- - Dr. Jorge Osvaldo Cáneva
Jefe de Neumonología. Hospital Universitario. Fundación Favaloro.Profesor Titular. Departamento de Medicina. Universidad Favaloro.
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INDICE
Circulación pulmonar . . . . 3
Aspectos anatómicos y fisiológicos aplicados a la patología . . . . 3
Mecanismos vasodilatadores y vasoconstrictores . . . . 7
Hipertensión pulmonar . . . . 9
Introducción . . . . 9
Definición . . . . 11
Clasificación, epidemiología e historia natural . . . . 12
Anatomía patológica . . . . 14
Arteriopatía pulmonar . . . . 15
Evaluación clínica y metodología diagnóstica . . . . 16
Sospecha diagnóstica . . . . 16
Detección de la enfermedad . . . . 18
Tratamiento . . . . 26
Medidas generales . . . . 26
Tratamiento farmacológico inespecífico . . . . 26
Tratamiento farmacológico específico . . . . 27
Tratamiento farmacológico combinado . . . . 32
Tratamiento invasivo . . . . 33
Referencias bibliográficas . . . . 35
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Circulación pulmonar
Aspectos anatómicos y fisiológicos aplicados a la patología
La circulación pulmonar difiere de la de otros órganos de la economía tanto desde el punto de vista anatómico como funcional.
La diferencia anatómica más importante es que la capa gruesa de células musculares lisas, tan ca- racterística de las arteriolas de otros lechos vasculares, no es destacada en las arteriolas de la cir- culación pulmonar. De este modo las grandes arterias pulmonares devienen en pequeñas arteriolas parcialmente muscularizadas concediéndole al flujo sanguíneo baja resistencia a la circulación.
En cuanto a las diferencias funcionales podemos mencionar lo siguiente:
. La vasculatura pulmonar posee la capacidad de desarrollar vasoconstricción en presencia de hi- poxia mientras que la vasculatura sistémica desarrolla vasodilatación en presencia de la misma como mecanismo de autorregulación propia de esos lechos vasculares.
. Concepto de regulación de presión. En la circulación sistémica la principal variable a controlar es la presión arterial. En dicha circulación es muy bien conocido el sistema de control de retroalimen- tación (feed-back), el denominado reflejo de presión arterial, con centro en el tronco cerebral y los variados cambios asociados en el corazón, los vasos y las funciones endócrinas. Por el contrario la presión arterial en la circulación pulmonar no está regulada por un mecanismo de control depen- diente del sistema nervioso central, de tal modo que ella permanece constante toda vez que se in- cremente el flujo sanguíneo, como se observa en presencia de esfuerzo físico. Para que esto suceda se requiere la presencia de dos tipos de vasodilatación:
Vasodilatación activa: representa un mecanismo de regulación autonómica que actúa sobre los vasos pulmonares. Dicha homeostasis de presión está también mantenida por la importante distensibilidad y reclutamiento adicional de los vasos perfundidos.
Vasodilatación pasiva: es la que se pone de manifiesto frente a un incremento del flujo sanguíneo.
El fenómeno de vasodilatación activa es bien conocido en los mecanismos de autorregulación de los órganos activos de la circulación sistémica tales como el corazón, el cerebro, los riñones y los músculos esqueléticos. La principal diferencia de la vasodilatación activa de esos órganos y la de la circulación pulmonar es que en el primer caso dicha vasodilatación responde a las necesidades meta- bólicas de esos órganos específicos mientras que la vasodilatación de la circulación pulmonar sirve a los fines de mantener el flujo sanguíneo de todos los otros órganos.
1.
2.
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Aunque tanto la circulación pulmonar como la sistémica proveen vías para el flujo sanguíneo, las ca- racterísticas físicas y anatómicas de ambas son diferentes, aspectos de los cuales se pueden observar de modo esquematizado en la Tabla 1.
Tabla 1 - Comparación de las circulaciones pulmonar y sistémica
Circulación Sistémica Circulación Pulmonar Características físicas
vasculares
Pared gruesa Capa muscular abundante
No distensible Luz vascular estrecha
Pared fina Capa muscular escasa
Distensible Luz vascular amplia Características fisiológicas Dilatación en respuesta
a la acidemia y la hipoxia Constricción en respuesta a la acidemia y la hipoxia Presiones y flujo sanguíneo
Arterial (mmHg) 0/80 5/8
Media (mmHg) 90 5
Capilar media (mmHg) 8 8
Venosa media (mmHg) 0-8 -
Flujo (L/min) 5 5
Resistencia vascular Elevada Baja
Gradiente de presión que
impulsa el flujo (mmHg) 90 9
Mazzei JA . Manual de pruebas de función pulmonar, 2009 .
A diferencia de la circulación arterial sistémica, la distribución longitudinal de la resistencia en la circulación pulmonar está distribuída de manera proporcionada en los territorios precapilar, capilar y postcapilar donde los vasos poseen un calibre inferior a los 00 µm de diámetro; por otro lado los grandes vasos arteriales pulmonares contribuyen muy poco a la resistencia pulmonar. De tal modo que el lecho capilar contribuye considerablemente a la resistencia pulmonar pero desde otro punto de vista representa la principal área de compliance del lecho vascular.
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El término “resistencia vascular” necesitaría una mejor definición en particular a lo atinente a la cir- culación pulmonar. El término está basado en la asunción de que el circuito pulmonar actúa como un resistor de Pouseuille (fórmula : ΔP= V/r) y sigue estrictamente la ley de Ohm.
Existe una desigualdad en el flujo sanguíneo dentro del pulmón humano. Esta situación puede ser demostrada utilizando xenón radioactivo el que, disuelto en solución fisiológica es inyectado por una vena periférica. Cuando llega a los capilares pulmonares, pasa al gas alveolar debido a su baja solu- bilidad y de esta manera puede medirse la distribución del flujo sanguíneo mediante contadores de centelleo ubicados en la superficie del tórax durante una maniobra de apnea.
