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DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL LABORATORIO WYETH, S.A.
CDS Fecha Efectiva: 02-NOV-2016 Fecha de CDS reemplazado: 21-JUL-2016
PIPERACILINA-TAZOBACTAM VERSIÓN 27.0
1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL TAZOCIN®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Piperacilina sódica / tazobactam sódico (INN).
Nombre Químico
La piperacilina sódica es sodio (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2- fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxylato.
Tazobactam sódico es sodio (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(lH-l,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxylato-4,4-dióxido.
Estructura
Piperacilina sódica Tazobactam sódico
Fórmula Molecular
Piperacilina sódica: C23H26N5NaO7S; tazobactam sódico: C10H11N4NaO5S.
Peso Molecular
Piperacilina sódica: 539.5; tazobactam sódico: 322.3
Características Físicas
La piperacilina sódica es un polvo blanco cristalino. Es altamente soluble en agua, alcohol y alcohol metílico pero es prácticamente insoluble en etil acetato.
Tazobactam sódico es un polvo cristalino no higroscópico de blanco a amarillo pálido.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo estéril liofilizado para infusión intravenosa.
Viales con Polvo Liofilizado para Reconstitución
4.5 g vial: Cada vial de dosis única contiene piperacilina sódica equivalente a 4 g de piperacilina y tazobactam sódico equivalente a 0.5 g de tazobactam. También contiene 1 mg de edetato disódico
N N
CH3
N CH2
S
O O
COONa O
H
H N
3 (dihidrato) (EDTA) por vial.
Cada vial contiene un total de 2.84 mEq (65 mg) de sodio por gramo de piperacilina.
4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de las infecciones severas producidas por gérmenes susceptibles a la piperacilina/tazobactam.
Tratamiento de la fiebre en pacientes con enfermedades hematológicas malignas y neutropenia severa cuando se sospecha de infecciones bacterianas, en asociación con un aminoglicósido.
4.2 Posología y método de administración
Adultos: 4g de piperacilina/500 mg de tazobactam, vía intravenosa cada 8 horas.
Tazocin®debe ser administrado vía endovenosa en infusión lenta de 30 minutos.
Duración de la Terapia
La duración de la terapia debe ser guiada por la severidad de la infección y el progreso bacteriológico y clínico del paciente.
Adultos y Niños de 12 Años y Más
En general, la dosis total diaria recomendada es 12 g de piperacilina/1.5 g de tazobactam administrado en dosis divididas cada 6 a 8 horas. Las dosis elevadas de 18 g de piperacilina /2.25 g de tazobactam por día en dosis divididas se pueden usar en infecciones severas.
Neutropenia Pediátrica (≥ 2 años de edad)
Para pacientes neutropénicos febriles se recomienda un tratamiento de combinación con un aminoglicósido.
Para niños con función renal normal y peso menor a 50 kg, se recomienda que la dosis deba ser ajustada a 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 6 horas, en tratamiento de combinación con la dosis apropiada de un aminoglicósido.
Para niños con peso superior a 50 kg, se recomienda que se siga la dosis de adultos, en un tratamiento de combinación con la dosis apropiada de un aminoglicósido.
Infección Pediátrica Intra-Abdominal (≥ 2 años de edad)
Para niños de 2 a 12 años, pesando hasta 40 kg y con función renal normal, la dosis recomendada es 100 mg de piperacilina/12.5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 8 horas.
Para niños de 2 a 12 años, pesando más de 40 kg y con función renal normal, siga la guía de dosis para adultos. Se recomienda la terapia por un mínimo de 5 días y máximo de 14 días, considerando que la administración de la dosis debe continuar al menos 48 horas después de la resolución de los signos y síntomas clínicos.
Uso en Pacientes con Deterioro Renal
En pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis, las dosis intravenosas y los intervalos de
administración deben ser ajustados al grado de deterioro de la función renal de la siguiente manera:
Depuración de Creatinina (mL/min)
Piperacilina/Tazobactam (dosis recomendada)
>40 No es necesario ajustar la dosis
20-40 Máxima dosis sugerida: 4 g/0.5 g cada 8 horas
<20 Máxima dosis sugerida: 4 g/0.5 g cada 12 horas
Para los pacientes en hemodiálisis, se debe administrar una dosis adicional de piperacilina/tazobactam 2 g/0.25 g después de cada período de diálisis, ya que la hemodiálisis elimina del 30% - 50% de piperacilina en 4 horas.
Uso en Pacientes con Deterioro Hepático
No es necesario ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático.
Co-administración de Tazocin®con Aminoglicósidos
Debido a la inactivación in vitro del aminoglicósido por antibióticos β-lactámicos, se recomienda la administración separada de Tazocin® y el aminoglicósido. Deben ser reconstituidos y diluidos por separado cuando se indique la terapia concomitante con aminoglicósidos (ver sección 6.2).
