, en tumores que contienen grandes cantidades de tejido conjuntivo, el volumen del tumor puede permanecer constante mientras que la densidad de las células malignas ubicadas en el centro del mismo tumor disminuye.

Los patrones de proliferación celular del tumor pueden cambiar después del tratamiento. Estos cambios pueden ser complejos y están en relación con diversos factores [19].

En primer lugar: las radiaciones van a inducir una variedad de bloqueos y retrasos que impiden que las células sobrevivientes y aquellas destinadas a morir, puedan progresar a través de los primeros ciclos celulares después del tratamiento.

En segundo lugar: la irradiación va a matar preferencialmente las células de cierta edad, dejando una población sobreviviente, cuya proliferación está parcialmente sincronizada, sincronización que a la larga decaerá debido a la variabilidad de la progresión en el ciclo celular de cada célula. Este fenómeno a menudo se denomina redistribución.

En tercer lugar: las células en estado de reposo pueden ser reclutadas haciéndolas entrar en las siguientes etapas de proliferación del ciclo celular, esto puede lograrse a través de mecanismos de control homeostático o debido a mejoras en el ambiente, que permiten a la célula, expresar su habilidad inherente para proliferar. Todos estos procesos diversos pueden ocurrir después de la irradiación del tumor, su secuencia y aparición dependerá del esquema de radiación [8]. Como cantidad de dosis de radiación, tipo de radiación entre otros.

Otro aspecto dentro del marco de la proliferación celular que puede influenciar la radioresistencia del tumor, es la proporción de células que tienen las mismas propiedades clonogénicas intrínsecas y por tanto tienen la potencialidad de producir una recidiva, debido a las grados de diferenciación celular.

I.5.1. Relación dosis respuesta:

La radiobiología es una ciencia que busca establecer las relaciones entre la dosis de radiación y la respuesta del organismo. Una relación dosis-respuesta es simplemente una relación matemática o gráfica entre los niveles graduales de dosis de radiación y la magnitud de la respuesta observada. En medicina, las relaciones de dosis - respuesta tienen dos aplicaciones importantes.

Primeramente, las relaciones determinadas experimentalmente son usadas para diseñar los tratamientos rutinarios con fines de terapia para pacientes que sufren de enfermedades malignas.

En segundo lugar, los estudios de radiobiología han sido diseñados para proporcionar información sobre los efectos de irradiación a bajas dosis. Estos estudios y las relaciones de respuesta-dosis son la base para las actividades reguladoras y son de particular significado en la radiología.

Cada relación de dosis-respuesta tiene dos características: es lineal o no lineal y tiene umbral o no tiene umbral [20]. La relación más simple es la relación dosis-respuesta de tipo lineal, donde la respuesta es directamente proporcional a la dosis. Cuando la dosis de radiación se duplica, la respuesta se duplica del mismo modo. Esta relación es denominada de tipo lineal sin umbral, es decir que esperara una respuesta ante cualquier dosis por pequeña que esta sea, Fig. 20.

FIG. 20. Curvas Dosis- Respuesta el umbral es un nivel de dosis por debajo del cual no se observa una respuesta. Ref. [21]

Las otras relaciones de dosis respuesta son de tipo no lineal con umbral, en general, a bajas dosis no se medirá ninguna respuesta, pero conforme esta se incremente sobre un umbral la respuesta crecerá hasta un punto donde esta respuesta será la misma para cualquier dosis. Fig. 20 [12].

I.5.2: Clasificación de Radiación en Radiobiología:

Para uso en la radiobiología y protección radiológica, la cantidad física que es útil para definir la calidad de un haz de radiación ionizante es la transferencia lineal de energía (LET) [5]. En contraste con la potencia de frenado, que centra la atención en la pérdida de energía, por una partícula cargada en movimiento enérgico a través de un medio, el LET centra la atención en la velocidad lineal de la absorción de energía por el medio absorbente, como la partícula cargada atraviesa el medio. La comisión internacional de unidades y medidas radiológicas (ICRU) define el LET de la siguiente manera: LET de partículas cargadas en un medio es el cociente dE/dl, donde dE es la energía media impartida localmente al medio por una partícula cargada de energía especificada al atravesar una distancia de dl. En contraste con la potencia de frenado con una unidad típica

de MeV/cm, la unidad normalmente utilizada para la LET es KeV/m. El promedio de la energía se obtiene dividiendo el recorrido de partículas en incrementos iguales de la energía y un promedio de la longitud del recorrido sobre la que se depositan estos incrementos de energía.