En el pulmón de una persona en posición de pie, el flujo sanguíneo disminuye casi linealmente desde la base hacia el extremo superior, alcanzando los valores más bajos en el ápice. Dicha distribución se afecta con los cambios de posición y por el ejercicio. Por ejemplo, durante el ejercicio las diferencias regionales se reducen porque existe perfusión en áreas donde en reposo ella está limitada, apor- tando el reclutamiento de capilares que contribuyen a la circulación sanguínea en esta condición; la distensión y reclutamiento son importantes fenómenos pasivos, al mismo tiempo que son limitantes del incremento de la presión pulmonar en ejercicio. Además, el tono vascular pulmonar está reduci- do por la participación de la vasodilatación “activa”.
La distribución no uniforme del flujo sanguíneo se explica por la diferencia de presión hidrostática dentro de los vasos sanguíneos. Si se considera al sistema arterial pulmonar como una columna de sangre continua, la diferencia entre el extremo superior e inferior es de 0cm de alto, lo que impli- can 0cm de HO ó mmHg de presión. Esto representa una gran diferencia de presión para un sistema de baja presión como es el del circuito pulmonar.
En la región más superior del pulmón la presión arterial pulmonar cae por debajo de la presión alveo- lar, de tal modo que los capilares se encuentran colapsados y no puede haber flujo sanguíneo. Esta es la conocida como zona I de West. Esta zona I no existe en condiciones normales ya que la presión arterial pulmonar es suficiente para elevar la sangre hasta el vértice del pulmón, pero puede estar presente si la presión arterial se reduce (p.ej., si existe una hemorragia abundante) o si la presión alveolar está elevada (p.ej., durante la asistencia respiratoria mecánica a presión positiva); esta zona pulmonar ventilada pero no perfundida es inútil para el intercambio gaseoso y se la conoce con el nombre de espacio muerto alveolar.
Más hacia abajo en el pulmón (zona II de West), la presión arterial pulmonar aumenta debido al efec- to hidrostático y excede en esta condición a la presión alveolar. Sin embargo la presión venosa es aún baja y menor que la presión alveolar. En esta circunstancia el flujo sanguíneo está determinado por la diferencia entre la presión arterial y la alveolar (no a la usual diferencia arteriovenosa); es decir, la presión venosa no tiene influencia sobre el flujo a menos que exceda la presión alveolar.
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Si seguimos descendiendo nos encontramos con la zona III de West, zona en la cual la presión venosa excede a la presión alveolar y el flujo sanguíneo está determinado por la habitual diferencia arteriove- nosa. El incremento del flujo sanguíneo en esta región del pulmón está causado principalmente por la distensión de los capilares; la presión dentro de ellos (que es entre la arterial y la venosa) aumenta a medida que se desciende en la zona, mientras que la presión por fuera de ellos (alveolar) permanece constante; de esta manera la presión transmural aumenta y mediciones muestran que el ancho medio de los capilares aumenta.
A los bajos volúmenes pulmonares, la resistencia de los vasos extraalveolares se representa de modo importante y se produce una reducción en el flujo sanguíneo regional; esto sucede en la base del pulmón donde el parénquima está menos expandido. Esta región de flujo sanguíneo reducido se conoce como zona IV de West y se explica por el estrechamiento de los vasos extraalveolares que se produce cuando el pulmón está poco insuflado alrededor de ellos (Figura ).
Figura 1.
Zonas de West
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Los vasos pulmonares pueden también reducir su calibre (vasoconstricción) en presencia de hipoxia, mecanismo que se conoce como vasoconstricción pulmonar hipóxica o mecanismo de Euler-Liljes- trand. Otra causa endógena de vasoconstricción pulmonar es el incremento crónico de la presión venosa pulmonar reflejo conocido con el nombre de reflejo de Kitajew.
La totalidad del VM cardíaco de la mitad derecha del corazón se dirige enteramente a los pulmones.
El VM en reposo es de 5- L/minuto pero puede incrementarse a 5 L/minuto bajo condiciones de ejercicio intenso.
Mecanismos vasodilatadores y vasoconstrictores
El tono vascular pulmonar puede cambiar desde una máxima vasodilatación hasta una máxima va- soconstricción. Entre estos dos extremos radica el llamado tono vascular de reposo, el que bajo condiciones fisiológicas de reposo está cercano a la máxima vasodilatación. Es difícil determinar, de todos modos, si esta situación es el resultado de una vasodilatación o la ausencia de vasoconstric- ción. En definitiva, es más probable que los vasos pulmonares en reposo estén en un estado de plena relajación. De todos modos, hay alguna razón para creer que los vasos pulmonares están activamente dilatados por la presencia del oxígeno.
El tono vascular depende de modo crítico de la concentración de calcio citoplasmático, lo que a su vez depende de la concentración de adenosin monofosfato (AMPc) y guanosin monofosfato (GMPc) en las células musculares lisas de los vasos precapilares. Este calcio conduce a la interacción de los filamentos de actina y miosina causando acortamiento celular y por ende vasoconstricción. Los iones de calcio ingresan a las células musculares lisas a través de canales de calcio voltaje-dependiente ubicados en la membrana celular o pueden ser liberados desde el retículo sarcoplásmico a través de canales operados por receptores. En consecuencia, la despolarización de la membrana o la activación de la liberación del calcio por sustancias mensajeras intracelulares tales como el inositol ,,5-tri- fosfato (IP) o el IP (inositol tetrafosfato), la cafeína o por acción directa de proteínas G ligadas a la membrana pueden causar vasoconstricción. Estos mecanismos son activados por el tromboxano A, la noradrenalina (a través de un receptor α), la vasopresina (a través de un receptor AVP), la angiotensina II (a través de un receptor A) y la endotelina (a través de un receptor ETA) o por despolarización de membrana resultando en un bloqueo de los canales de potasio. Como un hecho adicional, la concentración de calcio puede ser incrementada por la activación de la bomba de sodio de la membrana celular vía la activación de receptores α; el significado de este último mecanismo es poco conocido (Figura ).
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Figura 2 - Balance intracelular de calcio; interjuego de los factores facilitadores e inhibidores del influjo y salida de calcio intracelular.