En circunstancias donde se prefiere la co-administración de estos medicamentos, la piperacilina / tazobactam que contiene EDTA (suministrada en viales) es compatible para la co-administración simultánea mediante infusión en Y sólo con los siguientes aminoglicósidos en las siguientes condiciones:
Aminoglicósido Dosis de Tazocin®
(g)
Volumen del Diluyente de
Tazocin® (mL)
Rango de Concentración del
Aminoglicósido‡ (mg/mL)
Diluyentes Aceptables
Amikacina 4.5 150 1.75- 7.5 cloruro de sodio al 0.9% o
dextrosa al 5%
Gentamicina 4.5 150 0.7- 3.32 0.9% cloruro de sodio o 5%
de dextrosa
‡La dosis de aminoglicósido se debe basar en el peso del paciente, estatus de la infección (seria o amenazante de la vida) y función renal (depuración de creatinina).
No se ha establecido la compatibilidad de Tazocin®con otros aminoglicósidos. Solo se establecieron las concentraciones y diluyentes para amikacina y gentamicina con las dosis de Tazocin®listadas en la lista previa como compatibles para la co-administración mediante la infusión en Y. La co-administración simultánea en infusión vía Y de cualquier otra forma distinta a la listada previamente puede resultar en la inactivación del aminoglicósido por Tazocin®.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la piperacilina/tazobactam. Hipersensibilidad a cualquier β-lactámico (incluyendo penicilinas y cefalosporinas) o a inhibidores de β-lactamasa. Insuficiencia renal. Niños menores de 2 años.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso
Antes de iniciar la terapia con Tazocin®, investigue con cuidado por reacciones de hipersensibilidad a betalactámicos (como las penicilinas y/o cefalosporinas) y otros alérgenos. Se reportaron reacciones serias
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y ocasionalmente fatales de hipersensibilidad (anafiláctica/anfilactoide [incluyendo shock]) en pacientes que reciben terapia con penicilinas incluyendo Tazocin®. Estas reacciones ocurren más probablemente en personas con historia de sensibilidad a múltiples alérgenos. Las reacciones serias de hipersensibilidad requieren descontinuación del antibiótico y pueden requerir la administración de epinefrina y otras medidas de emergencia.
Piperacilina/Tazobactam puede causar reacciones adversas cutáneas graves tales como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea con eosinofília y síntomas sistémicos y pustulosis exantemática aguda generalizada (ver sección 4.8). Los pacientes que presenten erupciones cutáneas deben vigilarse con atención y se debe suspender el Tazocin® en caso de progresión de las lesiones.
La colitis pseudomembranosa inducida por el antibiótico puede manifestarse como diarrea persistente severa que puede ser letal. El inicio de los síntomas de la colitis pseudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento antimicrobiano.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia, a menos que a criterio médico el balance riesgo/beneficio sea favorable. De ser indispensable su uso por no existir otra alternativa terapéutica suspéndase temporalmente la lactancia materna mientras dure el tratamiento.
Ocurrieron manifestaciones de sangrado en algunos pacientes recibiendo antibióticos β-lactámicos. Estas reacciones han sido asociadas a veces con anormalidades de las pruebas de coagulación tales como tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina y ocurren más probablemente en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.5). Si ocurren manifestaciones de sangrado el antibiótico debe ser descontinuado e instalar la terapia apropiada.
Este producto contiene 2.84 mEq (65 mg) de sodio por gramo de piperacilina el cual puede incrementar el ingreso general de sodio en un paciente. Puede ocurrir hipocalemia en pacientes con bajas reservas de potasio o en aquellos quienes reciben medicamentos concomitantes que pueden disminuir los niveles de potasio; se recomiendan las determinaciones periódicas de electrolitos en estos pacientes.
Puede ocurrir leucopenia y neutropenia, especialmente durante la terapia prolongada. Por lo tanto, se debe realizar la evaluación periódica de la función hematopoyética.
Al igual que con el tratamiento de otras penicilinas, pueden ocurrir complicaciones neurológicas en la forma de convulsiones cuando se administran dosis elevadas, especialmente en pacientes con función renal deteriorada.
Como en otras preparaciones antibióticas, el uso de esta droga puede resultar en el sobrecrecimiento de organismos no susceptibles, incluyendo hongos. Los pacientes deben ser monitoreados con cuidado durante la terapia. Si ocurren súper infecciones, se deben tomar las medidas apropiadas.
Uso en Pacientes con Deterioro Hepático (Ver Sección 4.2)
Deterioro Renal
Debido a su potencial nefrotóxico (ver sección 4.8), piperacilina/tazobactam debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes en tratamiento de hemodiálisis. La dosis intravenosa y los intervalos de administración deben ajustarse al grado de deterioro de la función renal (ver sección 4.2).