Típicos valores de LET usados comúnmente para radiaciones:

- 250 kVp Rayos X 2 keV/ µm

- Cobalt-60 Rayos gamma 0.3 keV/µm

- 3 MeV Rayos X 0.3 keV/ µm

- 1 MeV electrón 0.25 keV/ µm

Otros valores usados en radiaciones:

- 14 MeV neutrons 12 keV/µm

- Partículas pesadas cargadas 100-200 keV/µm

- 1 keV electrón 12.3 keV/µm

- 10 keV electrón 2.3 keV /µm

Los rayos X y los rayos gamma son considerados bajos LET (escasamente ionizante), mientras que los neutrones energéticos, protones y partículas cargadas pesadas son de alta LET (altamente ionizantes). El valor de demarcación entre la baja y la alta LET es de aproximadamente 10 keV/m.

I.5.3: Ciclo Y Muerte Celular:

El ciclo de la proliferación celular se define por dos periodos de tiempo bien definidos:

(1) la mitosis (M) donde tiene lugar la división (2), y el período de la síntesis de ADN (S).

Las fases S y M del ciclo celular están separadas por dos períodos (gaps) G1 y G2 cuando el ADN aún no se sintetiza, pero otros procesos metabólicos tienen lugar.

 El tiempo entre divisiones sucesivas (mitosis) se denomina tiempo de ciclo celular. Para las células de mamíferos que crecen en la fase S es por lo general en el intervalo de 6-8 horas, M menos de una hora, G2 en el intervalo de 2-4 horas, y G1 1-8 horas, por lo que el ciclo total de células es del orden de 10-20 horas. En contraste, el ciclo celular de las células madre en ciertos tejidos es de hasta aproximadamente 10 días.

 En general, las células son más sensibles a la radiación en las fases G2 y M, y más resistentes en la fase S tardía.

 El tiempo de ciclo celular de las células malignas es más corto que el de algunas células de tejido normal [22], pero durante la regeneración después de la lesión las células normales puede proliferar más rápido.

 La muerte celular de células no proliferantes (estática) se define como la pérdida de una función específica, mientras que para las células madres se define como la pérdida de la integridad reproductiva (muerte reproductiva).

Una célula sobrevive cuando mantiene su integridad reproductiva y si esta a su vez prolifera indefinidamente entonces se dice que son clonogénicas [23].

I.5.4: Irradiación de células:

Al irradiar las células aparecen los efectos físicos que suceden a nivel de los átomos o moléculas, que están formando las células, en ese momento es donde se produce el posible daño biológico a las funciones celulares. Los efectos biológicos de la radiación son el resultado principalmente de daños en el ADN que es el objetivo más crítico dentro de la célula [24]. Sin embargo, también hay otros sitios en la célula que, cuando se daña, puede conducir a la muerte celular. Cuando la radiación ionizante se absorbe directamente en el material biológico, el daño a la célula puede ocurrir de dos maneras: acción directa y acción indirecta.

I.5.5: Daño celular causado por acción directa:

En la acción directa, se dice que se interactua directamente con el objetivo crítico de la célula. Los átomos de la propia diana o blanco pueden ser ionizados o excitado a través de interacciones de Coulomb, que conducen a la cadena de acontecimientos físicos y químicos, que finalmente producen el daño biológico [25]. La acción directa es el proceso dominante en la interacción de las partículas de alta LET con materiales biológicos

I.6. RADIOSENSIBILIDAD CELULAR.

I.6.1 Características de los efectos biológicos de las radiaciones ionizantes:

I.6.1.A: Aleatoriedad: Al Interaccionar la radiación con las células ocurren diversos fenómenos que tienen lugar al azar, es decir la interacción no es selectiva, pueda causar daños a la célula o no, pueda dañar a una célula o a varias, puede dañar al ADN o al componente que están formando las células.

I.6.1.B: Rápido depósito de energía: La energía se deposita en un tiempo muy corto en el componente celular, en fracciones de millonésimas de segundo.

I.6.1.C: No selectividad: Al Interaccionar la radiación con la célula esta no presenta predilección por algún componente celular.

I.6.1.D: No especificidad lesiva: Las lesiones que se pueden observar no siempre son causada por las radiaciones, esa lesión puede ser producida por otras causas físicas.

I.6.1.E: Latencia: Las daños biológicos en una célula causados por la radiación no son inmediatas, puedan tardar un tiempo en hacerse visibles, a esto se le llama tiempo de latencia, el periodo es de unos pocos minutos o muchos años, dependiendo de la dosis y tiempo de exposición.

La radiosensibilidad es la medida de respuesta celular, ocasionada por las radiaciones ionizantes. Un elemento biológico es más sensible siempre y cuando sea mayor su respuesta a una dosis determinada de radiación. El elemento biológico es más radiosensible cuando necesita menos dosis de radiación para alcanzar un efecto determinado [7].