↑= activación; T = inhibición; VC= vasocons- tricción; VD= vasodilatación; I Ca2+= ingreso de calcio al citoplasma; S Ca2+= salida de calcio del citoplasma; α1= receptor alfa 1 adrenér- gico; 5HT2= receptor de serotonina; TXA2=
receptor de tromboxano; AVP1= receptor de vasopresina; ETA= receptor de endotelina A;
IP3= inositol trifosfato; IP4= inositol tetrafosfa- to; IK= influjo de potasio; NO= óxido nítrico;
EDHF= factor hiperpolarizante derivado del en- dotelio; ANP= péptido natriurético atrial; PGI2=
prostaciclina; b2= receptor beta2 adrenérgico;
D1= receptor dopaminérgico 1; BNP= péptido natriurético cerebral; Proteína Gs= proteína estimulante de la adenilciclasa; GC= guanedi- lciclasa; GMPc= guanedilmonofosfato cíclico;
AMPc= adenocilmonofosfato cíclico; Proteína G1= proteína inhibidora de la adenilciclasa D2=
receptor dopaminérgico 2 .
Mazzei JA . Manual de pruebas de función pulmonar, 2009 .
Un mecanismo de disminución activa de la concentración de calcio puede ser disparado por el AMPc o el GMPc medido por las bombas de calcio; por ejemplo la activación del AMPc activa bombas de calcio endoplásmicas ATP-dependientes que liberan de calcio el citosol ingresando el calcio al retí- culo sarcoplásmico. Estos efectos inducidos por el AMPc son disparados por los prostanoides, los b agonistas y los agonistas de dopamina D, mientras que los efectos dependientes del GMPc dependen del NO y los péptidos natriuréticos (ANP y BNP). Estos mecanismos son bloqueados por la proteína G inhibidora (proteína Gi), la que es activada por el tromboxano, la angiotensina II o los agonistas de dopamina D. Aún más, un factor muy importante es el incremento en el potencial de membrana.
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Durante la hiperpolarización, la conductividad de los canales de calcio es extremadamente baja. De tal modo que como la construcción del potencial de membrana es un proceso activo, los factores que hiperpolaricen la membrana celular pueden ser considerados como mecanismos de vasodilatación activa; en definitiva, el potencial de membrana está determinado por la conductividad de los canales de potasio. Éstos juegan un rol decisivo en la vasoconstricción hipóxica, probablemente también en la vasodilatación causada por el AMPc y el GMPc y están asociados en el desarrollo de la hipertensión pulmonar primaria o idiopática (HTPI).
Hipertensión pulmonar
Introducción
La hipertensión pulmonar (HTP) es una enfermedad multidisciplinaria y compleja donde los avan- ces diagnósticos y terapéuticos en los últimos años le han impreso un interés especial, habiéndose observado mejoría en la supervivencia y calidad de vida de los enfermos. Si bien en algunas áreas del conocimiento de esta condición se ha avanzado en forma considerable, en otras faltan avances y definiciones.
Vale la pena mencionar una distinción respecto de las denominaciones siguientes: HTP e hiperten- sión arterial pulmonar (HTAP); la primera denominación se refiere a toda condición en la que se encuentre incrementada la presión media en la arteria pulmonar (PAPm), es decir que se trata de una descripción observacional que remite a una condición fisiopatólogica, mientras que la segunda deno- minación señala la misma condición pero referida a una enfermedad específica con identidad propia.
De tal modo que el hallazgo fisiopatológico de HTP abre las puertas para aplicar una metodología de estudio que permita definir etiología idiopática, asociada o secundaria.
El aumento de la PAPm es la consecuencia del desarrollo de incremento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) secundaria a reducción del calibre vascular pulmonar con disminución del volumen minuto (VM) cardíaco, o a la presencia de RVP normal o ligeramente incrementada con un VM au- mentado. El aumento de la PAPm lleva a una sobrecarga de presión del ventrículo derecho el que sufre una serie de modificaciones adaptativas que conllevan finalmente al desfallecimiento del mismo marcando el pronóstico de la enfermedad.
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Múltiples vías patogénicas han sido involucradas en el desarrollo de esta enfermedad, incluyendo aquellas a niveles moleculares y genéticos en las células musculares lisas, endoteliales y adventicias.
Un disbalance en la relación vasoconstricción/vasodilatación ha servido como base para el desarrollo de nuevas terapias, aunque se ha reconocido progresivamente que la HTAP también es el resultado de un disbalance en los mecanismos de proliferación y apoptosis, a favor de los primeros.
En este sentido cabe mencionar los tres mecanismos patogénicos principales involucrados en el desa- rrollo de la enfermedad los que a través de su claro conocimiento han permitido el desarrollo de las nuevas drogas activas para el tratamiento de la enfermedad. Ellos son: la vía de la endotelina (ET-), la vía del óxido nítrico (NO) y la de la prostaciclina.
Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar tienen niveles incrementados de ET- la que ac- tuando vía los receptores A y B sobre las células musculares lisas de la túnica media vascular pulmo- nar inducen cambios vasoconstrictores y mioproliferativos provocando obliteración de la luz vascu- lar del lecho pulmonar.La vía del NO comienza con su producción a partir del aminoácido L-arginina que pasa a L-citrulina por acción de la NO sintetasa. La presencia del NO en la vasculatura pulmonar es muy importante dado que es uno de los factores que regulan el tono vascular de reposo. El NO estimula al segundo mensajero GMPc el que finalmente ejerce las acciones asignadas al NO. El GMPc es degradado por la fosfodiesterasa-5 (PDE-5). La reducción del NO en el marco de la enfermedad provoca vasoconstricción y endomioproliferación con la consecuente reducción de la luz vascular.
Finalmente se encuentra la vía de la prostaciclina. La producción es responsabilidad de la prostaciclina sintetasa y su presencia también es de importancia dado que controla el tono vascular pulmonar de reposo. Su reducción en la enfermedad vascular pulmonar provoca vasoconstricción, endomioproli- feración y aumento de la agregación plaquetaria (Figura ).