En un análisis secundario utilizando datos de un ensayo multicéntrico amplio, aleatorizado-controlado, cuando se examinó la tasa de filtración glomerular (TFG) después de la administración de antibióticos de uso frecuente en pacientes con enfermedad crítica, el uso de piperacilina/tazobactam fue asociado con una menor tasa de mejora reversible de la TFG en comparación con otros antibióticos. Este análisis secundario concluyó que piperacilina/tazobactam fue causa de la recuperación renal tardía en estos pacientes.
El uso combinado de piperacilina/tazobactam y vancomicina puede estar asociado con una mayor incidencia de insuficiencia renal aguda (ver sección 4.5).
Uso geriátrico
Los pacientes con más de 65 años no tienen riesgo incrementado para el desarrollo de efectos adversos solo por la edad. Sin embargo, la dosis debe ser ajustada en presencia de insuficiencia renal.
4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción
Relajantes Musculares No Despolarizantes
El uso concomitante de piperacilina y vecuronio se ha implicado en prolongar el bloqueo neuromuscular del vecuronio. Debido a su mecanismo de acción similar, se espera que el bloqueo neuromuscular producido por cualquier relajante muscular no-despolarizante, pueda prolongarse en presencia de piperacilina.
Anticoagulantes Orales
Durante la administración simultánea de heparina, anticoagulantes orales y otras drogas que pueden afectar el sistema de coagulación sanguíneo incluyendo la función plaquetaria, se deben realizar las pruebas de coagulación apropiadas más frecuentemente y monitorearse regularmente (ver sección 4.4).
Metotrexato
La piperacilina puede reducir la excreción del metotrexato, por lo tanto se deben monitorear los niveles séricos de metotrexato en pacientes para evitar toxicidad de la droga.
Probenecid
Al igual que con otras penicilinas, la administración concurrente de probenecid y Tazocin®produce una vida media más prolongada y una depuración renal más baja para piperacilina y tazobactam; sin embargo, las concentraciones máximas en el plasma de cualquiera de estas drogas no son afectadas.
Aminoglicósidos
La piperacilina sola o con tazobactam no alteró significativamente la farmacocinética de tobramicina en sujetos con función renal normal y con deterioro renal leve o moderado. La farmacocinética de la piperacilina, tazobactam y el metabolito M1 tampoco se alteraron significativamente por la administración de tobramicina.
Vancomicina
Estudios han detectado una mayor incidencia de insuficiencia renal aguda en pacientes tratados concomitantemente con piperacilina/tazobactam y vancomicina en comparación con vancomicina sola (ver sección 4.4). Algunos de estos estudios han reportado que la interacción es dependiente de la dosis de vancomicina. Las guías de expertos recomiendan la dosificación intensiva de vancomicina y el mantenimiento de niveles valle entre 15 mg/L y 20 mg/L, lo que representa un aumento con respecto a las recomendaciones previamente publicadas de concentraciones valle de 5-10 mg/L. El logro de estas concentraciones mínimas a menudo requiere que los profesionales prescriban dosis de vancomicina que exceden las recomendaciones de los fabricantes. Por lo tanto, es posible que además del aumento del riesgo de nefrotoxicidad inducida por vancomicina reportado con la adherencia a estas guías, el riesgo de nefrotoxicidad también pueda aumentar debido a una interacción con piperacilina/tazobactam.
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No se observaron interacciones farmacocinéticas entre Tazocin® y vancomicina.
Interferencia con pruebas de laboratorio y otras pruebas diagnósticas
Como con otras penicilinas, la administración de Tazocin® puede resultar en una reacción de falso positivo para glucosa en orina usando un método de reducción de cobre. Por lo tanto se recomendó el uso de pruebas de glucosa basadas en reacción de oxidación enzimática de glucosa. Ha habido reportes de resultados positivos para Aspergilosis usando la prueba de Bio-Rad Laboratories Platelia basada en enzima-inmunoensayo (Aspergillus EIA), en pacientes que reciben Tazocin® en infusión EV, en quienes se encontró posteriormente que estaban libres de infección por Aspergillus. Se reportaron reacciones cruzadas con polisacáridos no Aspergillus y polifuranosas con la prueba para Aspergillus (Aspergillus EIA) de Bio-Rad Laboratories Platelia.