El concepto opuesto a radiosensibilidad, es radioresistencia. No existe célula ni tejido normal o patológico que presente radioresistencia de forma absoluta; pues si se aumenta ilimitadamente la dosis, siempre se puede alcanzar su destrucción. Administrando dosis mínimas en órganos o tejidos, se observaran diferentes grados de alteraciones morfológicas y/o funcionales, según las líneas celulares de que se trate [26].

I.7.1. Escala de radiosensibilidad: Las células pueden ser más sensibles que otras, esto depende de su actividad celular o sensibilidad a la radiación, además del linaje de procedencia. Tomando como punto de referencia, la muerte celular, pueden clasificarse en cinco grupos de mayor o menor sensibilidad:

a. Muy radiosensibles: leucocitos, eritoblastos, espermatogonias.

b. Relativamente radiosensibles: Mielocitos, células de las criptas intestinales, células basales de la epidermis.

c. Sensibilidad intermedia: células endoteliales, células de las glándulas gástricas, osteoblastos, condroblastos, espermatocitos, etc.

d. Relativamente resistentes: granulocitos, osteocitos, espermatozoides, eritrocitos.

e. Muy radioresistentes: fibrocitos, condorcitos, células musculares y nerviosas.

I.7.2. Ley de la radiosensibilidad:

La radiosensibilidad celular, está ligada a una serie de factores que son identificados y aplicados a todas las células del organismo, existen las leyes biológicas, que otorgan mucha importancia a la actividad mitótica, siendo las más importantes:

1.7.2.1. Ley de Bergonie y Trinbodeau (1906): Esta ley nos hace entender el comportamiento celular, frente a las radiaciones en función a su actividad mitótica y diferenciación celular, se establecen los tres puntos:

1. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto mayor es su actividad reproductiva.

2. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto más largo sea su porvenir de división, es decir, cuantas más divisiones deba cumplir en el futuro.

3. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto menos diferenciadas estén desarrolladas sus funciones [3].

Ley de Ancel y Vitemberg: La sensibilidad de toda célula que ha de experimentar lesiones por radiación es la misma, pero el tiempo necesario para objetivar los efectos no es inmediato es posterior, tardan en aparecer las lesiones inducidas, varía según los diferentes tipos de células. Los factores que influyen en el tiempo que tardan en aparecer las lesiones radioinducidas son:

a. El estrés biológico que actúa sobre la célula. La actividad reproductiva representa un estrés biológico considerable.

b. Las condiciones en que se encuentra la célula en el periodo de pre y post radiación.

c. Ciclo celular: la situación de la célula en el momento en que se produce la irradiación, es un factor biológico que influye notablemente en la radiosensibilidad, así las células durante la fase de mitosis son más radiosensibles que durante la fase de síntesis y G0 [27].

d. Radiosensibilidad hitica: aunque la radiosensibilidad de un tejido es similar a la de las células que lo forman, no es una expresión directa de la misma, a lo que contribuyen varios factores. Un tejido u órgano está formado por dos componentes, el parénquima (compartimiento que contiene las células características del tejido en cuestión) y el formado por tejido conjuntivo y vasos (mesénquima). Los dos tienen distinta radiosensibilidad.

Son neoplasias derivadas del sistema hematopoyético, que inicialmente proliferan en la médula ósea antes de diseminarse a la sangre periférica, bazo, ganglios linfáticos y por último infiltrar otros organismos del sistema nervioso central. Las leucemias se caracterizan por la acumulación y proliferación anormal de los precursores de las células sanguíneas. Existe una variación considerable entre los diferentes tipos de leucemia [28].

Que se agrupan según la rapidez con la que la enfermedad avanza y empeora. La leucemia puede ser crónica (la cual normalmente empeora en forma lenta) o aguda (la cual empeora rápidamente).

1.8.1: L eucemia crónica (LC): Las células leucémicas de origen crónico, realizan algunas de las funciones de los leucocitos normales. Esto hace posible que no se presenten síntomas al inicio de la enfermedad. Es por eso que diagnosticar o prevenir esta enfermedad es difícil, usualmente se detecta por exámenes de rutinas realizados. [29]

La leucemia crónica empeora lentamente. A medida que aumenta el número de células leucémicas en la sangre, las personas empiezan a presentar síntomas, como ganglios linfáticos inflamados o infecciones. Cuando los síntomas aparecen, por lo general son leves al principio y empeoran poco a poco.