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Figura 3 - Hipertensión Arterial Pulmonar. Principales mecanismos patogénicos.
En la presente figura se detallan los principales mecanismos patogénicos de la enfermedad . El primero es el mecanismo de acción de la endote- lina 1 (ET-1), polipéptido que actúa a través de los receptores A y B . Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HTAP) padecen valores incre- mentados de ET-1 lo que produce vasoconstricción y endomioproliferación .
El segundo mecanismo es el de la vía del óxido nítrico (NO), importante sustancia activa para el control del tono vasomotor pulmonar en condicio- nes normales, y su acción final se canaliza a través del segundo mensajero, el GMPc . En la referida en- fermedad se encuentra depleción de NO sintetasa y de NO, conllevando también a vasoconstricción y proliferación celular vascular .
El tercer mecanismo es el de la vía de la prostacicli- na la que actúa a través del segundo mensajero, el AMPc . Dicha sustancia activa también es responsa- ble del control vasomotor normal de la vasculatura pulmonar . Los pacientes con HTAP muestran déficit de sintetasa de prostaciclina y de prostaciclina conduciendo a vasoconstricción, aumento de la agregación plaquetaria y endomioproliferación .
Definición
En el 008 (Dana Point, USA) la Organización Mundial de la Salud (OMS) dividió en cinco grupos a la HTP y la definió como el incremento de la PAPm ≥ 5 mmHg en condición de reposo sin considerar en esta ocasión la condición en ejercicio. El término hipertensión arterial pulmonar (HTAP) se reser- vó para el Grupo I de dicha clasificación y para el caso de las HTP comprendidas en el mismo, se le adicionó el criterio que se debe demostrar una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) o presión de fin de diástole de ventrículo izquierdo ≤ 5 mmHg.
En el reciente Consenso de Dana Point 008 se ha determinado suprimir de la definición el com- ponente relacionado a los valores hemodinámicos durante el ejercicio, como lo mencionaban defi- niciones anteriores, por cuanto en la práctica clínica muy rara vez se somete a los pacientes a un reto en esta condición para obtener esa calificación y porque una revisión minuciosa de lo publicado al respecto mostró que los límites hemodinámicos máximos normales en ejercicio dependen de la edad del paciente, del tipo de ejercicio y a la posición en la que se encuentre el paciente al realizar el mismo.
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Clasificación, epidemiología e historia natural
La Tabla 2 resume la clasificación revisada de la HTP según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Dana Point, 008.
Tabla 2 - Clasificación clínica actualizada de la Hipertensión Pulmonar (HTP) (Dana Point 2008)
. Hipertensión arterial pulmonar (HTAP) 1 .1 . Idiopática (HTAPI)
1 .2 . Hereditaria (HTAPH) 1 .2 .1 . BMPR 2
1 .2 .2 . ALK 1, endoglobina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria) 1 .2 .3 . Desconocida
1 .3 . Inducida por drogas y tóxicos 1 .4 . Asociada (HTAPA) con:
1 .4 .1 . Enfermedades del tejido conectivo 1 .4 .2 . Infección por VIH
1 .4 .3 . Hipertensión portal
1 .4 .4 . Enfermedades cardíacas congénitas 1 .4 .5 . Esquistosomiasis
1 .4 .6 . Anemia hemolítica crónica
1 .5 . Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
’. Enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y/o Hemangiomatosis pulmonar capilar (HPC)
. Hipertensión pulmonar con enfermedad cardíaca izquierda 2 .1 . Disfunción sistólica
2 .2 . Disfunción diastólica 2 .3 . Enfermedad valvular
. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia 3 .1 . Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
3 .2 . Enfermedad intersticial pulmonar
3 .3 . Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo 3 .4 . Trastornos respiratorios del sueño .
3 .5 . Trastornos de hipoventilación alveolar 3 .6 . Exposición crónica a la altura 3 .7 . Anormalidades del desarrollo
. Enfermedad pulmonar tromboembólica crónica (HTPTEPC)
5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no aclarados 5 .1 Trastornos hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía
5 .2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis
5 .3 Trastornos metabólicos: enfermedad por acumulación de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos 5 .4 . Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis .
ALK 1: receptor tipo 1 de la kinasa similar a la activina . BMPR 2: receptor tipo 2 de la proteína morfogénica del hueso . VIH: virus de inmunode- ficiencia humana
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A pesar de que la hipertensión arterial pulmonar idiopática (HTAPI) ha sido considerada durante largo tiempo una enfermedad rara, con una prevalencia de a casos por millón de habitantes, los datos de recientes registros señalan una prevalencia de 5 por millón de habitantes.
Las mujeres se afectan en relación : respecto de los hombres y el riesgo de desarrollar la enferme- dad es , veces mayor en los primeros meses después de un parto. La HTAPI puede presentarse a cualquier edad, con pico en la tercera (mujeres) y cuarta (hombres) décadas de la vida.
Dentro de las HTAP agrupadas en el Grupo I de la clasificación de la OMS, la HTAPI es la patología más representativa de este grupo, siendo más frecuente en las mujeres. Por su parte la hipertensión arterial pulmonar hereditaria (HTAPH) se relaciona con la mutación del receptor de la proteína morfogénica del hueso (BMPR-), se hereda como una enfermedad autosómica dominante con pene- trancia incompleta y se manifiesta con anticipación genética.
La HTAP también se la observa asociada a enfermedades congénitas, enfermedades del tejido co- nectivo, ingesta de drogas y toxinas, infección por VIH, hipertensión portal, hemoglobinopatías y trastornos mieloproliferativos. Todas estas formas de HTP están incluidas en el Grupo I de la OMS.
A modo de síntesis podemos decir que al Grupo II pertenecen las HTP asociadas a enfermedades cardíacas izquierdas, al Grupo III las asociadas a enfermedades del parénquima pulmonar y /o hi- poxemia, las del Grupo IV son las asociadas a enfermedades trombóticas y/o embolicas crónicas y al Grupo V pertenece una miscelánea de enfermedades.