Por lo tanto los resultados positivos en pacientes que reciben Tazocin® deben ser interpretados con cuidado y confirmados por otros métodos diagnósticos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Los estudios en animales no han demostrado teratogenicidad con la combinación piperacilina/tazobactam cuando se administró vía endovenosa, pero ha demostrado toxicidad reproductiva en ratas, usando dosis consideradas tóxicas para la maternidad, cuando se administraron por vía endovenosa o por vía intraperitoneal. No hubo estudios adecuados ni bien controlados con la combinación piperacilina/tazobactam o con piperacilina o tazobactam solos en mujeres embarazadas. La piperacilina y el tazobactam pasan a través de la placenta. Las mujeres embarazadas solo deben ser tratadas si el beneficio esperado supera los posibles riesgos para la mujer embarazada y el feto.
La piperacilina es excretada en bajas concentraciones en la leche humana; no se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche humana. Las mujeres que están en lactancia solo deben ser tratadas si el beneficio esperado supera los posibles riesgos a la mujer o al bebé.
4.7 Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas
No se han realizado estudios del efecto sobre la capacidad para manejar o utilizar máquinas.
4.8 Efectos indeseables
RAM por categoría de frecuencia de Clasificación por Órganos y Sistemas [SOC, por sus siglas en ingles] y Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas [CIOMS, por sus siglas en ingles] (es decir, muy común, común, poco común, raro y muy raro) y en orden decreciente de gravedad médica dentro de cada categoría de frecuencia y SOC.
Sistema de clasificación de
órganos
Muy Común
≥ 1/10
Común
≥ 1/100 a < 1/10 Poco común
≥ 1/1,000 to
<1/100
Raro
≥ 1/10,000 a
< 1/1,000
Frecuencia desconocida(No puede estimarse a partir de los datos
disponibles ) Infecciones e
infestaciones
infección por Candida*
colitis
pseudomembranosa Trastornos de la
Sangre y del sistema linfático
trombocitopenia,
anemia* leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia*, neutropenia, anemia hemolítica*, trombocitosis*,
Sistema de clasificación de
órganos
Muy Común
≥ 1/10
Común
≥ 1/100 a < 1/10 Poco común
≥ 1/1,000 to
<1/100
Raro
≥ 1/10,000 a
< 1/1,000
Frecuencia desconocida(No puede estimarse a partir de los datos
disponibles ) eosinofília* Trastornos del
sistema inmune
choque anafilactoide*, choque anafiláctico*, reacción anafilactoide*, reacción anafiláctica*, hipersensibilidad * Trastornos del
metabolismo y de la nutrición
hipocalemia,
Trastornos
psiquiátricos insomnio
Trastornos del
sistema nervioso dolor de cabeza Trastornos
vasculares
hipotensión, flebitis, tromboflebitis, rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
epistaxis neumonía
eosinofílica*
Trastornos
gastrointestinales diarrea dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, náusea, dispepsia
estomatitis
Trastornos
hepatobiliares hepatitis*, ictericia
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
erupción, prurito eritema multiforme*, urticaria, erupción maculopapular*
necrólisis epidérmica
tóxica* Síndrome de
Stevens-Johnson*, reacción a
fármacos con eosinofília y síntomas sistémico (DRESS, por sus siglas en inglés), pustulosis generalizada exantemática aguda (AGEP, por sus siglas en inglés)*, dermatitis exfoliativa, dermatitis bullosa, púrpura
Trastornos
musculo- artralgia, mialgia
9 Sistema de
clasificación de órganos
Muy Común
≥ 1/10
Común
≥ 1/100 a < 1/10 Poco común
≥ 1/1,000 to
<1/100
Raro
≥ 1/10,000 a
< 1/1,000
Frecuencia desconocida(No puede estimarse a partir de los datos
disponibles ) esqueléticos y del
tejido conjuntivo Trastornos renales
y urinarios insuficiencia renal,
nefritis
tubulointersticial *, Trastornos
generales y alteraciones en el lugar de
administración
pirexia, reacción en el lugar de inyección,
escalofríos
Investigaciones aumento de alanino
aminotransferasa, aumento de aspartato
aminotransferasa, disminución de la proteínas totales, disminución de la albúmina en la sangre, prueba directa de Coombs positiva, aumento de la creatina en la sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la urea en sangre, tiempo parcial de tromboplastina prolongado
disminución de la glucosa en la sangre, aumento de la bilirrubina en la sangre,
tiempo prolongado de protrombina
tiempo de sangrado prolongado, aumento de gamma-
glutamiltransferasa
*RAM identificada post-comercialización
La terapia con piperacilina se asoció con un incremento en la incidencia de fiebre y erupción en pacientes con fibrosis quística.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Hubo reportes post-comercialización de sobredosis con Tazocin®. La mayoría de los eventos adversos experimentados incluyen náuseas, vómito y diarrea que también se reportaron con las dosis usuales recomendadas. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsión si se dan dosis más elevadas de la recomendada de forma intravenosa (particularmente en presencia de insuficiencia renal).