1.8.2: Leucemia aguda (LA) Las células de este tipo no realizan ninguna de las funciones de los leucocitos normales. El cantidad de células aumenta rápidamente. Esto hace empeorar en forma rápida, la enfermedad, que se caracterizan por la presencia de un número elevado de células inmaduras, un cuadro clínico de comienzo agudo y de evolución fulminante. [30]. Podemos definir las Leucemias Agudas, como una deficiencia hematológica maligna que provoca la alteración en la proliferación y diferenciación de un grupo de células inmaduras, de estirpe mieloide o linfoide, hasta reemplazar completamente la Médula Ósea [31].

Los tipos de leucemia pueden agruparse también según el tipo de leucocito afectado. La leucemia puede comenzar en las células linfoides o en células mieloides Fig.

21.

FIG. 21. Glóbulos que maduran de células madres. Ref. [32]

La leucemia que afecta a las células linfoides se llama linfoide, linfocítica o linfoblástica. La leucemia que afecta a las células mieloides se llama mieloide, mielógena o mieloblástica.

I.8.3: Tipos comunes de leucemia [33]

 Leucemia linfocítica crónica (LLC). Daña al tipo de células linfoides y mayormente presenta un crecimiento lento a diferencia de los otros tipos de leucemias. El promedio estadístico de incidencia para este tipo de enfermedad se da en el rango de 52 a 58 años de edad.

 Leucemia mieloide crónica (LMC). Afecta a células mieloides, su crecimiento es lento al igual que la LLC pero esto ocurre solo al principio de la enfermedad, mayormente se presenta en adultos.

 Leucemia linfocítica (linfoblástica) aguda (LLA). Afecta a células linfoides y es de crecimiento rápido. Hay más de 5 000 casos nuevos de leucemia cada año. La LLA es el tipo de leucemia más común entre niños pequeños. También afecta a los adultos.

 Leucemia mieloide aguda (LMA). Afecta a células mieloides y es de crecimiento rápido. Hay más de 13 000 casos nuevos de leucemia cada año. Afecta tanto a adultos como a niños.

I.8.4: Leucemia en el Perú:

La leucemia en el Perú ocupa unos de los 10 primeros tipos de cáncer. Según Ministerio de Salud del Perú - MINSA en 2005. Cuadro 1.

CUADRO1: Tipos de cáncer más recurrente en Perú. Fuente MINSA 2005.

LOCALIZACION HOMBRES MUJERES TOTAL

Estomago 1324 1279 2603

Hígado y vías biliares 696 954 1650

Bronquios y pulmón 729 599 1328

Cuello uterino 1244 1244

Próstata 1100 1100

Mama 14 770 784

Tumor de origen incierto 360 416 776

Colon 326 412 738

Leucemia 380 344 724

Páncreas 276 289 565

Linfoma no Hodgkin 291 230 521

Boca 114 72 186

Piel 59 57 116

TOTAL DE MUERTES 5669 6666 12335

Es importante saber, que la forma en que los pacientes se ven afectados y los tratamientos para cada tipo de leucemia no son los mismos. Estos tipos de leucemia sí tienen una característica en común: comienzan en una célula de la médula ósea. La célula sufre un cambio y se transforma en un tipo de célula leucémica.

La leucemia se denomina linfocítica o linfoblástica si el cambio canceroso se produce en un tipo de célula medular que produce linfocitos. La leucemia se denomina mielógena o mieloide si el cambio celular se produce en un tipo de célula medular que normalmente se ocupa de producir glóbulos rojos, algunos tipos de glóbulos blancos y plaquetas. Las formas en que los pacientes se ven afectados y los tratamientos para cada tipo de leucemia no son los mismos. La leucemia linfocítica aguda y la leucemia mieloblástica aguda están compuestas por células jóvenes, conocidas como linfoblastos o mieloblastos. A estas células a veces se las denomina blastos. Las leucemias agudas progresan rápidamente sin tratamiento [33].

Las leucemias crónicas tienen muy pocos o ningún blasto. La leucemia linfocítica crónica y la leucemia mielógena crónica por lo general avanzan lentamente en comparación con las leucemias agudas [2].

I.8.5: Diagnóstico de leucemia:

Incluye un amplio espectro de afecciones. La clasificación y diagnostico depende de la apariencia morfológica inicial de las células leucémicas. Sin embargo las características citoquímicas, inmunológicas y citogenéticas permiten una mayor precisión en la identificación del tipo celular. El diagnostico se establece por examen de la sangre periférica y de la médula ósea [34].

En el cuadro 2, se presenta la clasificación de las leucemias usadas en la actualidad, descrita por el grupo francés americano británico (FAB). Esta clasificación es útil en la selección del tratamiento y al mismo tiempo aporta información en cuanto a las posibilidades de respuesta al tratamiento.