El pronóstico de la HTAP, librado a la evolución natural de la enfermedad, es pobre con una vida media de ,8 años y con una mortalidad de aproximadamente de 5% en el primer año aún con las modernas terapias (Figura ).
Figura 4 - Hipertensión arterial pulmonar idiopática.
Evolución natural, según el registro del NIH.
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Son predictores de mal pronóstico la clase funcional avanzada, la capacidad de ejercicio limitada (me- dida por la distancia recorrida en la prueba de caminata de los minutos o a través de una prueba de ejercicio cardiopulmonar), la presión elevada de aurícula derecha (AD), la disfunción significativa del ventrículo derecho (VD), el reducido índice cardíaco, los elevados niveles de péptido natriurético cerebral (BNP) y un diagnóstico de una enfermedad esclerodérmica subyacente.
Diferentes factores de riesgo han sido implicados como responsables del desarrollo de la enferme- dad. Su nivel de evidencia se puede observar en la figura 5.
Figura 5 -
Factores de riesgo para el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar.
Anatomía patológica
La HTAP incluye varias formas de HP de diferentes etiologías pero con una presentación clínica simi- lar y, en muchos casos, con una respuesta parecida al tratamiento médico. Los cambios histopatoló- gicos en varias formas de la HTAP son cualitativamente similares, pero con diferencias cuantitativas en cuanto a la distribución y prevalencia de los cambios patológicos en los distintos componentes del lecho vascular pulmonar (arteriolas, capilares o venas).
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Arteriopatía pulmonar
Las características histopatológicas de la arteriopatía pulmonar incluyen la hipertrofia de la media, el engrosamiento de la íntima y de la adventicia, y las lesiones complejas.
La hipertrofia de la media es un aumento del área seccional de la media de las arterias pulmonares preacinares e intraacinares. Se debe tanto a la hipertrofia e hiperplasia de las fibras musculares lisas como al aumento de la matriz del tejido conectivo y de las fibras elásticas en la media de las arterias musculares. El engrosamiento de la íntima puede ser laminar concéntrico, excéntrico o concéntrico no laminar. En los ámbitos ultraestructural e inmunohistoquímico, las células de la íntima presentan formaciones de fibroblastos, miofibroblastos y células musculares lisas.
El engrosamiento de la adventicia ocurre en la mayoría de los casos de HTAP, pero es más difícil de evaluar. En cuanto a las lesiones complejas, la lesión plexiforme es la proliferación focal de canales en- doteliales alineados por miofibroblastos, células de músculo liso y matriz de tejido conectivo. Estas lesiones se encuentran en lugares de bifurcación arterial o en el origen de una arteria supranume- raria, distales al marcado engrosamiento intimal obliterativo de la arteria de la que tienen su origen.
No se ha determinado la frecuencia de las lesiones plexiformes en la HTAP. La arteritis puede estar asociada con las lesiones plexiformes y se caracteriza por la necrosis de la pared arterial con insuda- ción fibrinoide e infiltración de células inflamatorias (Figuras -).
Figura 6 - Rasgos anatomopatológicos en hipertensión arterial pulmonar:
endomioproliferación y arteriopatía plexogénica.
Figura 7 - Remodelación ventricular derecha en respuesta a la presencia de hipertensión
arterial pulmonar.
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Evaluación clínica y metodología diagnóstica
El proceso para el diagnóstico de la enfermedad pasa por dos períodos: el de sospecha diagnóstica y el de detección de la enfermedad
Sospecha diagnóstica
Si bien el diagnóstico de la HTP habitualmente es tardío y requiere un alto índice de sospecha, los signos inicialmente sutiles y muy parecidos a las de otras enfermedades pulmonares y cardíacas más comunes, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la insuficiencia cardíaca, deben considerarse como elementos de orientación y diagnóstico diferencial de la enfermedad. Esto ha conducido a que el tiempo transcurrido desde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico de HTP es, en promedio, ,5 años.
El síntoma más frecuente es la disnea de esfuerzo la que se va instalando progresivamente a lo largo del tiempo de tal modo que el diagnóstico se hace en estadíos intermedios o avanzados de la en- fermedad si se consideran los valores de la presión media en arteria pulmonar (PAPm) al momento del diagnóstico. Angor, síncope, mareos, fatigabilidad, edemas en miembros inferiores y fenómeno de Raynaud son otros síntomas acompañantes, cuya presencia denota mayor severidad de la enfer- medad. El examen físico puede evidenciar signos de HTP estable, signos de fallo ventricular derecho asociado, o signos propios de enfermedades asociadas. Signos de hipertensión pulmonar esta- ble, como ser: desplazamiento del ápex cardíaco con latido vigoroso y sostenido, latido paraesternal izquierdo, latido epigástrico, signo de Dressler positivo, segundo ruido palpable a la altura del segun- do espacio intercostal izquierdo, aumento de la intensidad del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco, auscultación del cuarto ruido cardíaco derecho sin ritmo de galope, soplo sistólico de insuficiencia tricuspídea, soplo diastólico de insuficiencia pulmonar, hipotensión arterial sistémica, ingurgitación yugular con colapso inspiratorio, pulso venoso yugular con onda “a” prominente, pulso venoso yugular con onda “v”, cianosis central o periférica, disnea, taquipnea; signos de fallo ven- tricular derecho asociado, como ser intensificación de los signos previos, taquicardia, presencia de un tercer ruido cardíaco con o sin ritmo de galope por tercer ruido, por cuarto ruido o por suma de tercero y cuarto, ingurgitación yugular sin colapso inspiratorio, signo de Kussmaul, hepatomega- lia, más raramente esplenomegalia, ascitis, edema en miembros inferiores, frialdad periférica, mayor hipotensión arterial, pulso radial de amplitud disminuida; o signos propios de enfermedades asociadas, como ser hipotiroidismo, enfermedad por HIV, enfermedades del tejido conectivo, he- patopatía crónica, evidencias de trombosis venosa profunda y evidencias de enfermedad cardíaca.