Tratamiento
El tratamiento debe ser de soporte y sintomático acorde a la presentación clínica del paciente. No se conoce de antídoto específico. Las concentraciones excesivas en el suero de piperacilina o tazobactam pueden ser reducidas por hemodiálisis (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo Farmacoterapéutico:
Antibacterianos para uso sistémico, combinación de penicilinas incluidos inhibidores de β-lactamasa;
código ATC: J01C R05.
Modo de Acción
Tazocin® (piperacilina sódica estéril/tazobactam sódico) es una combinación de antibacteriano inyectable compuesto de piperacilina sódica, un antibiótico semisintético y tazobactam sódico, un inhibidor de ß- lactamasa. Su administración se hace por vía intravenosa. De este modo, la piperacilina/tazobactam combina las propiedades de un antibiótico de amplio espectro y un inhibidor de ß-lactamasa.
La piperacilina sódica ejerce una actividad bactericida al inhibir la formación del septo y la síntesis de la pared celular. La piperacilina y otros antibióticos β-lactámicos, en organismos sensibles, bloquean la etapa de transpeptidación terminal de la biosíntesis de peptidoglicano en la pared celular, mediante la interacción con proteínas ligadoras de penicilina (PBP), las enzimas bacterianas que realizan esta reacción.
En pruebas in vitro, la piperacilina es activa frente a una variedad de bacterias gram positivas y gram negativas, aerobias y anaeróbicas.
La piperacilina presenta una actividad reducida contra las bacterias que albergan ciertas enzimas β- lactamasas, que desactivan químicamente a la piperacilina y otros antibióticos β-lactámicos. Tazobactam sódico, cuya actividad antimicrobiana intrínseca es mínima debido a su poca afinidad con las PBP, puede restablecer o mejorar la actividad de la piperacilina contra muchos de estos microorganismos resistentes.
Tazobactam es un potente inhibidor de muchas ß-lactamasas clase A (penicilinasas, cefalosporinasas y enzimas de espectro extendido). Su actividad contra las carbapenemasas clase A y las β-lactamasas clase D es variable. No es activo contra la mayoría de cefalosporinasas clase C y es inactivo contra las metalo β- lactamasas clase B.
Dos características de la piperacilina/tazobactam conducen a un aumento de la actividad contra algunos microorganismos que albergan β-lactamasas y que, al someterse a prueba como preparaciones enzimáticas, son menos inhibidos por tazobactam y otros inhibidores: el tazobactam no induce ß- lactamasas de mediación cromosómica a los niveles de tazobactam logrados con la posología recomendada y la piperacilina es relativamente resistente a la actividad de algunas β-lactamasas.
Como sucede con otros antibióticos β-lactámicos, la piperacilina, con o sin tazobactam, demuestra una actividad bactericida tiempo dependiente frente a los microorganismos susceptibles.
Mecanismo de Resistencia
Existen tres mecanismos principales de resistencia contra los antibióticos β-lactámicos: Cambios en las PBP diana, lo que reduce la afinidad de los antibióticos; destrucción de los antibióticos por β-lactamasas
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bacterianas; bajos niveles de antibióticos intracelulares debido a una captación reducida o una salida activa de los antibióticos.
En las bacterias gram-positivas, los cambios en las PBP son el principal mecanismo de resistencia contra los antibióticos β-lactámicos, incluidas la piperacilina/tazobactam. Este mecanismo es responsable de la resistencia a la meticilina de los estafilococos y la resistencia a la penicilina en casos de Streptococcus pneumoniae y estreptococos del grupo viridans. La resistencia causada por los cambios en PBP ocurre también en las especies de gramnegativos denominados “fastidious” (término en inglés usado para denominar a los organismos con requerimientos nutricionales extensivos o complejos) Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae. La piperacilina/tazobactam no es activa contra las cepas en las que la resistencia a los antibióticos β-lactámicos es determinada por PBP alterados. Como se indicó anteriormente, existen ciertas β-lactamasas no inhibidas por tazobactam.
Metodología para Determinar la Sensibilidad In Vitro de las Bacterias a la Piperacilina/Tazobactam Las pruebas de sensibilidad deben efectuarse aplicando métodos homologados de laboratorio, p. ej. los señalados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Estos incluyen los métodos de dilución (determinación de la concentración inhibitoria mínima [MIC] por sus siglas en inglés) y los métodos de sensibilidad por discos. CLSI y el Comité Europeo sobre Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) señalan criterios interpretativos de sensibilidad para algunas especies bacterianas, basados en estos métodos. Téngase en cuenta que para el método de difusión con discos, CLSI y EUCAST utilizan discos con diferentes contenidos del fármaco.
Los criterios interpretativos del CLSI para las pruebas de sensibilidad de piperacilina/tazobactam se indican en la siguiente tabla:
CRITERIOS INTERPRETATIVOS DE SENSIBILIDAD DEL CLSI PARA LA PIPERACILINA/TAZOBACTAM
Patógeno
Concentración inhibitoria
mínima (mg/L de
piperacilina ) a
Zona de inhibición de difusión en discob (diámetro en mm)
S I R S I R
Enterobacteriaceae y
Acinetobacter baumannii ≤16 32-64 ≥128 ≥21 18-20 ≤17
Pseudomonas aeruginosa ≤16 32-64 ≥128 ≥21 15-20 ≤14
Ciertos otros bacilos gram-negativos sin
requerimientos complejos de nutrición c - - - ≥21 18-20 ≤17
Haemophilus influenzae ≤1 - ≥2 ≥21 - -
Staphylococcus aureus ≤8 - ≥16 ≥18 - ≤17
Grupo Bacteroides fragilis d ≤32 64 ≥128 - - -
Fuente: Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;
22nd Informational Supplement. Documento M100-S22 del CLSI. CLSI, Wayne, PA, 2012.
S = Sensible. I = Intermedio. R = Resistente.
aLos MIC se determinan según una concentración fija de 4 mg/L de tazobactam y al variar la concentración de la piperacilina.
bLos criterios interpretativos del CLSI se basan en discos con 100 µg de piperacilina y 10 µg de tazobactam.
cEncontrará la lista de los organismos incluidos en el documento M100-S22 del CLSI, tabla 2B-5.
dSalvo Bacteroides fragilis por sí mismo, las MIC se determinan solo mediante dilución en agar.
Los procedimientos estandarizados de las pruebas de sensibilidad exigen el uso de microorganismos para el control de los aspectos técnicos del procedimiento. Los microorganismos para el control de calidad son cepas específicas con propiedades biológicas intrínsecas relacionadas con los mecanismos de resistencia y su expresión genética dentro del microorganismo; las cepas específicas utilizadas para el control de calidad de las pruebas de sensibilidad no tienen una importancia clínica.
Los organismos e intervalos de control de calidad para la piperacilina/tazobactam que se deben utilizar con la metodología y criterios interpretativos del CLSI para las pruebas de sensibilidad se indican en la siguiente tabla:
INTERVALOS DE CONTROL DE CALIDAD PARA PIPERACILINA/TAZOBACTAM QUE DEBEN UTILIZARSE JUNTO CON LOS CRITERIOS INTERPRETATIVOS DE LAS PRUEBAS DE SENSIBILIDAD DEL CLSI
Concentración inhibitoria mínima (mg/L de piperacilina)
Diámetro de la zona de inhibición de difusión en disco
Cepa de control de calidad Margen en mg/ (Diámetro mm)
Escherichia coli ATCC 25922 1-4 24-30
Escherichia coli ATCC 35218 0.5-2 24-30
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1-8 25-33
Haemophilus influenzae ATCC 49247 0.06-0.5 33-38
Staphylococcus aureus ATCC 29213 0.25-2 -
Staphylococcus aureus ATCC 25923 - 27-36
Bacteroides fragilis ATCC 25285 0.12-0.5 a -
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 4-16 a -
Fuente: Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. Documento M100-S22 del CLSI. CLSI, Wayne, PA, 2012.
a Solo dilución en agar.
Espectro antibacteriano:
Se ha demostrado que la piperacilina/tazobactam actúa contra la mayoría de cepas de los siguientes microorganismos, in vitro y en las infecciones clínicas señaladas.
Microorganismos gram-positivos aerobios y facultativos:
Staphylococcus aureus (solo las cepas sensibles a oxacilina).
Microorganismos gram-negativos aerobios y facultativos:
Acinetobacter baumannii Escherichia coli
Haemophilus influenzae (excepto los aislados β-lactamasa negativos resistentes a la ampicilina) Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa (suministrado en combinación con un aminoglucósido al cual el aislado sea sensible)
Anaerobios gram-negativos:
Grupo Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron y B. vulgatus)
Se dispone de los siguientes datos de pruebas in vitro, aunque se desconoce su importancia clínica.
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Al menos 90% de los siguientes microorganismos presentan in vitro CIM o MIC por sus siglas en inglés inferior o igual al límite de sensibilidad para la piperacilina/tazobactam. No obstante, la seguridad y eficacia de la piperacilina/tazobactam para tratar las infecciones clínicas de estas bacterias no se ha determinado aún en ensayos clínicos adecuados, debidamente controlados.