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ECG: su limitada sensibilidad (5%) y especificidad (0%) no lo proponen como una prueba de inves- tigación para detectar HTP significativa. Taquicardia sinusal, trastornos difusos de la repolarización y signos de sobrecarga de aurícula y ventrículo derechos se destacan entre otros signos (Figura 8).
Figura 8 - ECG perteneciente a una mujer de 36 años de edad portadora de hipertensión arterial pulmonar idiopática severa.
Véase: ritmo sinusal; frecuencia cardíaca 75/minuto; eje > + 90°; S en D I; T negativa en D III; P en D II con morfología picuda aunque no alcanza a los 2,5 mm; qR en V1; T negativas en toda la cara anterior; S profundas hasta V6 .
Radiografía de tórax: su beneficio es limitado para este diagnóstico. Son signos a mencionar el aumen- to difuso de la claridad de las playas pulmonares debido a la disminución marcada de la vasculatura pulmonar, el incremento del índice cardiotorácico a expensas de las cavidades derechas, la promi- nencia del arco medio y el aumento del tamaño de los hilios pulmonares debido al aumento de las arterias pulmonares (Figura 9).
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Figura 9 - Tele radiografía de tórax frente de una mujer de 36 años de edad portadora de hipertensión arterial pulmonar severa.
Obsérvese:
1- Índice cardiotorácico aumentado a ex- pensas de una configuración derecha . 2- Arco medio prominente .
3- Agrandamiento hiliar derecho a expensas del componente vascular correspondiente a la arteria pulmonar derecha .
4- Playas pulmonares hiperclaras con marca- da reducción de la impronta vascular . 5- En la radiografía de perfil, amplio contacto de la silueta cardíaca sobre la cara posterior del esternón .
Detección de la enfermedad
El diagnóstico y la valoración de la HTP en general y de la HTAP en particular suponen el desarrollo de una serie de procesos a seguir:
- Certificar la presencia de HTP (hemodinamia).
- Evaluar su severidad (hemodinamia y otros exámenes complementarios).
- Valorar la capacidad vasodilatadora (prueba de vasoreactividad pulmonar por hemodinamia).
- Determinar, con el objeto de excluir, la presencia de causas secundarias y condiciones asociadas (otros exámenes complementarios).
Ecocardiograma: no es específico en el diagnóstico de HTAP pero varios hallazgos indirectos se corre- lacionan con aumentos moderados a severos de la presión en la arteria pulmonar. Su valor también radica en excluir otras afecciones cardíacas causantes de HTP: cardiopatías congénitas, miocárdicas y valvulares. El ecocardiograma transtorácico puede detectar dilatación de cavidades derechas, hiper- trofia y el grado de contractilidad de la pared del VD, movimiento paradojal del septum interventri- cular, la presencia y grado de insuficiencia de la válvula tricúspide y pulmonar.
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Por otra parte, en presencia de insuficiencia tricuspídea, la incorporación del Doppler permite es- timar de modo no invasivo la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP), y en presencia de insuficiencia valvular pulmonar, la presión diastólica de la arteria pulmonar (PDAP), permitiendo monitorear la respuesta al tratamiento a largo plazo (Figura 0).
Figura 10 - Hipertensión arterial pulmonar. Dilatación de cavidades derechas.
Ecocardiograma bidimensional:
véase el marcado incremento del tamaño de las cavidades derechas (AD y VD) asimismo como la reducción del tamaño de las cavidades izquierdas (AI y VI) y rectificación del septum interventricular .
Espirometría y determinación de los volúmenes pulmonares: ambos estudios son normales en la mayo- ría de los casos. No representan un aporte significativo al conocimiento de la enfermedad, aunque orientan sobre causas secundarias.
Determinación de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO): está disminuida en un 0-0%
de los pacientes con HTAPI por la reducción de la vasculatura pulmonar debida a un menor número de las superficies funcionantes de los capilares que se ofrecen a la hematosis.
Gasometría arterial: se puede observar hipoxemia de distintos grados de severidad y alcalosis respi- ratoria crónica.
Prueba de marcha de los 6 minutos: mide la capacidad global al esfuerzo y el eventual requerimiento de oxígeno en esta condición. La distancia total recorrida (≥ metros) tiene valor pronóstico de supervivencia (Figura ).
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Figura 11 -
Prueba de caminata de los 6 minutos en hipertensión arterial pulmonar.
Véase la marcada pendiente de desaturación durante la prueba con rápida recuperación posterior a ella .
Prueba de ejercicio cardiopulmonar: es la prueba que mejor define la condición cardiorrespiratoria del paciente a través de parámetros de capacidad funcional y de ventilación/perfusión (V/Q) pulmonar.
Valora el pronóstico e identifica pacientes que necesitan trasplante cardiopulmonar o pulmonar y determina la eficiencia de la intervención terapéutica en la HTAPI.
Oximetría de pulso nocturna: puede demostrar un descenso global de la SaO. Si el registro oximétri- co además, demostrara un patrón compatible con síndrome de apnea y sueño (SAS), esto obliga a realizar una polisomnografía (PSG), la que no forma parte de la valoración inicial de un paciente con HTAPI.
Análisis clínicos: además de los de rutina deben incluirse las pruebas de función hepática y tiroidea, serología para virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH), autoanticuerpos relacionados con enfer- medades del tejido conectivo, uricemia, péptido natriurético cerebral (BNP) y troponina; estos tres últimos están relacionados con la severidad y el pronóstico de la enfermedad.
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Ecografía Doppler venosa de miembros inferiores: este método queda reservado para aquellos pacien- tes en quienes hay sospecha o evidencia de HTP por tromboembolismo pulmonar crónico (HTP- TEPC).
Centellograma pulmonar ventilación perfusión (V/Q): permite el diagnóstico diferencial entre la HTP- TEPC y la enfermedad vascular pulmonar de pequeños vasos. Típicamente muestra múltiples defec- tos de perfusión segmentarios o mayores, en áreas de ventilación normal (Figura ).
Figura 12 -
Centellograma pulmonar ventilación-perfusión en hipertensión arterial pulmonar idiopática.