Microorganismos grampositivos aerobios y facultativos:
Enterococcus faecalis (solo aislados sensibles a la ampicilina o penicilina) Staphylococcus epidermidis (solo aislados sensibles a oxacilina)
Streptococcus agalactiae†
Streptococcus pneumoniae† (solo aislados sensibles a la penicilina) Streptococcus pyogenes†
Estreptococos del grupo viridans†
Microorganismos gramnegativos aerobios y facultativos:
Citrobacter koseri Moraxella catarrhalis Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Providencia stuartii Providencia rettgeri Salmonella enterica Anaerobios grampositivos:
Clostridium perfringens Anaerobios gramnegativos:
Bacteroides distasonis Prevotella melaninogenica
† Estas no son bacterias productoras de β-lactamasa y por lo tanto son sensibles a la piperacilina por sí sola.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Distribución
La piperacilina y el tazobactam ambos tienen un porcentaje de unión a proteínas plasmáticas aproximado de 30 %. La unión a proteínas tanto de la piperacilina como el tazobactam no es alterada por la presencia del otro componente. La unión a proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.
Tazocin® se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales incluyendo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmón, bilis y huesos. La media de las concentraciones en el tejido son generalmente 50 a 100% de las concentraciones plasmáticas.
Metabolismo
La piperacilina es metabolizada a un metabolito desetil microbiológicamente menos activo. El tazobactam es metabolizado a un metabolito individual que se ha encontrado microbiológicamente inactivo.
Eliminación
La piperacilina y el tazobactam son eliminados por el riñón por filtración glomerular y secreción tubular.
El 68% de la dosis administrada de piperacilina es excretada como droga sin cambios en la orina. El 80 % de la dosis administrada del tazobactam y su metabolito se eliminan por excreción renal como droga sin cambios en la orina y el resto como un metabolito individual. La piperacilina, el tazobactam y la piperacilina desetil también son excretados en la bilis.
Después de la administración de dosis individuales o múltiples de Tazocin®a sujetos saludables, la vida media en el plasma de piperacilina y tazobactam variaron de 0.7 a 1.2 horas y no fue afectada por la dosis o duración de la infusión. La vida media de eliminación de piperacilina y tazobactam se incrementó con la disminución de la depuración de creatinina.
No hay cambios significativos en la farmacocinética de piperacilina debido al tazobactam. La piperacilina parece reducir la tasa de eliminación del tazobactam.
Poblaciones Especiales
Las vidas media de piperacilina y de tazobactam se incrementan aproximadamente en 25% y 18%, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática comparada con sujetos saludables.
Las vidas media de piperacilina y tazobactam se incrementan con la disminución de la depuración de creatinina. El incremento en la vida media es de dos y cuatro veces para piperacilina y tazobactam respectivamente, en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 20 mL/min comparado con pacientes con función renal normal.
La hemodiálisis elimina del 30% al 50% de la piperacilina/tazobactam con un 5% adicional de la dosis de tazobactam eliminada como el metabolito de tazobactam. La diálisis peritoneal remueve aproximadamente 6% y 21% de las dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, con hasta 18% de la dosis de tazobactam eliminada como el metabolito tazobactam.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Carcinogenicidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con piperacilina, tazobactam, o su combinación.
Mutagenicidad
La piperacilina/tazobactam fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana. La piperacilina/tazobactam fue negativa en la prueba de síntesis de ADN no programado (UDS). La piperacilina/tazobactam fue negativa en un ensayo de mutación puntual en mamíferos (célula fosforribosiltransferasa de hipoxantina [HPRT] de ovario de hámster Chino).
La piperacilina/tazobactam fue negativa en un ensayo de transformación celular en mamíferos (BALB/c-3T3). In vivo, la piperacilina/tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas con dosificación por vía intravenosa.
La piperacilina fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana. No hubo daño de ADN en la bacteria expuesta (ensayo Rec) a la piperacilina. La piperacilina fue negativa en la prueba UDS. En un ensayo de mutación puntual en mamíferos (células de linfoma de ratón), la piperacilina fue positivo. La piperacilina fue negativa en un ensayo de transformación celular (BALB/c-3T3). In vivo, la piperacilina no indujo aberraciones cromosómicas en ratones dosificados por vía intravenosa.
El tazobactam fue negativo en los ensayos de mutagenicidad microbiana. El tazobactam fue negativo en la
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prueba UDS. El tazobactam fue negativo en un ensayo de mutación puntual en mamíferos (célula ovárica HPRT en Hámster Chino). En otro ensayo de mutación puntual en mamíferos (células de linfoma de ratón), el tazobactam fue positivo. El tazobactam fue negativo en un ensayo de transformación celular (BALB/c-3T3). En un ensayo citogenético in vitro (células de pulmón de hámster Chino), el tazobactam fue negativo. In vivo, el tazobactam no indujo aberraciones cromosomales en ratas dosificadas por vía intravenosa.