Ventilación en el panel superior. Perfusión en el panel inferior.
Véase el patrón en “sal y pimienta” característico en dicha patología .
Tomografía axial computarizada de tórax de alta resolución (TACAR) y angiotomografía pulmonar: su rol es limitado para el diagnóstico de HTAPI, pero permite excluir causas asociadas y secundarias de HTP (Figuras -).
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Figura 13 - Corte coronal de una angiotomografía helicoidal
de tórax con sustracción digital de imágenes.
Figura 14 - Hipertensión pulmonar por TEP crónico.
Angiotomografía pulmonar
Véase la imágen de “arbol de invierno” de la vasculatura pulmo-
nar, propia de la distribución arterial pulmonar en esta patología . Angiotomografía helicoidal de tórax en un paciente con hipertensión arterial pulmonar por tromboembolismo pulmonar recurrente en el marco de una evaluación para someterse a tromboendarterectomía pulmonar .
Cortes axiales y sagital . Véase la falta de relleno de los grandes vasos pulmonares (en gris) al aplicarse la sustancia de contraste (blanco) .
Resonancia magnética nuclear (RMN) con gadolinio: aún no está incorporada a la estrategia diagnóstica de la HTP.
Cateterismo cardíaco derecho y prueba de vasorreactividad pulmonar (PVRP): permite el diagnóstico de- finitivo y cuantificación de severidad de la HTP, midiendo presiones hemodinámicas, VM, SvO, ex- cluyendo cortocircuitos intracardíacos y evaluando la vasoreactividad pulmonar, debiendo incluirse la angiografía pulmonar convencional cuando el centellograma pulmonar V/Q así lo sugiera. La PVRP es un estudio seguro que tiene por objetivo reducir el riesgo de efectos adversos de los vasodilata- dores, identificando a aquellos pacientes que tienen una mayor probabilidad de beneficiarse con su uso crónico. Se utilizan drogas vasodilatadoras de acción corta, como ser el epoprostenol, el óxido nítrico (NO), el iloprost y la adenosina. La OMS considera que existe una respuesta positiva en una PVRP cuando se constata un descenso de la PAPm basal, ≥ 0 mmHg, con valor final ≤ 0 mmHg, sin producirse una caída del VM (Figura 5).
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Figura 15 - Criterios de respuesta a la prueba de vasorreactividad pulmonar.
Evolución histórica de los mismos.
Cateterismo cardíaco izquierdo: no forma parte de la evaluación rutinaria de la HTAPI.
Angiografía pulmonar: continúa siendo el procedimiento “patrón o gold standart” para definir la ana- tomía vascular pulmonar y permite realizar el diagnóstico diferencial entre HTAPI e HTP-TEPC.
Permite determinar la extensión y localizar anatómicamente los trombos (Figuras -).
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Figura 16 - Angiografía pulmonar derecha normal
Figura 17 - Angiografía pulmonar derecha e izquierda patológicas en un caso de tromboembolismo
pulmonar crónico hipertensivo.
En el árbol vascular pulmonar derecho se observa falta de relleno en la arteria lobar superior y lobar inferior en su inicio, stop distal en la rama lobar inferior con marcada falta de irrigación distal, ausencia de irrigación paracardíaca e hipovascularización de la rama del lóbulo medio . En el árbol vascular izquierdo se observa ausencia total de irrigación de la rama lobar inferior e hipoperfusión de la rama lingular .
Biopsia de pulmón: a cielo abierto o por videotoracoscopía, actualmente no forma parte de la me- todología diagnóstica de rutina y está justificada sólo en determinadas situaciones específicas. La biopsia transbronquial por broncoscopía está formalmente contraindicada en los pacientes con HTP por el alto riesgo de hemorragia imposible de controlar.
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Se propone un algoritmo diagnóstico (Figura 8).
Figura 18 - Algoritmo diagnóstico en hipertensión pulmonar
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Tratamiento
Medidas generales
Incluyen estrategias dedicadas a disminuir el impacto desfavorable de algunas circunstancias. Dicho impacto no ha sido corroborado científicamente, de modo que las recomendaciones se basan en opiniones de expertos. Estas incluyen una serie de medidas relacionadas con la actividad física, los viajes aéreos, el manejo de la anemia y embarazo, la prevención de infecciones, las interacciones con otros fármacos, la terapia psicológica y las cirugías programadas.
Tratamiento farmacológico inespecífico
Anticoagulación oral: este tratamiento se basa en la presencia de cambios trombóticos observados en la microcirculación pulmonar y de arterias elásticas pulmonares, asimismo como de factores de ries- go para tromboembolia venosa, como ser ICC, vida sedentaria y la posible demostración de trom- bofilia. La evidencia de su beneficio fue sobre la base de estudios retrospectivos, no aleatorizados, de pocos centros y sólo incluyó a pacientes con HTAPI e HTAP asociada a anorexígenos.
Oxigenoterapia a largo plazo: no hay datos de esta terapia a largo plazo pero se recomienda mantener a estos pacientes con un nivel de SaO mayor a 90%.
Digital: no hay evidencia de eficacia a largo plazo quedando su indicación limitada al criterio del mé- dico tratante. Puede ser prescripta en pacientes con FA o aleteo auricular para reducir la respuesta ventricular.
Bloqueantes de los canales de calcio (BCC): el porcentaje de pacientes que actualmente se benefician a largo plazo con elevadas dosis de BCC, entendido esto como una reducción significativa de la PAPm con mejoría clínica sostenida a largo plazo, es menor (< 0%) que lo que se consideraba hace algunos años (5%). Los más utilizados son la nifedipina y el diltiazem.
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Tratamiento farmacológico específico
Prostanoides: en pacientes con HTAP se encuentra disminución de los niveles de prostaciclina y reduc- ción de la expresión de prostaciclina sintetasa en la vasculatura pulmonar. Esto justificó concebir su administración exógena restituyendo los niveles disminuidos y provocando los efectos beneficiosos de su acción.