Toxicidad Reproductiva
En estudio de desarrollo embrio-fetal no hubo evidencia de teratogenicidad después de la administración intravenosa de tazobactam o la combinación piperacilina/tazobactam; sin embargo, en ratas hubo leves reducciones en el peso de los fetos con dosis maternalmente tóxicas.
La administración intraperitoneal de piperacilina/tazobactam se asoció con leves reducciones en el tamaño de la camada y un incremento en la incidencia de anomalías esqueléticas menores (retrasos en la osificación ósea) en dosis que produjeron toxicidad maternal. El desarrollo peri/postnatal se vio afectado (reducción del peso en las crías, aumento de nacimientos prematuros, incremento en la mortalidad de las crías) concurrente con la toxicidad maternal.
Deterioro de la Fertilidad
Los estudios de reproducción en ratas no revelaron evidencia de deterioro en la fertilidad debido al tazobactam, o piperacilina/tazobactam cuando se administró intraperitonealmente.
6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Hidrógeno carbonato de sodio, ácido cítrico monohidratado, edetato disódico dihidratado, agua para inyección.
6.2 Incompatibilidades
Las soluciones que se conocen compatibles con Tazocin®conteniendo EDTA para reconstitución son:
Solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección
Agua estéril para inyección
Solución Dextrosa al 5%
Solución salina bacteriostática/parabenos
Agua bacteriostática/parabenos
Solución salina bacteriostática/Alcohol bencílico
Agua bacteriostática/Alcohol bencílico
La solución reconstituida de Tazocin®con EDTA puede ser diluida aún más para el volumen deseado (por ejemplo, 50 mL a 150 mL) con uno de los solventes compatibles para uso intravenoso listados a continuación:
Solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección
Agua estéril para inyección†
Solución Dextrosa al 5%
Solución de Dextrano al 6% en solución salina
Solución de Ringer Lactato
Solución de Hartmann
Ringer acetato
Ringer acetato/malato
†El volumen máximo recomendado de agua estéril para inyección por dosis es 50 mL.
Si el Tazocin® se usa concurrentemente con otro antibiótico (por ejemplo aminoglicósidos), las drogas deben ser administradas por separado. La mezcla de Tazocin® con un aminoglicósido in vitro puede resultar en inactivación sustancial del aminoglicósido.
La mezcla de antibióticos β-lactámicos con aminoglicósidos in vitro puede resultar en inactivación sustancial del aminoglicósido. Sin embargo, se determinó que la amikacina y la gentamicina son compatibles con Tazocin®in vitro en ciertos diluyentes en concentraciones específicas. (Ver sección 4.2).
Tazocin® no debe ser mezclado con otras drogas en una jeringa o envase de infusión ya que la compatibilidad no se ha establecido.
Debido a la inestabilidad química, Tazocin® no se debe usar con soluciones que solo contengan bicarbonato sódico.
Tazocin®no se debe agregar a productos sanguíneos o a hidrolizados de albúmina.
6.3 Período de validez
Se mantiene el período de validez comprobado de 3 años bajo condiciones climáticas de Venezuela (30 °C
± 2 °C / 70 % HR ± 5 % HR).
6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento
Almacenar el producto sin reconstituir a temperaturas inferiores a 30 °C.
El producto reconstituido en solución de cloruro de sodio al 0,9% para inyección, agua estéril para inyección, dextrosa al 5%, solución salina bacteriostática/parabenos, solución salina bacteriostática/alcohol bencílico y agua bacteriostática para inyección/alcohol bencílico; tiene un período de validez de 24 horas almacenado a temperatura inferior a 25 °C y 48 horas almacenado bajo refrigeración (2 – 8 °C).
El producto diluido en solución de cloruro de sodio al 0,9% para inyección, agua estéril para inyección, dextrosa al 5% y solución ringer lactato; tiene un período de validez de 24 horas almacenado a temperatura inferior a 25 °C y 48 horas almacenado bajo refrigeración (2 – 8 °C).
6.5 Naturaleza y contenido del envase
El producto envasado en frasco ampolla de vidrio transparente Tipo I con tapón de goma butilo color gris libre de MCBT (2-Mercaptobenzotiazol), sello de aluminio y tapa flip-off.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otros manejos Indicaciones de Uso para Reconstitución y Dilución
Solo uso intravenoso: Reconstituya cada vial con el volumen del solvente mostrado en la siguiente tabla, usando uno de los solventes compatibles para la reconstitución. Agite hasta disolver.
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Al agitar constantemente, la reconstitución ocurre generalmente de 5 a 10 minutos.
Tamaño del Vial Tazocin®
Volumen del Solvente Compatible a ser Agregado en el Vial
4.50 g 20 mL