Epoprostenol: se administra por vía endovenosa continua. Ha demostrado su utilidad en HTAPI y en HTAP asociada a esclerodermia, mejorando la capacidad de ejercicio, los síntomas y la hemodinamia;
es el único medicamento que ha demostrado mejorar la supervivencia en HTAPI (Figuras 9-0).
Figura 19 - Supervivencia con el tratamiento de epoprostenol EV vs tratamiento convencional en hipertensión arterial
pulmonar idiopática
Figura 20 - Bomba de infusión continua y catéter para la aplicación de epoprostenol endovenoso
Treprostinil: es un derivado del epoprostenol y se puede administrar por vía i.v o s.c, siendo actual- mente investigadas las vías oral e inhalatoria. Mejora la capacidad de ejercicio, la hemodinamia y los síntomas (Figura -).
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Figura 21 - Efectos del treprostinil subcutáneo a diferentes dosis sobre la prueba de caminata de los 6 minutos
Figura 22 - Bomba de infusión y catéter para la aplicación
de treprostinil subcutáneo
Beraprost: es un análogo prostanoide activo, que se administra v.o. A corto plazo mostró mejoría de la capacidad de ejercicio en pacientes con HTAP (Figuras -), mientras que a largo plazo pierde eficacia.
Figura 23 - Respuesta a corto plazo con beraprost oral
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Figura 24 -
Respuesta a corto y mediano plazo con beraprost oral
Iloprost: análogo prostanoide con vida media más prolongada que el epoprostenol y su aplicación fue concebida por la vía i.v, v.o e inhalatoria, siendo esta última la vía más desarrollada. Demostró mejo- ría de la capacidad de ejercicio, los síntomas, la RVP y los eventos clínicos (Figura 5).
Figura 25 -
Tratamiento a corto plazo con iloprost inhalado
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Antagonistas de receptores de endotelina-1 (ARE-1): en los pacientes con HTAP está activado el sistema de la endotelina (ET-), tanto en plasma como en el tejido pulmonar, actuando a través de la acti- vación de dos receptores (A y B). De allí que se crearon antagonistas que pueden bloquear tanto a ambos tipos de receptores, ETA y ETB (acción dual), como sólo a los ETA (acción selectiva).
Bosentán: es la primera droga oral sintetizada de este grupo con activa acción dual antagonista de los receptores ETA y ETB. Mejora la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la hemodinamia, las variables ecocardiográficas y la evolución de la enfermedad (Figura -8).
Figura 26
Efectos del bosentán vía oral a diferentes dosis sobre la distancia total recorrida en el test de caminata de los 6 minutos .
Figura 27
Proporción de pacientes con deterioro clínico bajo tratamiento a diferentes dosis de bosentán
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Figura 28 -
Hipertensión Arterial Pulmonar.
Supervivencia bajo tratamiento con bosentán
Supervivencia predicha y observada con tratamiento a largo plazo con bosentán oral .
Sitaxsentán y ambrisentán: son dos ARE- selectivos de la receptores A con capacidad de mejorar la hemodinamia, la capacidad de ejercicio y los eventos clínicos en iguales niveles que el bosentán.
Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5: la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE-5) es abundante en el árbol vascular pulmonar y se observa aumentada en la HTAP crónica.
Sildenafil: es un potente inhibidor oral de la FDE-5 que actúa incrementando los niveles de GMPc intracelular, generando vasodilatación y acción antimitogénica de las células musculares lisas. Se de- mostró mejoría en la capacidad de ejercicio y en la hemodinamia (Figura 9).
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Figura 29 -
Hipertensión Arterial Pulmonar.
Tratamiento con sildenafil oral
Efectos de 3 dosis diferentes de sildenafil, 20, 30 y 40 mg cada 8 horas, en términos de cambio de la distancia recorrida en la prueba de caminata de los 6 minutos .
Taladafil: es otro inhibidor de FDE-5 de acción prolongada aprobado para su uso.
Tratamiento farmacológico combinado
Es una opción atractiva considerando los diferentes mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad y la acción de las drogas que actúan sobre ellos (Figura 0).
Figura 30 -
Hipertensión Arterial Pulmonar.
Tratamiento combinado con bosentan + iloprost
Efectos sobre el cambio en la distancia recorrida en la prueba de caminata de los 6 minutos .
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Tratamiento invasivo.
Septostomía atrial con balón y trasplante pulmonar: ambos tratamientos están indicados en los pacien- tes más severos, clase funcional III y IV de la NYHA, refractarios a los tratamientos farmacológicos previamente indicados. La septostomía atrial puede también ser considerada como puente para el trasplante pulmonar o puede proponerse como tratamiento único cuando no se dispone de otra terapia.
Algoritmo terapéutico: se dispone de un algoritmo basado en la evidencia (Figuras -5).
Figura 31 - Hipertensión arterial pulmonar
Impacto de las nuevas terapéuticas Figura 32 - Hipertensión arterial pulmonar Tratamiento
Impacto de la terapéutica con epoprostenol endovenoso (Sha-
piro, Sitbon y Mc Laughlin) en la sobrevida a largo plazo . Definición de la calidad de la evidencia para las recomendaciones terapéuticas actuales, según Dana Point 2008 (J Am Coll Cardiol 2009; 54: S 78-84) .
Figura 33 - Hipertensión arterial pulmonar
Tratamiento Figura 34 - Hipertensión arterial pulmonar Tratamiento - Beneficio neto
Definición de la fuerza de la recomendación para las recomen- daciones terapéuticas actuales, según Dana Point 2008 (J Am Coll Cardiol 2009; 54: S 78-84) .
Definición del beneficio neto para las recomendaciones terapéuticas actuales, según Dana Point 2008 (J Am Coll Cardiol 2009; 54: S 78-84) .
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Figura 35 - Hipertensión Arterial Pulmonar Algoritmo Diagnóstico, Pronóstico y Terapéutico
Algoritmo diagnóstico, pronóstico y terapéutico en hipertensión arterial pulmonar, según Dana Point 2008 . (J Am Coll Cardiol 2009; 54: S 78-84) .
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